幽門螺桿菌感染對妊娠糖尿病不良妊娠結(jié)局的影響

姚奇棋 林國新 陳金星

（莆田市第一醫(yī)院，福建 莆田 351100）

近年來，隨著肥胖和糖尿病發(fā)病率的提高，妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）也成了全球重要的公共健康問題。妊娠糖尿病是一種常見的妊娠期慢性疾病，會損害孕期婦女的健康。妊娠糖尿病為首次在妊娠期發(fā)現(xiàn)的高血糖，主要指妊娠期間葡萄糖不耐受從而引起不同程度的高血糖[1]。隨著全球肥胖發(fā)病率達(dá)到流行水平，被診斷為患有妊娠糖尿病的孕婦人數(shù)正在增加。這就需要臨床量化妊娠可能不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)概率，以進(jìn)行不良結(jié)局預(yù)防、風(fēng)險(xiǎn)評估和治療。妊娠糖尿病的不良妊娠結(jié)局主要包括早產(chǎn)、原發(fā)性剖宮產(chǎn)和先兆子癇，胎兒出現(xiàn)巨大兒、新生兒低血糖、高膽紅素血癥等[2]。目前，造成妊娠糖尿病的不良妊娠結(jié)局的影響因素尚不明確，常見報(bào)道的因素有孕前體質(zhì)量指數(shù)、孕期增重、血糖水平、甲狀腺水平等。目前，有研究發(fā)現(xiàn)[3]，幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染與妊娠糖尿病的母嬰結(jié)局有關(guān)。幽門螺桿菌是一種革蘭陰性菌，定植在胃上皮表面，它具有螺旋彎曲的形狀和鞭毛，可用于運(yùn)動(dòng)，對胃黏膜具有特異性感染傾向[4]。它被認(rèn)為是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃食管反流病和功能性消化不良等疾病的高危因素[5]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，世界范圍內(nèi)幽門螺桿菌感染率已超過50%，發(fā)達(dá)國家感染率約為30%，發(fā)展中國家感染率可高達(dá)80%[6]。截至2019年，中國平均幽門螺桿菌感染率為40%[7]。妊娠糖尿病合并幽門螺桿菌感染的患者，會受到糖尿病和幽門螺桿菌感染的雙重影響，應(yīng)該引起我們重視。因此，本研究主要探討幽門螺桿菌感染對妊娠糖尿病及妊娠結(jié)局的影響，為妊娠糖尿病的預(yù)防、治療以及優(yōu)生優(yōu)育提供醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2020年1月至2022年6月在莆田地區(qū)兩家三甲綜合醫(yī)院就診的妊娠糖尿病孕婦276例為研究對象。根據(jù)病史和孕期檢查中的OGTT篩查、幽門螺桿菌檢測結(jié)果，分為GDM-Hp陽性組（n=165），GDM-Hp陰性組（n=111）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南（草案）》[8]，并經(jīng)醫(yī)師確診。②心、肝、腎功能正常的產(chǎn)婦。③規(guī)律參加產(chǎn)檢的孕婦。④接受全程糖尿病治療的孕婦。⑤簽署知情同意書。⑥首胎孕婦。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非自然妊娠。②有異常生育史。③有精神障礙等無法配合者。④有影響生育的遺傳疾病者。⑤嚴(yán)重的肝、腎、心功能不全。⑥孕期血糖控制不佳者。

1.1.2 倫理審查 本研究經(jīng)課題組和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試對象及家屬自愿同意參與研究，并簽署臨床研究知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 妊娠糖尿病治療方法 所有研究對象均接受相同的妊娠糖尿病治療，給予糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)、血糖監(jiān)測等健康指導(dǎo)，血糖控制不佳者采用皮下注射胰島素治療（三餐前注射門冬胰島素注射液，睡前注射地特胰島素注射液），并監(jiān)測末梢血糖。

1.2.2 幽門螺桿菌檢測方法 前日晚上禁食8 h，次日清晨空腹抽靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測幽門螺桿菌血清抗體。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)原理是將抗體（或抗原）包被于載體上，通過抗原抗體反應(yīng)使酶標(biāo)記抗體（或抗原）也結(jié)合在載體上，經(jīng)洗滌去除游離的酶標(biāo)記抗體（或抗原）后，加入底物顯色，定性或定量分析有色產(chǎn)物從而確定待檢物的存在與含量。

1.3 觀察指標(biāo) ①入組時(shí)一般資料：包括年齡、孕周、體質(zhì)量、心率、血壓、血糖等。②圍生期就診記錄：對孕婦進(jìn)行電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括孕周、體質(zhì)量、心率、血壓、血糖、是否有妊娠劇吐等。③妊娠結(jié)局：查閱病歷記錄，內(nèi)容包括子癇前期、流產(chǎn)、死胎、胎兒窘迫、產(chǎn)后出血及新生兒體質(zhì)量、身長等。

1.4 指標(biāo)相關(guān)定義 ①妊娠劇吐：指頻繁惡心嘔吐，不能進(jìn)食，排除其他疾病引發(fā)的嘔吐，體質(zhì)量較妊娠前減輕大于等于5%，體液電解質(zhì)失衡及新陳代謝障礙[9]。②小于胎齡兒（SGA）：新生兒出生體質(zhì)量在同胎齡兒體質(zhì)量的第10百分位數(shù)以下。③子癇前期：孕周≥20周，收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h或隨機(jī)尿蛋白陽性。④早產(chǎn)：懷孕≥28周但＜37周分娩者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05表示參與比較的數(shù)據(jù)之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象一般資料比較 在資料收集過程，因其他客觀原因，GDM-Hp陽性組有4例退出研究，GDM-Hp陰性組有3例退出研究。最終GDM-Hp陽性組有161例納入研究，GDM-Hp陰性組有108例納入研究。兩組對象一般資料（包括年齡、孕周、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、血糖）比較，P＞0.05，具有可比性。見表1。

表1 兩組對象一般資料比較

2.2 兩組研究對象妊娠相關(guān)疾病和妊娠結(jié)局比較 兩組對象的妊娠相關(guān)疾病（妊娠劇吐）比較，P＜0.05；兩組對象的妊娠結(jié)局（子癇前期、早產(chǎn)、新生兒體質(zhì)量、新生兒身長）比較，P＜0.05；兩組妊娠結(jié)局（流產(chǎn)、胎兒窘迫）比較，P＞0.05。見表2。

表2 兩組對象妊娠相關(guān)疾病及妊娠結(jié)局比較

3 討論

幽門螺桿菌感染已成為全球性健康問題，孕婦是幽門螺桿菌感染的易感群體之一[10]，Azami[11]等通過Meta分析報(bào)道了幽門螺桿菌的全球孕婦感染率為46%。Cardaropoli等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿病患者幽門螺桿菌感染率比正常妊娠婦女高。高血糖會對細(xì)胞和免疫功能造成損害，以及增強(qiáng)機(jī)體對幽門螺桿菌感染的敏感性。此外，高血糖會削弱胃腸蠕動(dòng)和胃酸分泌，從而促進(jìn)幽門螺桿菌的定植和感染。由于懷孕免疫力降低，孕婦更易感染幽門螺桿菌。幽門螺桿菌感染通過不同的機(jī)制在各種妊娠相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[13]，如可引起代謝綜合征和其他代謝紊亂，這進(jìn)一步增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。

幽門螺桿菌感染檢查主要包括胃鏡檢查、碳13或碳14尿素呼氣試驗(yàn)、血清學(xué)抗體檢查等。因?yàn)槲哥R檢查是有創(chuàng)檢查，無創(chuàng)檢查的碳13或碳14尿素呼氣試驗(yàn)是放射性同位素檢查，所以這兩種檢查手段不適用于孕婦。血清學(xué)抗體檢查屬于無創(chuàng)檢查，操作簡單，價(jià)格低廉，敏感性和特異性較高[14]，是篩查孕婦是否存在幽門螺桿菌感染的首選手段。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組妊娠相關(guān)疾?。ㄈ焉飫⊥拢〨DM-Hp陽性組發(fā)生率比GDM-Hp陰性組高，GDM-Hp陽性組新生兒體質(zhì)量和身長低于GDM-Hp陰性組，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這些結(jié)果與一項(xiàng)Meta研究結(jié)果相似[15]。究其原因是，妊娠早期由于激素變化及免疫耐受力下降等因素，可能導(dǎo)致潛在幽門螺桿菌感染的激活，加重惡心和嘔吐癥狀。幽門螺桿菌感染可能引起或加重消化不良、惡心或嘔吐等癥狀，進(jìn)而造成胃吸收不足，母體缺乏營養(yǎng)直接導(dǎo)致胎兒生長受限，從而損害胎兒生長，出現(xiàn)新生兒體質(zhì)量、身長低于同齡新生兒。

幽門螺桿菌感染可引起孕婦全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，大量細(xì)胞因子產(chǎn)生，并經(jīng)胎盤通道，可導(dǎo)致宮內(nèi)感染，造成宮內(nèi)炎癥損傷，并參與啟動(dòng)分娩機(jī)制，引發(fā)早產(chǎn)。本研究中兩組對象早產(chǎn)率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也提示幽門螺桿菌感染可能會造成早產(chǎn)。

此外，一些炎癥細(xì)胞因子可能會觸發(fā)釋放血管收縮物質(zhì)，導(dǎo)致血壓升高，甚至引起妊娠期子癇前期。幽門螺桿菌感染引發(fā)子癇前期的發(fā)病機(jī)制還可以通過氧化損傷來闡明。炎癥引發(fā)大量的自由基產(chǎn)生，自由基可能會導(dǎo)致超氧陰離子和過氧化氫增加，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。這種情況會導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓?？傊?，幽門螺桿菌感染可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起機(jī)體血管潛在損傷，從而介導(dǎo)子癇前期的發(fā)生。另外，幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的子癇前期和妊娠糖尿病這兩個(gè)妊娠問題進(jìn)一步導(dǎo)致胎兒生長受限。本研究中兩組對象子癇前期發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示子癇前期可能與幽門螺桿菌感染有關(guān)。

近年來，許多研究人員致力于研究妊娠糖尿病合并幽門螺桿菌感染患者的治療方法。一些研究人員已經(jīng)評估了用于治療孕婦的抗幽門螺桿菌藥物的安全性。幽門螺桿菌抗生素治療的耐藥性和治療后腸道微生物群的失調(diào)，對妊娠婦女及胎兒造成的影響是不容忽視的。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道顯示，妊娠早期質(zhì)子泵的使用與自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，還可造成早產(chǎn)或重大先天性出生缺陷。所以，一些專家建議幽門螺桿菌根除治療應(yīng)該推遲到哺乳期。因此，孕前篩查就顯得尤為重要。

在孕前實(shí)施早期篩查診斷并進(jìn)行根除幽門螺桿菌感染治療，可在一定程度上降低妊娠相關(guān)疾病和妊娠不良結(jié)局的發(fā)生，降低新生兒生長、發(fā)育障礙等先天性疾病的發(fā)生，做到優(yōu)生優(yōu)育，減輕家庭和社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。同時(shí)，幽門螺桿菌感染通常是在兒童時(shí)期獲得的，尤其是通過家庭內(nèi)部傳播。幽門螺桿菌檢測不包括在常規(guī)篩查中，通常只有在患者有癥狀或在治療后確認(rèn)根除時(shí)才進(jìn)行，所以也要注意家庭成員的篩查以及減少家庭內(nèi)部傳播。

本研究還存在一定的局限性，如篩查幽門螺桿菌感染的診斷未采用胃鏡活檢等金標(biāo)準(zhǔn)手段，還有樣本量偏少，后期將進(jìn)一步完善研究設(shè)計(jì)，得到更可靠、更科學(xué)的結(jié)果，為妊娠糖尿病和幽門螺桿菌感染的治療提供依據(jù)。