比較哌拉西林/他唑巴坦與頭孢哌酮/舒巴坦經(jīng)驗(yàn)性治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療后感染

蔡志明

（泉州市第一醫(yī)院，福建 泉州 362000）

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童時(shí)期最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。目前化療是ALL的主要治療手段，化療后骨髓抑制所帶來的主要問題就是感染?；熀蟾腥臼莾和畛Ｒ姷牟l(fā)癥之一，特別是粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N）的感染，也是影響預(yù)后的主要因素之一?；熀蟾腥灸壳笆菄H和國內(nèi)研究的熱點(diǎn)。因此，本研究旨在分析總結(jié)感染的特點(diǎn)、致病菌的分布與耐藥情況，指導(dǎo)抗生素的使用策略，以提高抗感染的成功率以及ALL治療的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年1月至2022年12月我院兒科初診斷的63例ALL患兒化療后感染314次?；純壕捎弥袊鴥和[瘤協(xié)作組的急性淋巴細(xì)胞白血病2020方案（CCCG-2020-ALL）進(jìn)行診斷與治療?；颊呋蚣覍賹ρ芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺?，本研究已獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為1個(gè)月至14周歲。②我院兒科初診斷ALL患兒。③化療期間及化療結(jié)束28 d內(nèi)發(fā)生的感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦過敏者。②ALL復(fù)發(fā)患兒。③最終診斷為非感染者。

1.3 方法 抗生素應(yīng)用原則與臨床療效的評價(jià)參照《實(shí)用抗感染治療學(xué)》第2版及《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2020年版）》建議，啟動(dòng)抗菌藥物治療?？咕幬镞x擇為我院采購的海南通用三洋制藥有限公司生產(chǎn)的注射用哌拉西林/他唑巴坦或輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢哌酮/舒巴坦等。

1.4 觀察指標(biāo) 臨床療效的評價(jià)根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》分為5級：痊愈、顯效、進(jìn)步、無效、無法評價(jià)。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/組內(nèi)總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、百分率（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染部位分布 在314次感染病例中，61次檢出病原。明確部位的感染以肺部感染最多，發(fā)生97次，檢測病原13株；上呼吸道感染41次（9株），口腔感染24次（2株），消化道感染21次（3株），肛周感染7次（2株），泌尿道感染3次（1株），導(dǎo)管相關(guān)感染4次（3株），不明部位感染85次。發(fā)生血流感染30次（32株），其中2次檢測細(xì)菌混合真菌感染。

2.2 感染的病原體分布 對患者的血液、呼吸道、消化道、中段尿及感染局部病灶標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、病毒核酸或肺炎支原體等實(shí)驗(yàn)室檢測及影像學(xué)評估臨床證實(shí)感染的病例共63株，其中革蘭陰性菌（G-菌）24株，革蘭陽性菌（G+菌）13株，真菌13株，病毒9株，肺炎支原體4株。在所有感染中，檢出細(xì)菌37株，檢出率11.78%，G-菌（7.64%）檢出率高于G+菌（4.14%）。

2.3 細(xì)菌感染的病原種類與分布 革蘭陰性菌如下：大腸埃希菌6株、肺炎克雷伯桿菌3株、銅綠假單胞菌3株、嗜麥芽窄食單胞菌2株、空腸彎曲菌2株，鮑曼不動(dòng)桿菌1株，陰溝腸桿菌1株、鼠傷寒沙門菌1株、脆弱擬桿菌1株、黏膜莫拉菌1株、齲齒放線菌1株、溫和氣單胞菌1株、水生棒狀桿菌1株。革蘭陽性菌如下：金黃色葡萄球菌2株、肺炎鏈球菌1株、緩癥鏈球菌2株（包括：草綠色鏈球菌1株、停乳鏈球菌1株）、凝固酶陰性葡萄球菌6株（包括：表皮葡萄球菌4株、人葡萄球菌2株）、腸球菌2株（包括：屎腸球菌1株、糞腸球菌1株）。

2.4 培養(yǎng)陽性結(jié)果中G-菌藥物敏感性分析 對檢出的G-菌中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌共13株的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果如下：所分析的G-菌對哌拉西林/他唑巴坦仍高度敏感，對碳青霉烯類未出現(xiàn)耐藥，上述細(xì)菌對左氧氟沙星敏感性高于60.00%。見表1。

表1 培養(yǎng)陽性結(jié)果中G-菌藥物敏感性分析（%）

2.5 培養(yǎng)陽性結(jié)果中G+菌藥物敏感性分析 對檢測到G+菌中金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌共10株藥敏情況結(jié)果如下：所有金黃色葡萄球菌對環(huán)丙沙星、慶大霉素均敏感，對替考拉寧、萬古霉素及利奈唑胺均未出現(xiàn)耐藥，對氨芐西林、青霉素均耐藥。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌占50.00%。見表2。

表2 培養(yǎng)陽性結(jié)果中G+菌藥物敏感性分析（%）

2.6 診斷細(xì)菌感染病例中抗生素使用頻次及有效率分析 頭孢哌酮/舒巴坦有效率為71.28%。而哌拉西林/他唑巴坦有效率為85.91%，美羅培南有效率為87.80%。治療無效者5例，其中2例在就診時(shí)表現(xiàn)為膿毒性休克迅速進(jìn)展死亡，2例檢出嗜麥芽窄食單胞菌感染，1例放棄治療?？股芈?lián)合用藥，提高有效率達(dá)91.53%。哌拉西林/他唑巴坦與頭孢哌酮/舒巴坦治療的有效率比較，差異有顯著意義，P＜0.05。見表3。

3 討論

ALL是一種異質(zhì)性造血系統(tǒng)惡性增殖性疾病，是兒童時(shí)期最常見的惡性腫瘤。目前化療仍是ALL的主要治療手段。化療后所要面臨的主要問題包括化療后骨髓抑制、免疫功能下降、營養(yǎng)不良及不同程度的各種感染。各種并發(fā)癥往往不是單獨(dú)發(fā)生，而是常常多種并存，相互影響?；熀蟾腥?，是兒童最常見的并發(fā)癥之一，特別是中性粒細(xì)胞缺乏期的感染，也是影響預(yù)后的主要因素之一[1]。

本研究顯示，G-菌中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌為主，大腸埃希菌，產(chǎn)ESBLs比例高，但哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦及碳青霉烯類仍具有較高敏感性[2]。G+菌以金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌為主，耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌檢出率占50.00%，而凝固酶陰性葡萄球菌逐漸將取代其成為血液腫瘤治療相關(guān)的主要G+致病菌，其中主要是表皮葡萄球菌在2021年CHINET檢測結(jié)果顯示MRSE檢出率高達(dá)80.7%，其他MRSCNS耐藥率也有77.7%[3]。致病菌分布情況與近期我院細(xì)菌耐藥性檢測相關(guān)報(bào)道相似[4]。

對本研究細(xì)菌培養(yǎng)藥敏結(jié)果分析，檢測到的G-菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦及碳青霉烯類均高度敏感，G+菌對替考拉寧、萬古霉素及利奈唑胺敏感，符合我院細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果[4]。另外，慶大霉素及環(huán)丙沙星藥敏結(jié)果中葡萄球菌株均敏感，但G-菌株對其敏感性較差。指南及國內(nèi)兒科感染學(xué)專家推薦輕中度風(fēng)險(xiǎn)的中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱患者使用哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑[5-6]。本研究提示哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合慶大霉素或環(huán)丙沙星，可覆蓋化療后感染的主要致病菌，對不明細(xì)菌或混合感染可以減少特殊使用級抗菌藥物的應(yīng)用。慶大霉素及環(huán)丙沙星價(jià)格低廉、容易獲取，與哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合使用的性價(jià)比與可及性會明顯優(yōu)于美羅培南聯(lián)合萬古霉素。

2020年版β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識，比較哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對G-菌、G+菌及厭氧菌均有相似的廣譜抗菌活性。不同的是糞腸球菌及屎腸球菌對前者敏感，嗜麥芽窄食單胞菌對其耐藥，而后者則相反[7]。本研究，ALL患兒化療后中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱，使用哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦治療均有較高的有效率（85.91%，71.28%），但前者更有優(yōu)勢。主要致病菌對哌拉西林/他唑巴坦耐藥率低，且優(yōu)于對頭孢哌酮/舒巴坦，這與國內(nèi)報(bào)道相似[4]。臨床治療過程中部分效果不佳而調(diào)整為美羅培南加（或不加）萬古霉素的病例很少。有報(bào)道產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌分別高達(dá)54.5%及40.9%[8-9]，3代頭孢菌素的細(xì)菌耐藥率居高不下令人擔(dān)憂，有報(bào)道頭孢曲松對大腸埃希菌的耐藥率為53.7%～81.0%[5-6]，氨基糖苷類抗生素的腎毒性不適合兒童長期使用，美羅培南與萬古霉素作為特殊性使用抗生素的抗菌譜有其局限性，且價(jià)格昂貴。近年，隨著碳青霉烯類及萬古霉素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對其耐藥率也在增加[10-11]。2021年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測分析，哌拉西林/他唑巴坦對肺炎克雷伯菌耐藥率25.2%，對腸桿菌科細(xì)菌耐藥率18.4%[3]。因此，結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)哌拉西林/他唑巴坦在兒科化療后中性粒細(xì)胞缺乏的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)[5]，綜合分析提示哌拉西林/他唑巴坦作為ALL兒童化療后感染的經(jīng)驗(yàn)性治療的優(yōu)選。

2021年CHINET數(shù)據(jù)顯示：嗜麥芽窄食單胞菌在所有臨床分離菌株中排第8位，占比2.78%。嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類、氨基糖苷類、哌拉西林/他唑巴坦天然耐藥，對左氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率較低[12]。本研究中檢出嗜麥芽窄食單胞菌的2例患者均未規(guī)范使用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防肺孢子菌感染。因此，常規(guī)預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲噁唑，可能減少白血病兒童的嗜麥芽窄食單胞菌感染概率。

綜上所述，化療作為兒童ALL的主要治療方法，導(dǎo)致骨髓抑制，容易發(fā)生感染。哌拉西林/他唑巴坦廣譜與頭孢哌酮/舒巴坦抗菌活性培養(yǎng)結(jié)果的病原分布情況，僅代表本地區(qū)、本單位，甚至僅本科室的情況特點(diǎn)，與其他地區(qū)單位存在差異。因此，建議各個(gè)單位結(jié)合本地的情況制定適合的抗生素使用策略。