從“微生物-腦-腸軸”談中醫(yī)“腦腸同治”防治結(jié)直腸癌

王欣妍 王 爍 曹康迪 樊 芬 侯 煒

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京,100029; 2 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京,100053)

結(jié)直腸癌(Colorectal Ccancer,CRC)是我國常見的消化道惡性疾病之一,以腹痛、腹部包塊、便血、大便性狀或排便習(xí)慣發(fā)生改變等為主要臨床表現(xiàn),其發(fā)病率和死亡率居我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第5位[1]。結(jié)直腸是體內(nèi)最大的微生物群落,有相關(guān)資料表明,腸道微生物的紊亂與CRC病情的發(fā)生與發(fā)展關(guān)聯(lián)密切[2],而腦-腸軸是腸道菌群失衡從而影響腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵一環(huán)[3]。中醫(yī)藥在防治CRC癌前病變及帶瘤生存方面具有一定特色優(yōu)勢,并且中藥可通過多靶點(diǎn)、多途徑的干預(yù)調(diào)整腸道菌群組成,達(dá)到改善腸道微生態(tài)環(huán)境的作用。本文從“微生物-腦-腸軸”的研究進(jìn)展出發(fā),總結(jié)中醫(yī)“腦腸同治”的理論基礎(chǔ),探討防治CRC的新思路。

1 腸道菌群微生物與CRC發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切

腸道微生物群是一種極為復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng),在人體內(nèi)直接或間接參與了機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、物質(zhì)代謝和消化吸收等過程,在保護(hù)腸黏膜、維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及正常功能等方面發(fā)揮著重要作用[4]。健康的人體中,腸道內(nèi)的菌群都保持著相對穩(wěn)定的狀態(tài),共生菌、益生菌和病原菌的比例維持相對穩(wěn)定,腸道菌群隨著宿主的生活和飲食習(xí)慣進(jìn)行動態(tài)調(diào)節(jié),腸道菌群失調(diào)可改變腸道內(nèi)的生理環(huán)境。越來越多的證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)與CRC密切相關(guān),國內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn),健康人群與CRC患者腸道菌群中的微生物豐度具有差異性,CRC患者糞便菌群中的細(xì)菌的相對豐度較高[5-6]。腸道菌群失衡被認(rèn)為是環(huán)境影響結(jié)腸癌發(fā)生的一種介導(dǎo)機(jī)制。結(jié)腸生態(tài)失調(diào)可促進(jìn)促癌免疫信號級聯(lián),導(dǎo)致促癌性炎癥、致癌物的產(chǎn)生和易感宿主細(xì)胞應(yīng)答的改變,從而導(dǎo)致CRC的發(fā)展或進(jìn)展[7]。最近的研究已經(jīng)確定牛鏈球菌、產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌、核梭桿菌、糞腸球菌、大腸桿菌和厭氧菌為CRC候選病原體[8]。維持一個健康平衡的腸道微生態(tài),有助于預(yù)防癌癥的發(fā)生。益生元分子和益生菌等營養(yǎng)藥物有助于維持腸道微生物穩(wěn)態(tài),可以通過促進(jìn)抗致癌、抗炎免疫、維持腸上皮屏障、促凋亡機(jī)制和致癌物失活來阻止生態(tài)失調(diào)所產(chǎn)生的影響[9]。

2 “微生物-腦-腸軸”參與CRC的發(fā)生發(fā)展

腦-腸軸這一概念早在20世紀(jì)60年代就被提出,隨著人們對微生物的進(jìn)一步研究,人們認(rèn)識到腸道微生物群在大腦和胃腸道之間的相互作用中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用,因此創(chuàng)造了術(shù)語“微生物-腦-腸軸”[10]。腦-腸軸指中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)之間的雙向信息交互系統(tǒng),這個巨大的神經(jīng)-內(nèi)分泌環(huán)路,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、腸道內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)給出各縮寫的英文全稱。大腦通過CNS、ENS、HPA等與腸道雙向聯(lián)系的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò),將胃腸功能和腦功能緊密聯(lián)系起來[11]。腸道可以合成和分泌一系列神經(jīng)活性分子,這些分子可以穿過血腦屏障,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。同樣,一些神經(jīng)活性分子可以通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng),或體液途徑,從大腦傳遞到腸道。長期以來腦-腸軸一直被認(rèn)為是與壓力有關(guān)的胃腸道癥狀的中介物。而大腦和腸道之間的相互作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了壓力、焦慮或抑郁的范圍,也應(yīng)該包括大腦、腸道及其通過自主神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系受到相同病理影響的疾病[10]。

微生物-腦-腸軸包括腸道菌群微生物與其代謝產(chǎn)物(短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸和肽聚糖)及CNS、ENS、HPA、ANS這一復(fù)合的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)[12]。微生物-腦-腸軸參與CRC發(fā)展,包括腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞可以合成和釋放各種神經(jīng)遞質(zhì),這些神經(jīng)遞質(zhì)與腫瘤細(xì)胞上的受體結(jié)合,產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。大腦可能通過兩條途徑調(diào)節(jié)胃腸道腫瘤:解剖神經(jīng)途徑和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑。中樞神經(jīng)、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的模擬和失活,或胃腸道神經(jīng)支配的改變可能導(dǎo)致結(jié)腸癌的高發(fā)病率。當(dāng)腦-腸軸被腫瘤細(xì)胞激活時,大腦對癌細(xì)胞做出神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫和行為反應(yīng),包括神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)代謝、區(qū)域腦刺激和行為改變[13]。此外,神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子可在結(jié)腸癌的進(jìn)展過程中產(chǎn)生刺激或抑制作用[14]。因此,迷走神經(jīng)刺激和糞便微生物群移植是2種成功嘗試的治療CRC進(jìn)展的方法[15]。

3 從中醫(yī)學(xué)角度談“微生物-腦-腸軸”

3.1 “微生物-腦-腸軸”符合中醫(yī)整體觀 整體觀是中醫(yī)學(xué)區(qū)別于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)獨(dú)特的世界觀,是中醫(yī)辨證論治思維的立足點(diǎn)和出發(fā)點(diǎn),中醫(yī)整體觀念認(rèn)為人體內(nèi)環(huán)境自身以及人體與外界環(huán)境之間、人體各臟腑組織器官之間維持著既對立又統(tǒng)一的相對動態(tài)平衡,是一個相互依存、相互聯(lián)系的有機(jī)整體,以五臟為中心,通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)溝通內(nèi)外上下,聯(lián)絡(luò)全身,共同形成一個相對平衡的狀態(tài)?！拔⑸?腦-腸軸”作為一個涉及機(jī)體多個系統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),各系統(tǒng)之間相互聯(lián)系、相互制約、相互依存,同處于一個有機(jī)體中,腸道通過微生物及其代謝產(chǎn)物與大腦聯(lián)通起來,腦-腸軸的雙向信息交互的形式符合中醫(yī)整體觀。腸道菌群微生物在腦-腸軸中至關(guān)重要,腸道中微生物以及菌落之間的消長變化共同組成了腸道的微生態(tài)環(huán)境,腦-腸軸正常的生理功能依賴于健康的腸道微生態(tài)環(huán)境?！瓣幤疥柮?精神乃治”中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體的健康是建立在“陰陽平衡”的狀態(tài)下,而疾病的發(fā)生是由于陰陽失衡。腸道微生態(tài)的平衡是“微生物-腦-腸軸”中最為關(guān)鍵的一環(huán),腸道微生態(tài)失衡,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用也會因此失調(diào),從而影響機(jī)體穩(wěn)態(tài)。

3.2 “微生物-腦-腸軸”與人體經(jīng)絡(luò)相對應(yīng) 腦位于人體上部,中醫(yī)有“腦統(tǒng)經(jīng)絡(luò)”之說,《靈樞·邪氣臟腑病形篇》云:“十二經(jīng)脈,三百六十五絡(luò),其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[。”頭面部為“諸經(jīng)之匯”,經(jīng)絡(luò)可作為腦與全身各臟腑器官之間的紐帶。腸道菌群存在于胃與腸道中,胃腸位于人體下部,《靈樞·本輸篇》曰:“大腸小腸皆屬于胃,是足陽明也?！睆慕?jīng)絡(luò)循行上來看,大腸經(jīng)、小腸經(jīng)、胃經(jīng)循行均經(jīng)過頭面及腹部,脾胃腸與腦經(jīng)絡(luò)相通。《針灸大成》曰:“百會,手足三陽、督脈之會?！毙∧c經(jīng)通過百會與腦相關(guān)聯(lián);大腸經(jīng)與督脈在大椎穴處交會,督脈入于腦;《靈樞·動輸篇》載:“胃氣上注于肺,其悍氣上沖頭者,循咽,上走空竅,循眼系,入絡(luò)腦?！蔽附?jīng)通過目系與腦相聯(lián)系,脾胃互為表里,胃經(jīng)與大腸經(jīng)交會于迎香穴,由此可見,腦與大小腸經(jīng)、胃經(jīng)與脾經(jīng)均直接或間接通過經(jīng)絡(luò)相互關(guān)聯(lián)。

3.3 “腦腸同治”理論符合中醫(yī)臟腑生理特點(diǎn) 在生理上,腦與脾胃腸之間存在一脈相承的聯(lián)系,腦為生命伊始,《靈樞·經(jīng)脈篇》曰:“人始生,先成精,精成而腦髓生?！薄额惤?jīng)》注曰:“精藏于腎,腎通于腦,腦者陰也,髓者骨之充也,諸髓皆屬于腦,故腦成而后腦髓生?！蹦X與腎相通,腎為先天之本,而脾胃為后天之本,組成人體以及與生命活動密切相關(guān)的氣血是由脾胃腸有消化、吸收、輸布的水谷精微所化生。明代張介賓言:“人始生,本乎精血之源,人之既生,由乎水谷之養(yǎng)……水谷之司在脾胃,本賴先天為之主,而精血之海又必賴后天為之資?！眱缮裣嗖熬?在母體內(nèi)發(fā)育,以及出生后的營養(yǎng)供給都憑借脾胃消化、吸收水谷精微。除此之外,在生理上,腦與脾胃腸有主使之分,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到腦為精明之府,李時珍言之為元神之府,神明之所出,人的思維、意識、神志、語言等精神活動都受腦的主宰,各個臟腑、五官、四肢百骸的感知及運(yùn)動均能與腦密切相關(guān),脾胃腸的生理功能受腦之調(diào)控。因而,在治療腸道疾病不僅可從脾胃腸角度出發(fā),“腦腸同治”立足于中醫(yī)整體觀,符合中醫(yī)臟腑生理特點(diǎn),可作為治療腸道疾患的治法。

4 中醫(yī)藥“腦腸同治”防治CRC

CRC在中醫(yī)學(xué)中屬于“腸風(fēng)”“臟毒”“腸覃”“腸積”等范疇,屬正虛為本,濕熱毒蘊(yùn)為標(biāo)。中醫(yī)藥治療CRC在改善臨床癥狀,延長無進(jìn)展生存期,減少放化療不良反應(yīng)方面優(yōu)勢突出。中醫(yī)“腦腸同治”從辨證論治出發(fā),在腦-心-神及腸-脾-肝2個方面對機(jī)體進(jìn)行調(diào)節(jié),維持“微生物-腦-腸軸”的相對平衡。

4.1 癌前病變,腦腸同治,調(diào)神和胃 CRC的癌前病變包括腺瘤、腺瘤病、炎癥性腸病相關(guān)異型增生等。癌前病變(腺瘤、炎癥性腸病)患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào),并且在發(fā)展為CRC的過程中,腸道菌群可通過慢性炎癥如炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)形成促癌的結(jié)腸環(huán)境[16]。有研究表明,腸道微生態(tài)的平衡與脾的生理功能密切相關(guān),脾虛狀態(tài)影響腸道微生態(tài)的平衡[17],且氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)為大腸腺瘤患者的中醫(yī)體質(zhì)類型中最常見的體質(zhì)[18],精神心理因素是癌前病變發(fā)病的重要誘因。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,CRC整體本虛,局部標(biāo)實(shí),內(nèi)外因互作,最終毒聚而成,患有CRC癌前病變的患者機(jī)體處于一個脾氣虛弱、心脾失調(diào)的本虛狀態(tài),針對癌前病變,做到未病先防,以辨體質(zhì)為基礎(chǔ),結(jié)合具體證候辨證治療,治則以益氣扶正,調(diào)神和胃為主,依據(jù)不同證型,施以具體治法,在用藥時注意配伍養(yǎng)心安神的中藥如酸棗仁、首烏藤、合歡皮、遠(yuǎn)志、柏子仁等調(diào)養(yǎng)心神。《素問·六節(jié)藏象論篇》云:“氣和而生,津液相成,神乃自生?！庇盟帟r顧護(hù)脾胃也不可忽視,調(diào)理氣機(jī),化生津液,濡養(yǎng)全身,充養(yǎng)腦髓,心神得養(yǎng)。

4.2 分期論治,腦腸同調(diào),扶正祛邪 CRC主要臨床癥狀為排便習(xí)慣和性質(zhì)的改變,如便秘或腹瀉、便血或黏液血便,也伴隨有腹脹、腹痛、消瘦、乏力、貧血等癥狀。CRC在初期階段多呈濕熱蘊(yùn)結(jié),繼則出現(xiàn)氣滯血瘀,后期可出現(xiàn)脾腎陽虛,肝腎陰虛,腦髓不充的表現(xiàn),故整體治療以扶正祛邪為基本原則,在立法、處方、用藥等各個環(huán)節(jié)都注重腦腸同調(diào)。早期濕熱蘊(yùn)結(jié)于腸道,濕阻氣機(jī),清氣不能上榮頭竅,熱擾心神,煩由心生,在治療上除清熱利濕,行氣活血通便外,佐以清竅開竅藥如石菖蒲、遠(yuǎn)志等開竅醒神舒郁,腦腸同調(diào)則清氣升,濁陰降,腸道通,腦竅開;后期治療上以補(bǔ)腎培元,填精益髓為主,以健脾益腎之品如熟地黃、山茱萸、黃芪、黨參等養(yǎng)后天之精,補(bǔ)脾胃之氣,精血得充,血脈調(diào)和暢利,腦得血養(yǎng),神志思維活動才得以正常進(jìn)行發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn)具有清熱解毒、理氣通便、健脾補(bǔ)腎功效的方藥(大黃牡丹湯、大承氣湯等)具有減少腸道致病菌的數(shù)量,調(diào)節(jié)患者腸道菌群平衡,同時促進(jìn)腸道黏膜屏障功能的恢復(fù)的作用[19-22]。中醫(yī)藥治療CRC可發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢,分期論治,腦腸同調(diào),以腸道菌群為靶點(diǎn),“微生物-腦-腸軸”為靶點(diǎn),調(diào)節(jié)腸道微生態(tài),改善臨床癥狀,有效抑制疾病的進(jìn)展。

4.3 中西結(jié)合,腦腸同補(bǔ),增效減毒 放化療為結(jié)腸癌治療的常用治療手段,放化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時,會產(chǎn)生如放射性腸炎的并發(fā)癥[23],也會損傷機(jī)體正常的功能,對腦-腸軸產(chǎn)生不利影響的前驅(qū)癥狀[24],破壞腸道微生態(tài)的平衡[25-26],造成機(jī)體陰陽失衡,損耗精氣,嚴(yán)重者可傷及元精。CRC中晚期患者,常伴有癌因性疲勞、癌性疼痛、焦慮等伴發(fā)癥狀。在進(jìn)行臨床治療的同時輔助中藥治療可起到增效減毒,調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài),減少并發(fā)癥的作用[27]。中醫(yī)藥治療以腦腸同補(bǔ)為基本治則,選方用藥不可拘泥于單一臟腑治療,采用益氣、補(bǔ)虛方藥如八珍湯、補(bǔ)中益氣湯、六味地黃丸等扶助人體正氣可以提高機(jī)體免疫功能,減少放化療損傷;采用養(yǎng)心安神,交通心腎的方藥如酸棗仁湯、交泰丸、天王補(bǔ)心丹等安神定志,形神雙補(bǔ);采用健脾疏肝的方藥如平胃散、柴胡劑、痛瀉藥方等理氣調(diào)肝,緩急止痛。祛邪時兼以扶正以防傷及元?dú)?健脾時勿忘調(diào)心神,腦髓充,精氣盛才可抵抗癌毒。

5 “腦腸同治”理論于CRC及癌前病變臨床及基礎(chǔ)研究的應(yīng)用

“微生物-腦-腸軸”中無論是腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物還是腦-腸軸都是CRC發(fā)病及發(fā)展的影響因素,而目前這一系統(tǒng)已經(jīng)被認(rèn)為是治療CRC的新途徑。中醫(yī)藥在防治CRC癌前病變及帶瘤生存方面具有一定特色優(yōu)勢,中醫(yī)藥“腦腸同治”可通過調(diào)節(jié)腸道菌群或刺激此系統(tǒng)中的神經(jīng)通道來對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制?，F(xiàn)總結(jié)“腦腸同治”理論于CRC及癌前病變臨床及基礎(chǔ)研究的應(yīng)用。見表1。

表1 “腦腸同治”理論于CRC及癌前病變臨床及基礎(chǔ)研究的應(yīng)用

6 小結(jié)

現(xiàn)有研究認(rèn)為微生物-腦-腸軸參與腫瘤發(fā)展,在腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中都有影響。隨著人們對腸道菌群在CRC的發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制的關(guān)注,改善腸道菌群,調(diào)節(jié)腦-腸軸被認(rèn)為是治療CRC的一個新突破點(diǎn)。中醫(yī)藥要憑借中醫(yī)思維優(yōu)勢,以中醫(yī)整體觀認(rèn)識腸道疾病,腦腸同治,維持腦腸這一杠桿的平衡,針對CRC癌前病變,結(jié)合患者體質(zhì)特性,調(diào)神和胃;放化療時輔助中藥治療,腦腸同補(bǔ),增效減毒;注重CRC分階段治療,辨證分期,腦腸同調(diào),以扶正祛邪為基本原則,在立法、處方、用藥等各個環(huán)節(jié)都注重腦腸同調(diào),以腸道菌群微生物為靶點(diǎn),“微生物-腦-腸軸”為靶標(biāo),調(diào)節(jié)腸道微生態(tài),改善臨床癥狀,增效減毒,減少并發(fā)癥的發(fā)生,有效抑制疾病的進(jìn)展。