不同劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療骨髓增生異常綜合征的療效及安全性

吳 霞 蔡奕峰

骨髓增生異常綜合征（MDS）是異質(zhì)性后天性克隆型疾病，臨床研究認(rèn)為主要是因克隆性造血細(xì)胞發(fā)育異常所致無(wú)效造血、病態(tài)造血[1]，患者會(huì)有感染、出血所致死亡風(fēng)險(xiǎn)，晚期可發(fā)展為白血病[2]。目前，臨床治療MDS的方案較多，其中以CAG化療方案最為常見(jiàn)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)MDS發(fā)生與患者體內(nèi)DNA異常甲基化造成抑癌基因失活相關(guān)[3]。地西他濱為DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑之一[4]，通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。但其具體劑量及聯(lián)合用藥方法，目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論[5]。本研究就不同劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療MDS的療效及安全性進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年12月南通大學(xué)附屬醫(yī)院及分院收治的86例中高危MDS患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各43例。觀察組男23例，女20例；年齡58～82歲，平均（65.33±8.48）歲；體重指數(shù)（BMI）為21.89～28.22 kg/m2，平均（23.76±1.17）kg/m2；RCMD型13例，RAEB-1型15例，RAEB-2型15例。對(duì)照組男24例，女19例；年齡57～82歲，平均（66.45±9.14）歲；BMI為21.54～28.18 kg/m2，平均（24.02±1.21）kg/m2；RCMD型15例，RAEB-1型14例，RAEB-2型14例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)骨髓、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查確診，符合MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；2）心、肝、腎等功能正常；3）認(rèn)知水平正常，可配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）藥物禁忌證；2）語(yǔ)言溝通障礙，無(wú)法遵醫(yī)囑用藥；3）臨床資料不完整。

1.2 治療方法

兩組患者行常規(guī)治療（基礎(chǔ)的補(bǔ)充、替代治療），針對(duì)患者可能出現(xiàn)的感染癥狀，給予不同抗生素或抗病毒、抗真菌藥物治療，針對(duì)貧血和血小板減少，可使用紅細(xì)胞生成素和血小板生成素或白細(xì)胞介素-Ⅱ類藥物。

對(duì)照組予以標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120067，25 mg/瓶）聯(lián)合CAG方案治療，地西他濱劑量20 mg/m2，靜脈滴注5 d，CAG方案具體如下：阿柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910092，20mg/瓶）6 mg/m2，靜脈滴注8 d；阿糖胞苷（海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054695，100 mg/瓶）10 mg/m2，皮下注射，2次/d，第1～14天；粒細(xì)胞集落刺激因子（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20033040，150 μg/支）200 μg/m2，皮下注射，1次/d，第1～14天，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＞20×109/L時(shí)立即停藥。每個(gè)療程28 d，共治療4個(gè)療程。

觀察組采用小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療，地西他濱劑量20 mg/m2，靜脈滴注3 d，CAG方案具體方法同對(duì)照組。療程同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床癥狀及體征全部消失，骨髓原始細(xì)胞低于5%為完全緩解（CR）；癥狀以及體征明顯改善，骨髓原始細(xì)胞較治療前降低大于50%為部分緩解（PR）；未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)，但病情無(wú)進(jìn)展達(dá)8周以上為疾病穩(wěn)定（SD）：病情惡化轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。ˋML）或死亡為疾病進(jìn)展（PD）[6-7]。緩解率（%）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）血液學(xué)毒性：檢測(cè)兩組患者WBC、中性粒細(xì)胞（NE）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）及血紅蛋白（Hb）變化情況。3）不良反應(yīng)：觀察并記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括感染、出血、惡心嘔吐、肝功能異常、低血壓、心臟不良事件等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

觀察組治療有效率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 血液學(xué)毒性

兩組化療第1天WBC、NE、Hb、PLT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療第14天時(shí)觀察組WBC、NE、Hb、PLT高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血液學(xué)毒性比較(±s)

表2 兩組患者血液學(xué)毒性比較(±s)

組別 例數(shù)WBC(×109/L) NE(×109/L) Hb(g/L) PLT(×109/L)第1天 第14天第1天 第14天 第1天 第14天第1天 第14天對(duì)照組 43 5.34±1.66 2.12±0.69 2.01±0.720.90±0.4495.89±19.2670.20±15.98 31.10±8.34 20.22±7.90觀察組 43 5.02±1.76 2.55±0.77 2.12±0.641.19±0.4694.38±22.6784.33±17.25 32.34±9.33 26.78±8.56 t值 0.867 2.727 0.749 2.987 0.333 3.940 0.650 3.693 P值 0.388 0.008 0.456 0.004 0.740 0.001 0.517 0.004

2.3 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

MDS是一種常見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，其主要特征為血細(xì)胞數(shù)量降低、病態(tài)造血等，隨著病情的發(fā)展惡化其可逐漸進(jìn)展為AML，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[8]，誘發(fā)因素為強(qiáng)電磁場(chǎng)、電離輻射，長(zhǎng)期與殺蟲(chóng)劑、細(xì)胞毒類化療藥物、有機(jī)溶劑及重金屬接觸等，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而上升[9]。臨床上關(guān)于MDS的治療需結(jié)合患者自身情況對(duì)其進(jìn)行分層次治療，低危型MDS主要予以支持治療，以提高骨髓造血功能，提升免疫力；高危型MDS在給予患者上述基礎(chǔ)治療方案的同時(shí)聯(lián)合異基因干細(xì)胞移植、去甲基化治療或化療[10]。標(biāo)準(zhǔn)化療方案會(huì)出現(xiàn)較大不良反應(yīng)，骨髓抑制較重，存在較多的并發(fā)癥，老年人耐受性較差，采用異基因造血干細(xì)胞移植療法，可提升MDS的治療效果[11]，但40%老年MDS患者在移植治療過(guò)程中死亡，移植對(duì)于總體生存率無(wú)明顯影響，因此需要尋求更安全、更有效的治療方案[12]。

CAG治療方案作為預(yù)激方案目前已廣泛用于MDS患者的治療中，其中阿糖胞苷通過(guò)干擾細(xì)胞DNA的復(fù)制合成[13]，阿柔比星能夠誘導(dǎo)DNA理化性質(zhì)改變，抑制核酸合成，粒細(xì)胞集落刺激因子能夠誘導(dǎo)惡性細(xì)胞凋亡，從而抑制白血病細(xì)胞克隆生長(zhǎng)。目前，CAG方案治療白血病在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較廣泛[14]，但阿柔比星具有相應(yīng)的心臟毒性，所以有心臟病史或中老年患者在使用時(shí)應(yīng)慎重，并且由于受治療耐受性差及老年患者骨髓造血功能自然衰減等因素的影響，單獨(dú)實(shí)施該種治療方案無(wú)法獲得良好效果[15]。

MDS發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，受遺傳因素以及環(huán)境因素影響，近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素在該病發(fā)生與發(fā)展中起到了重要作用，其中異常DNA甲基化是此類患者遺傳改變的主要特征，DNA甲基化與DNA突變相比，可以采用藥物干預(yù)來(lái)逆轉(zhuǎn)，也為該病的臨床治療提供了新的方向[16]。地西他濱是一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，該藥物主要作用于細(xì)胞S周期，給藥后由脫氧胞苷激酶激活并形成活性代謝物，代謝活性物可替代胞嘧啶與甲基化轉(zhuǎn)移酶結(jié)合從而降低DNA甲基化，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，該藥物在2006年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，在國(guó)內(nèi)外大量研究中表現(xiàn)出了較好的治療效果，能夠有效延緩患者的病情進(jìn)展，降低死亡率。針對(duì)治療劑量，也有不少報(bào)道顯示地西他濱5 d療法可以獲得更好的效果[17-19]，但因地西他濱在較大劑量具有細(xì)胞毒作用，可產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制及相應(yīng)并發(fā)癥，因而其最適治療劑量尚無(wú)定論。本研究采取了3 d小劑量及5 d標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱聯(lián)合CAG治療，結(jié)果顯示觀察組治療有效率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在感染、惡心嘔吐、肝功能異常、低血壓、心臟不良事件等不良反應(yīng)方面，觀察組發(fā)生率低于對(duì)照組，具有較高的安全性，且血液學(xué)毒性比較化療第14天時(shí)觀察組WBC、NE、Hb、PLT高于對(duì)照組，血液學(xué)毒性低，提示采用小劑量用藥方式，能夠進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生情況。

綜上所述，小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療MDS，具有良好的效果及安全性，可作為此類患者的一線治療方案，但因本研究病例數(shù)有限，且屬于單中心研究，結(jié)論具有較大的局限性，尚需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。