坤泰膠囊對圍絕經(jīng)期綜合征治療作用的研究

彭璐，張洋，吳筆，徐麗（.北華大學臨床醫(yī)學院，吉林 吉林 3203，2.北華大學附屬醫(yī)院，吉林 吉林 320）

圍絕經(jīng)期綜合征（peripheral menopause syndrome，PMS）是女性在絕經(jīng)前后激素紊亂后出現(xiàn)的月經(jīng)紊亂、血管舒縮、自主神經(jīng)失調等癥狀，以上癥狀從卵巢功能衰退開始一直伴隨到絕經(jīng)后[1]。80%女性在44～54 歲期間絕經(jīng)[2]。在1990 全球相關調查中發(fā)現(xiàn)，年齡大于50 歲的女性到2030 年的數(shù)值將接近12億，而中國該群體人數(shù)將占據(jù)全球首位，達到全球總人數(shù)的23%[3]。

圍絕經(jīng)期因生理因素致使身體出現(xiàn)的一系列癥狀，嚴重影響著女性的生活以及工作[4]。一項全國抽樣調查結果發(fā)現(xiàn)，在45～55歲女性中，患有PMS的比例達到92.1%，圍絕經(jīng)期癥狀評分高則與心理因素、睡眠差、患有慢性疾病、社會因素（離異、喪偶、農村女性）等多種因素有關[5]。另一項研究發(fā)現(xiàn)[6]，PMS 患病情況與家庭不和睦、高教育水平腦力勞動女性、月經(jīng)不調等相關。1/5 的中國女性已經(jīng)進入圍絕經(jīng)期，在87.5%有癥狀的女性中，一半女性為中、重度患者[7]。圍絕經(jīng)期癥狀嚴重程度可通過Kupperman 評分（modified kupperman index，mKMI）來評定，較為明顯的表現(xiàn)在：更高比例的睡眠障礙，焦慮抑郁等，輕微癥狀可通過運動、飲食調節(jié)等來緩解，但對于病情較重者除積極運動可以提高睡眠質量外，還需要由醫(yī)生通過相關有效的干預措施進行治療[8]。本研究以替勃龍為陽性對照，對比坤泰膠囊與其干預治療PMS的效果差異，判斷坤泰膠囊對PMS的治療作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究收集北華大學附屬醫(yī)院婦產科門診2017年3月—2020年3月間就診的60例PMS志愿者，隨機分為治療組和對照組，每組30 例。治療組平均年齡（50.3±2.2）歲，病程（10.3±2.2）月；對照組平均年齡（50.5±1.9）歲，病程（10.4±3.1）月。兩組有可比性（P>0.05）。納入標準：①身體健康，自愿參加；②年齡45～55 歲；③自然絕經(jīng)，絕經(jīng)時間（以最后1 次月經(jīng)時間開始計算）5～12個月，臨床表現(xiàn)出月經(jīng)紊亂、烘熱、汗出的常見癥狀，可有心悸、煩躁、失眠、易怒、耳鳴、眩暈、頭痛等癥狀；④血清雌二醇（estradiol，E2）<30 μg/L，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）>20 IU/L；⑤3 個月內不曾服用性激素和影響骨代謝藥物。排除標準：①合并內分泌、心腦血管等疾病者；②性激素治療禁忌證者；③治療依從性差者；④對本試驗所用藥物過敏者；⑤患有精神疾病者；⑥合并卵巢、子宮、乳房癌等疾病者；⑦其他可能干擾結果的實質性臟器病變者。剔除和脫落標準：①嚴重不良事件者；②治療期間有嚴重并發(fā)癥、病情惡化者；③需要終止者；④失訪者。

1.2 給藥方案

治療組：坤泰膠囊（貴陽新天藥業(yè)有限責任公司），飯后0.5 h 口服，每次2 g，3 次/d。對照組：替勃龍（華潤紫竹藥業(yè)有限公司），晚飯后0.5 h口服，每次2.5 mg，1次/d。所有患者均服藥3個月。

1.3 相關指標測量

1.3.1 mKMI測定

mKMI由培訓后人員對患者進行問卷調查，計算服藥前后分值。計算mKMI 標準：①潮熱出汗×4；②感覺異常（耳鳴麻木刺痛）×2；③失眠×2；④焦慮、神經(jīng)過敏×2；⑤憂郁；⑥頭暈；⑦疲勞；⑧骨關節(jié)痛；⑨頭痛；⑩心悸；?皮膚蟻爬感；?性生活狀況；?泌尿系統(tǒng)。給無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、重度癥狀賦值0、1、2、3 后乘以13 項加權系數(shù)，再逐項相加的和，即為mKMI總分。滿分63 分。mKMI臨床緩解程度=治療前后分數(shù)差值/治療前分數(shù)×100%。痊愈、顯效、好轉、無效分別為大于等于80%、50%~79%、21%~49%、小于等于20%。有效率=非無效例數(shù)例數(shù)/總例數(shù)×100%。各項癥狀評分療效：分數(shù)為0、降低、升高或不變，分別對應治愈、有效、無效。

1.3.2 血清激素水平

電化學發(fā)光法檢測。服藥前和服藥3 個月后血清E2、FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平，變異系數(shù)<10%。晨起空腹采血測定，所有標本由北華大學附屬醫(yī)院核醫(yī)學科完成檢測。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有計量結果以均數(shù)±標準差表示，兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)變量用人數(shù)（%）表示，兩率比較采用卡方檢驗，以統(tǒng)計軟件SPSS 23.0進行相關分析，雙側檢驗水平為0.05。

2 結果

2.1 同組治療前后同組內mKMI變化

兩組mKMI在治療后均有所降低（P<0.01），可知替勃龍和坤泰膠囊對緩解PMS 癥狀均有效果；其中治療組mKMI降低更明顯（P<0.01），說明坤泰膠囊改善效果更好（見表1）。

2.2 治療前后組間mKMI變化比較綜合療效比較

治療組痊愈總有效率96.4%，對照組為84.6%，治療組綜合療效更好，提示坤泰膠囊治療PMS 效果更好（見表2）。

表2 治療3個月后mKMI療效表Tab.2 Efficacy of mKMI after 3 months of treatment[n（%）]

2.3 治療前后相關激素水平變化

治療3 個月后，組內E2升高，F(xiàn)SH 和LH 下降，組間比較則有差異（P＜0.05）。E2水平變化：兩組治療后E2升高（P＜0.05），E2可因服用坤泰膠囊和替勃龍均而升高；治療后與對照組相比，治療組E2微高，提示坤泰膠囊可使E2提高，治療效果更好。FSH：兩組的FSH 在治療后降低（P＜0.05），說明兩組藥物可降低FSH；同對照組治療后相比，治療組的FSH 更低（P<0.05），提示坤泰膠囊比替勃龍在降低FSH 方面更強。LH 水平變化：治療后，治療組和對照組LH 均降低（P＜0.05），說明坤泰膠囊和替勃龍可降低LH；治療后的效果比較，顯示治療組LH 降低明顯（P＜0.05），提示坤泰膠囊降低LH更明顯（見表3）。

表3 治療前后兩組激素水平的變化Tab.3 changes of hormone levels in the two groups before and after treatment

2.4 安全性和不良反應

本研究觀察到相關不良反應7例（實驗和對照組分別為3例和4例），均為消化道相關癥狀。實驗組1例口服奧美拉唑緩解后繼續(xù)參加試驗，其他6例均退出。

3 討論

圍絕經(jīng)期是指從月經(jīng)不規(guī)則到月經(jīng)永久性停止的一段女性生理性過渡時期[9]，由于卵巢功能衰竭致使雌激素降低，引起下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarianaxis，HPOA）調節(jié)失調所致多臟器功能相應的反應變化，出現(xiàn)不同程度的絕經(jīng)期癥狀，同時影響女性生活質量。絕經(jīng)早期，首先出現(xiàn)雌、孕激素緩慢下降，通過HPO 軸反饋功能，使得FSH 和LH 增加。引起血管舒縮功能異常所致的低熱、潮汗、頭暈、乏力、失眠等相應癥狀。絕經(jīng)后患者卵巢中的卵泡幾乎全部耗竭，機體內長期處于缺乏雌激素狀態(tài)，故出現(xiàn)絕經(jīng)相關的PMS、骨質疏松及心腦血管障礙。

絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy，MHT）是常用的藥物治療方法，從疾病的根本上去解決患者圍絕經(jīng)期相關系列臨床癥狀。大量文獻報道[10-12]表明，MHT 是治療血管舒縮癥狀、絕經(jīng)外陰陰道萎縮綜合征最有效的方法，并證明可以預防骨質流失、骨折、心血管疾病、老年癡呆等。但MHT 藥物種類繁多，存在不同程度、不同類型的藥物副作用，如乳房脹痛、陰道不規(guī)則流血、頭暈、惡心，胃腸道不適等。同時長期MHT 治療一定條件下也是形成血栓、乳腺癌、內膜癌、中風等疾病的高危因素。因而臨床中對MHT 藥物選擇、使用均需謹慎，做到療效確切，安全可靠的使用前的評估及個體化治療是最為重要的。有報道[13]中藥治療一定程度上可緩解絕經(jīng)相關癥狀，但相關中藥的臨床療效、起效時間、安全性以及與MHT藥物差異等方面仍需臨床大量研究證實。本研究旨在為MHT不同類型藥物的臨床療效以及安全性提供優(yōu)選依據(jù)。

MHT 主要通過補充體內所缺乏的雌孕激素，使其維持相關水平的血藥濃度，通過HPO 軸反饋使其LH 和FSH 均顯著下降。郁琦絕經(jīng)學[16]中指出：MHT外源性的補充激素，藥物經(jīng)人體代謝后，使血清內維持一定激素水平，但用藥后FSH 和LH 的激素水平不會太低，而是維持在平穩(wěn)的水平。也有大量臨床研究[11-15]表明，坤泰膠囊、替勃龍藥物治療PMS過程中，E2水平呈現(xiàn)上升狀態(tài)，F(xiàn)SH、LH 處于下降狀態(tài)，治療一定時間后則會維持相對平衡狀態(tài)。其中坤泰膠囊是通過調節(jié)血清中的相關神經(jīng)遞質參與調節(jié)HPO軸，使FSH 和LH 略下降，E2上升。本研究結果顯示，隨著治療時間延長兩組患者FSH、LH 均呈持續(xù)下降狀態(tài)，E2則處于增加狀態(tài)，3個月后穩(wěn)定，結果與上述研究一致?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，坤泰膠囊成分均為中藥成分，不含有激素。其中黃連有清心除煩、清熱瀉火的功效；茯苓有靜心安神，益氣健脾的功效；熟地有填精益髓、滋陰補腎的功效；阿膠有補血養(yǎng)陰的功效；白芍有養(yǎng)血斂陰的作用。方劑中配伍熟地黃加強了滋陰養(yǎng)血；黃芩同黃連一樣可清熱瀉火，其可加強黃連的作用。熟地黃具有植物雌激素樣作用，與雌激素受體相互作用之后，可提高雌激素受體的外周血清水平和蛋白質含量，發(fā)揮同雌激素類似的作用，激發(fā)功能尚未完全衰退的卵巢分泌E2，引起內源性雌激素升高，抑制LH 及FSH 的分泌，穩(wěn)定下丘腦調節(jié)中樞，延緩及治療圍絕經(jīng)期癥狀。

在本研究中，mKMI 的評分表格為自測表，目前廣泛用于絕經(jīng)綜合征患者臨床癥狀評估，通過患者直接感受進行自我評估，反映患者生活質量[14]。PMS常見癥狀為mKMI 評分中的13 項，這一系列癥狀出現(xiàn)的本質為卵巢功能衰退、性激素水平減少情況下圍絕經(jīng)期婦女的全身表現(xiàn)。已有多個研究證實MHT可緩解PMS，提高生活質量，需具規(guī)范化、標準化和個體化。外源性補充相關激素可從根本上緩解圍絕經(jīng)期婦女的早期的血管舒縮癥狀及中晚期的泌尿生殖道萎縮、骨質流失、骨折發(fā)生等情況，HRT 治療可使不同絕經(jīng)期女性平穩(wěn)度過絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期。Kutlesic 等研究表明，替勃龍能顯著改善泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的癥狀，同時在性欲、情緒方面療效肯定。也有相關文獻報道，坤泰膠囊治療PMS，2 周后出現(xiàn)效果，3個月后可有明顯的緩解。本研究結果與之前文獻類似。與治療前相比，用藥3 個月后兩組患者mKMI 均明顯下降，且隨著用藥時間延長，整體療效越顯著，說明坤泰膠囊、替勃龍對絕經(jīng)相關癥狀均有顯著的改善作用。從組間角度觀察，治療組mKMI值下降幅度更明顯。說明坤泰膠囊在改善患者臨床癥狀方面相比較，療效優(yōu)于替勃龍。尤其對于一些有激素治療禁忌癥或者不愿意使用激素治療的患者，坤泰膠囊較替勃龍藥性溫和、作用時間持久，更能滿足此類患者需求，解決圍絕經(jīng)期的雌激素下降引來的各種身體不適。坤泰膠囊的主要組成原料為熟地、阿膠、白芍、黃連、黃芩、茯苓，整個藥物的配方起到安神去煩、滋陰清熱功效[15]，故可解決PMS癥狀。

綜上所述，坤泰膠囊和替勃龍治療PMS 相關癥狀中均起到有效改善作用，促E2水平升高、FSH、LH水平下降，改善PMS，提高生活質量。與替勃龍比較后，坤泰膠短期效果和安全性更好，尤其適合特殊人群。