白術對慢傳輸型便秘的藥理作用及臨床配伍應用研究現(xiàn)狀

司香環(huán) 李東娜 李宏佳 徐天舒

(1 南京中醫(yī)藥大學鼓樓臨床醫(yī)學院中醫(yī)科,南京,210008; 2 南京鼓樓醫(yī)院中醫(yī)科,南京,210008)

白術(AtractylodesMacrocephalaKoidz.),最早記載于《神農木草經》,此外,它還有楊枹薊、天薊、山精、乞力伽、浙術、種術、山芥、山姜、山連、于術、冬術等20多種別名[1],分布中國江蘇、福建、安徽等多個產地,其甘、苦,性溫,主歸脾、胃經,具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎的功效,適用于便秘、水腫、胎動不安。白術中含有揮發(fā)油、多糖、內酯、黃酮類以及氨基酸等許多有效活性成分,具有極高的藥用價值[2-4]。

便秘屬于胃腸道疾病的一種,在我國,成人慢性便秘的患病率最高可達10%[5],流行病學調查顯示,便秘的全球發(fā)病率達14%,其發(fā)病率和年齡呈現(xiàn)正相關趨勢[6]。慢傳輸型便秘(Slow Transit Constipation,STC)屬于功能性便秘的一種[7]。STC指腸道的傳化運輸障礙使腸內容物傳輸過緩而形成的便秘,隨著時間的延長,癥狀逐漸加重[8]。目前研究證明卡哈爾間質細胞(Interstitial Cells of Cajal,ICCs)數量、體積異常、神經遞質異常、平滑肌異常是引起STC的主要病理改變,現(xiàn)代醫(yī)學上治療STC的方法主要分為瀉藥治療、促胃腸動力藥物治療及手術治療等,仍存在許多不足之處[9]。近年來,大量的動物實驗和臨床研究表明,中藥對于治療STC具有明顯優(yōu)勢。隨著藥物分析技術的不斷進步、人類疾病譜的不斷擴增,人們針對白術的藥理活性成分的探究逐漸加強,白術治療便秘的活性成分和作用機制也日益明確。針對目前的研究成果進行整理,發(fā)現(xiàn)白術以及白術復方對STC的治療療效佳,因此,本文總結白術的相關活性成分、配伍、復方、經典方劑對STC的藥理作用機制,為白術在治療STC的作用機制及與其他藥物配伍使用提供經驗。

1 白術活性成分的藥理作用機制

1.1 活性成分

1.1.1 揮發(fā)油 白術揮發(fā)油的提取方法多為水蒸汽蒸餾法(Steam Distillation,SD)、超臨界二氧化碳萃取(Supercritical Carbon Dioxide Extraction,SFE)和滲漉法3種[10],主要由白術內酯類、蒼術酮和蒼術醇等成分組成。逄健等[11]借助氣相色譜-質譜聯(lián)用(Gas Chromatography-mass Spectrometry,GC-MS)技術,檢測到蒼術酮在揮發(fā)油中含量可占49.73%。

1.1.2 內酯類 白術內酯分為白術內酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、白術內酯[12]。ZHANG等[13]從白術根莖中對白術成分進行分離純化,提取出的主要差異性成分有白術內酯Ⅰ、白術內酯Ⅱ、白術內酯Ⅲ、蒼術酮及白術內酰胺等[14]。藥代動力學研究表明,白術內酯可以被快速吸收并緩慢代謝,使其藥效可以得到充分的發(fā)揮[15]。

1.1.3 多糖 白術中含量最多的另一種活性成分就是多糖,活性多樣,其安全性和有效性逐漸被人們所關注,目前分離純化出的多糖組分分為均制多糖和精制多糖[16]。

1.2 藥理作用

1.2.1 調控炎癥介質,調節(jié)機體免疫功能 白術主要通過抑制炎癥介質的生成、調節(jié)免疫等方式發(fā)揮抗炎作用。白術多糖基于Toll受體4(Toll-like Receptor 4,TLR4)-髓樣細胞分化因子88(Myeloid Differentiation Factor 88,MyD88)-核因子κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)和JAK激酶(Janus Kinase,JAK)-信號轉導及轉錄活化因子(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT)信號2大轉導通路,提高脾臟的免疫功能[17]。HE等[18]使用硫代乙醇酸鈉誘導大鼠產生巨噬細胞,分別使用白術內酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ對巨噬細胞實行干預,結果發(fā)現(xiàn)白術內酯Ⅰ、Ⅲ對巨噬細胞產生的炎癥介質具有顯著的抑制作用,還可以降低誘導型一氧化氮合酶(Inducible Nitric Oxide Synthase,iNOS)的表達水平。iNOS在機體或者細胞受到外來侵襲因素刺激的情況下,可以合成大量的一氧化氮(Nitric Oxide,NO),NO作為調節(jié)胃腸道神經和腸道平滑肌的抑制性神經遞質,也受到一氧化氮合酶(Nitricoxide Synthase,NOS)生成的影響,故NOS在一定程度上能夠反映NO的變化情況,NO可激活下游信號分子通路,引起結腸蠕動減弱[19]。

1.2.2 調節(jié)腸道菌群結構 STC發(fā)生時,腸道菌群發(fā)生紊亂,腸道內有害菌(大腸埃希菌等)增多,有益菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌等)減少。有研究表明,白術黃酮和揮發(fā)油可以對腸道中的腸沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和枯草芽孢桿菌產生明顯的抑制作用[20-21]。白術多糖可以調節(jié)腸道菌群,進而影響菌群對人體食物營養(yǎng)物質的消化,導致腸道菌群代謝物短鏈脂肪酸(Short-chain Fatty Acids,SCFAs)、氨基酸和膽囊酸的產生,從而起到保護胃腸道的作用[22]。腸道內的pH值受SCFAs影響而降低,從而促進有益菌的生長,調節(jié)腸道菌群。SCFAs可以通過與游離脂肪酸受體(Free Fatty Acid Receptors,FFARs)結合誘導嗜鉻細胞(Enterochromaffin Cell,EC)活性,促進5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的釋放[23],5-HT是腸神經系統(tǒng)重要的信號轉導受體,促進結腸運動。

1.2.3 調節(jié)腸道水通道蛋白,改善腸道功能 研究證實,白術小劑量可以止瀉,而大劑量可以通便,所以治療便秘必須用大劑量白術才能見效[24]。白術中藥物組分具有萜類成分和菊粉型低聚糖,對于腸道蠕動具有促進作用;而石油醚組分和醇洗脫液組分恰恰相反[25]。有研究表明,白術煎劑通過膽堿受體介導對于小鼠胃腸蠕動具有推動作用[26]。SONG等[27]證明白術內酯Ⅰ可以借助多胺來介導Ca2+途徑,從而刺激腸上皮細胞增殖,實現(xiàn)對腸黏膜的修復功能。伍婷婷等[28]研究發(fā)現(xiàn),白術多糖可以促進大鼠小腸上的細胞遷移和E-鈣黏蛋白的表達提高,通過這一作用從而修復了胃腸黏膜的損傷。白術主要成分白術內酯Ⅰ降低STC小鼠結腸水通道蛋白(Aquaporin,AQP)3、4表達,影響腸道對水分的吸收和分泌,改善干硬糞質[29]。AQPs在人體水液代謝方面扮演重要角色,其中AQP3、8在結腸大量分布、表達活躍[30],承擔腸道內的水運輸布,從而改善便秘干硬的糞質。

1.2.4 調節(jié)神經遞質分泌,保護神經 迷走神經具有典型的傳入功能,并和其他中樞神經組分對接受到的信息進行整合。有關體外細胞培養(yǎng)實驗表明,白術在一定濃度范圍內可以改善缺氧造成的神經細胞生長抑制現(xiàn)象,提高抗凋亡蛋白水平,阻止神經細胞的早期凋亡。白術內酯Ⅲ在神經系統(tǒng)疾病中抗凋亡特性可能部分通過抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶信號通路(Cysteinyl Aspartate Specific Proteinase,Caspase),此信號通路對細胞凋亡起到激活和執(zhí)行的作用[31-32]。在腦干內,迷走神經末端5-HT3受體(5-HT3 Receptor,5-HT3R)的激活增加了谷氨酸能傳遞到二階孤束核(Nucleus of Solitary Tract,NTS)神經元,導致其激活,NTS在調節(jié)心血管和胃腸道方面至關重要[33]。孟萍等[34]研究發(fā)現(xiàn)白術通過改變結腸黏膜NOS的表達、抑制NO的合成促進腸道運動。陳嘉嶼等[35]采用生白術治療高原缺氧所造成的大鼠小腸運動障礙,結果發(fā)現(xiàn)白術可以調節(jié)5-HT4受體從而有效改善此種運動功能紊亂。5-HT4R激活后可以通過改變細胞內外Ca2+濃度并進一步激活下游信號通路,使結腸平滑肌細胞收縮,從而調節(jié)結腸平滑肌的運動[36]。

1.2.5 其他藥理作用 白術活性成分除了具有抗炎抑菌、調節(jié)腸道功能和保護神經外,還具有保肝、抗腫瘤、調節(jié)代謝等多種藥理作用。白術可緩解脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)引起的組織病理學損傷,使TLR4-MyD88-NF-κB信號通路得以激活,降低白細胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β),白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor,TNF)的水平,增加IL-4水平,抑制谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)和丙二醛(Malondialdehyde,MDA)的水平,減少小鼠的炎癥反應損傷和氧化應激,并在LPS侵入肝臟的早期階段起到保護作用[37]。CHENG等[38]通過研究蒼術酮在體外和體內抗肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)的作用,并探討了其潛在的作用機制,研究發(fā)現(xiàn)蒼術酮通過抑制上皮間充質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)過程和下調基質金屬蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinases-2,MMP-2)和MMP-9的表達,也可以抑制凋亡抑制因子B細胞淋巴瘤(B-cell Lymphoma-2,Bcl-2)的表達,促進Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2-associated X Protein,Bax)和Caspase-3表達,對于肝癌細胞的遷移、侵襲、凋亡起到抑制作用。

2 白術的應用

2.1 白術活性成分治療STC的機制 研究表明,白術水提物一方面能促進結腸組織酪氨酸激酶生長因子受體的表達水平,修復結腸ICC,進而促進腸道運動;另一方面,對乙酰膽堿所致的腸肌興奮具有一定的抑制作用[39]。賈夢鑫等[40]對比了生白術水提取物和白術多糖中多糖含量,并對比了生白術水提取物、醇提取物及生白術多糖對便秘的治療作用,研究發(fā)現(xiàn)生白術水提物治療便秘效果顯著,其中多糖可修復結腸病理組織,增強黏蛋白2(Mucin2,MUC2)、閉鎖小帶1(Zonula Occludens 1,ZO-1)蛋白的表達,調控便秘大鼠血漿胃動素(Motilin,MTL)、血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)水平。多糖可能是生白術治療便秘的主要有效組分之一。

腸道菌群失調與便秘的發(fā)病密切相關。張世洋等[41]發(fā)現(xiàn)白術有效成分可顯著增加大鼠腸道菌群多樣性及豐富度。WANG等[42]利用復方地芬諾酯構建STC大鼠模型后,分別予以莫沙比利灌胃以及不同劑量的枳實白術揮發(fā)油在天闕穴涂抹,通過枳實白術揮發(fā)油[0.15、0.30、0.60 mL/(kg·d)]經皮給藥,實驗表明枳實白術揮發(fā)油可以降低體內炎癥介質,調節(jié)胃腸激素水平,改善腸道微生物群,增加腸道平滑肌的收縮,促進腸蠕動,從而緩解大鼠便秘。

2.2 白術相關藥對及臨床配伍 中藥種類繁雜,藥效相似而又不同,經過實踐可知,藥物之間的相須、相使會增加藥物的療效。STC病位雖在大腸,但與脾、胃、肺、腎及氣血的功能失調密切相關,白術作為通便要藥,與其他藥物配伍使用,較單純使用療效更好。

白術根據“當用相須相使者良”的配伍方法分別與雞內金、枳實、澤瀉、防風和麻黃配伍,可分為補消并施、補利并施和補散并施等3大類。枳實、白術配伍治療便秘,從古至今,都有很多記載,枳實辛散性烈,白術甘緩補中,兩藥相配伍補瀉兼顧,走守并舉,使緩急有度,健脾益氣,逐水消飲,既有推動之力又可防枳實破氣太過[43]。此藥對由我國著名醫(yī)學家張機在《金匱要略》中首次提出,二者配伍使用出現(xiàn)最早在枳術湯,這種藥對組合療法被廣泛用于治療胃腸動力障礙數千年,特別是在治療STC方面顯示出明顯的優(yōu)勢。夏旭婷等[44]研究枳術丸對STC脾虛證小鼠腸道功能的影響,結果發(fā)現(xiàn)枳術丸組小鼠反應較敏銳,被毛柔軟,食納佳,大便質軟,結腸黏膜結構明顯改善,排便時間縮短,改善結腸肌電慢波頻率,主要機制可能與提高STC脾虛證小鼠血清鈣離子濃度有關,影響結腸慢波的頻率,發(fā)揮其健脾通便之功。

內酯類成分是白術健脾的主要成分,也是白術傳統(tǒng)功效的主要藥效物質基礎之一。白術內酯Ⅰ可以提高脾虛模型大鼠胃腸道消化吸收功能的作用。當白術-雞內金配伍后,具有益氣健脾、消食和胃的功效,其有效成分單萜和倍半萜烯、5-羥甲基糠醛和小分子糖、菊粉型低聚糖等促進胃腸蠕動成分增加;白術-澤瀉可治療水飲內停,代謝失常,具有利水健脾的功效;白術-防風配伍可以治療腸易激綜合征;麻黃與白術配伍起到增效減毒作用[45]。研究表明,白術與白芍、肉蓯蓉、赭石、紫菀配對入藥,治療STC效果更佳[46]。

除了單味藥配伍之外,白術其他組方對STC也有治療作用。白術配伍的中藥復方有:枳實消痞湯和白術七物顆粒、養(yǎng)陰潤腸方等等。朱秉宜教授根據便秘“津不足,津不布”的病機自擬通便湯。郭海霞等[47]針對這一組方進行了科學性分析,闡明了重用白術的科學性。徐天舒等[48]使用通便湯,藥用:南沙參、麥冬、玄參、熟地黃、杏仁、白術、枳殼、厚樸、瓜蔞仁、火麻仁、郁李仁、萊菔子。研究通便湯對STC大鼠模型的藥效作用,探討其通便機制,證明了此復方的藥效作用。錢海華等[49]研究發(fā)現(xiàn),通便顆?？梢哉{節(jié)AQP3、AQP8,利用AQP調節(jié)腸道對水分的吸收和排泄,影響腸道糞便含水量,改善STC模型大鼠的排便功能。林仁敬等[50]研究發(fā)現(xiàn)白術七物顆?？赏ㄟ^增加氣陰兩虛型STC模型大鼠結腸組織的c-kit表達水平,調節(jié)STC大鼠結腸組織神經元特異性烯醇化酶、神經遞質P物質(Substance P,SP)和VIP,加快電興奮傳遞,增強結腸運動,達到治療STC的作用。王滿等[51]研究發(fā)現(xiàn)白術七物顆粒可調控小鼠腸道相關酶活性,調控結腸組織中5-HT4R、VIP、NO、SP表達,改善胃腸功能。

隨著動物實驗的不斷完善以及藥物分析聯(lián)用技術的進步,人們對白術的作用有了更加深入的了解,在臨床使用時有更準確、科學的證據指導,效果顯著,同時為了進一步明確白術的藥效,人們對白術在臨床中劑量不同或與各種治療手段協(xié)同作用進行了研究。霍雨佳等[52]通過觀察口服通便湯聯(lián)合乳果糖口服溶液(杜密克)治療慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)便秘患者,口服通便湯聯(lián)合乳果糖口服溶液治療COPD便秘療效優(yōu)于單純口服通便湯和單純口服杜密克治療。姜燕詩[53]通過臨床研究枳術湯加味聯(lián)合五禽戲治療STC肝郁脾虛證的療效及安全性,結果顯示枳術湯加味聯(lián)合五禽戲治療有效率高于枳術湯加味觀察組和普蘆卡必利片觀察組。

2.3 經典方劑的應用 人們經過長期的用藥實踐,將多種藥物配合在一起形成最初的方劑,方劑和復方不同,方劑按照法隨證立、方從法出的原則而成。從古至今流傳下來的白術方劑,在當前治療疾病下具有重要作用。

四君子湯出自《太平惠民合劑局方》,由人參、白術、茯苓、甘草組成,具有補氣、益氣、健脾的功效,白術在四君子湯中作為臣藥使用,健脾燥濕以助運化。六君子湯記載于《醫(yī)學正傳》,以四君子湯為基礎,外加陳皮、半夏,方中重用白術,具有益氣健脾,燥濕化痰的功效。耿靜等[54]證明六君子湯藥用黨參、茯苓、白術、陳皮、清半夏、澤瀉等可以抑制患者炎癥反應,提高患者免疫力,而且可以促進胃腸損傷修復,改善雙歧桿菌、乳酸桿菌水平,調節(jié)腸內微生態(tài)穩(wěn)定性。參苓白術散由人參、白術、茯苓、山藥、蓮子、扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗組成,也出自《太平惠民合劑局方》,具有健脾益氣,和胃滲濕的功效,以四君子湯為基本方,可以增強胃腸排空能力[55]。

承氣湯方出自我國醫(yī)圣張機之手,淮醫(yī)吳鞠通在《溫病條辨》中對此方加以改進,根據病理特點得出加減方,有滋陰增液,瀉熱通便的功效,用來治療熱結陰虧所導致的大便干燥[56]。張立峰[57]運用增液承氣湯加味(麥冬、玄參、黃芪、白術、桃仁、大黃、木香等)治療便秘的總有效率為95.0%,對照組莫沙比利為77.5%。枳實導滯丸出自李東垣的《內外傷辨惑論》,由大黃、枳實、黃芩、黃連、神曲、白術、茯苓、澤瀉組成,具有消食導滯,清熱祛濕的功效,枳實導滯湯記載于《重訂通俗傷寒論》,具有下滯通便的功效。方中麩炒白術溫胃運腸、可復脾運化之職、健脾消食。孫慶莉[58]使用枳實導滯丸治療STC,結果顯示枳實導滯丸可以提高腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌計數,調節(jié)胃腸激素胃泌素(Gastrin,GAS)、MTL和SP水平,提高結腸傳輸功能,臨床療效好,并具有復發(fā)率低的特點。白術有關方劑數量眾多,學者們也會參照借鑒古代經驗而與時俱進,按照病證將方劑進行創(chuàng)新,藥物的加減配伍、炮制、服用方法出現(xiàn)了改變,還要充分利用病證結合動物模型,對藥物進行更深入的研究。

3 總結與討論

白術作為行氣健脾的第一要藥,具有許多藥理作用,抗炎、抗菌、保護神經、調節(jié)腸道運動等。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)多糖、內酯、揮發(fā)油等都是白術的主要活性成分,其活性成分是產生藥效物質作用的重要組分,便于闡述其作用機制,各種成分之間相互協(xié)調作用產生更強的藥效,但白術活性成分容易受加工提取手段等因素的影響,性質極其不穩(wěn)定,因此需要加強對其有效活性成分的進一步研究。

白術成分分析大多聚焦在內酯類、多糖、揮發(fā)油等方面,尚不能全面詮釋白術的質量評價。白術通過活性成分調控多通路、多靶點發(fā)揮作用,為藥物作用的靶點精準定位加大了難度,靶分子上下游通路和關鍵分子需要探索,也為單體新藥的研發(fā)增加了困難,未來可從分子水平或者細胞水平深入研究白術活性成分的藥效機制,深入研究各個通路之間是否存在相互拮抗或協(xié)同作用,對中藥作用于機體實現(xiàn)精準定位,便于為今后的臨床應用及新藥開發(fā)提供科學依據,這有利于我們全面掌握和了解白術的藥學價值。

綜上可知,白術無論是單用或者配伍使用都可較好地治療STC,其主要機制涉及調節(jié)胃腸激素水平(MTL、GAS)、腸道菌群、神經遞質、ICC參與調節(jié)腸道蠕動;又可以調節(jié)AQPs的表達,改善糞便含水量;還可以調節(jié)炎癥介質水平和腸道相關蛋白,修復腸道黏膜,保障腸道結構的完整性,因此臨床上白術及配伍使用的用藥方式值得借鑒與學習。但是目前針對白術藥對治療STC的研究甚少,缺乏基礎實驗研究的驗證,各成分間的相互作用不清楚,無法詳細闡述作用機制,因此有必要進行針對性研究,為未來白術的應用提供新的依據。

利益沖突聲明:不存在利益沖突。