球囊肺動(dòng)脈成形術(shù)治療慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓新進(jìn)展

高璐陽(yáng)，羅 勤，趙智慧，趙 青，柳志紅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 國(guó)家心血管病中心 國(guó)家心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100037

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是一種復(fù)雜的慢性血栓栓塞性疾病，由機(jī)化的血栓引起肺動(dòng)脈狹窄或阻塞，血流重新分布以及肺微血管床重構(gòu)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力(pulmonary vascular resis-tance，PVR)進(jìn)行性升高，最終引發(fā)右心衰竭甚至死亡[1]。肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)(pulmonary endarterectomy，PEA)被認(rèn)為是 CTEPH 的首選治療方法，然而約40%的CTEPH患者由于遠(yuǎn)端病變或術(shù)后出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓無(wú)法進(jìn)行PEA手術(shù)[2]。球囊肺動(dòng)脈成形術(shù)(balloon pulmonary angioplasty，BPA)是在血管造影引導(dǎo)下使用合適大小的球囊逐級(jí)擴(kuò)張并打開(kāi)狹窄或閉塞肺血管的導(dǎo)管介入技術(shù)，能夠?yàn)闊o(wú)法接受PEA手術(shù)的CTEPH患者提供新的治療選擇[3]。本文就BPA臨床治療及術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)、BPA與PEA聯(lián)合治療、BPA與利奧西呱聯(lián)合治療等方面的最新研究進(jìn)展作一綜述，以期為CTEPH患者臨床治療方案的選擇提供參考。

1 BPA臨床治療及術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測(cè)

1.1 BPA臨床治療

1988年，Voorburg等[4]首次采用BPA治療1例30歲男性CTEPH患者，術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯改善，且除一過(guò)性肺水腫外未發(fā)生其他并發(fā)癥。而Feinstein等[5]在2001年采用BPA治療18例CTEPH患者，61%(11/18)的患者術(shù)后出現(xiàn)再灌注性肺水腫。此后十余年間BPA治療未有進(jìn)展，直至2012年，Kataoka等[6]報(bào)道了28例CTEPH患者在BPA術(shù)后半年至1年的隨訪中血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯改善，此后Mizoguchi等[7]對(duì)BPA治療方法進(jìn)行改良，在保證治療安全性的同時(shí)提高了療效。2022年歐洲肺動(dòng)脈高壓診治指南推薦不可手術(shù)或PEA術(shù)后出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的CTEPH患者可采用BPA治療[3]。此類患者入院時(shí)應(yīng)停用華法林，改用低分子肝素進(jìn)行治療，并將激活全血凝固時(shí)間(activated clotting time，ACT)控制在250～300 s，且需維持血流動(dòng)力學(xué)、右心功能穩(wěn)定，必要時(shí)可選擇血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥及利尿劑進(jìn)行治療。BPA治療應(yīng)秉持“分次逐級(jí)擴(kuò)張”的原則，即依次選用由小到大的球囊，擴(kuò)張由少至多的血管，以達(dá)到改善血流動(dòng)力學(xué)、心肺功能及長(zhǎng)期預(yù)后的治療效果，并避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[8-9]。

1.1.1 改善血流動(dòng)力學(xué)

Ogawa等[10]研究表明，約80.8%(249/308)的CTEPH患者術(shù)后平均肺動(dòng)脈壓力(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)降低，63.6%(196/308)的患者在最后一次BPA操作后mPAP由基線時(shí)(43.2±11.0)mm Hg降至(24.3±6.4)mm Hg，隨訪時(shí)降至(22.5±5.4)mm Hg。Kennedy等[11]的一項(xiàng)薈萃分析表明，BPA術(shù)后mPAP下降13.2(11.8，14.7)mm Hg，PVR下降311(271，350)dynes/sec/cm5。此外，Brenot等[12]在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，接受BPA治療的CTEPH患者mPAP和PVR在前21個(gè)月分別下降22%和37%，而在后21個(gè)月分別下降30%和49%，表明BPA對(duì)血流動(dòng)力學(xué)改善的程度隨著操作次數(shù)的增多而增加，提示BPA的療效與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)積累相關(guān)。

1.1.2 改善心肺功能

Jansa等[13]研究表明，BPA術(shù)后美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)為Ⅰ/Ⅱ級(jí)患者比例為79%，較基線時(shí)(Ⅰ/Ⅱ級(jí)患者比例為4%)顯著改善(P<0.001)，6分鐘步行距離(6-minute walk distance，6MWD)較基線時(shí)增加54.3 m(P<0.001)。Umemoto等[14]研究發(fā)現(xiàn)，mPAP較低的CTEPH患者BPA術(shù)后6MWD增加與肺動(dòng)脈順應(yīng)性增加有關(guān)，提示6MWD可反映BPA對(duì)此類患者運(yùn)動(dòng)耐量的改善程度。Jin等[15]對(duì)10例接受4～14次BPA手術(shù)的患者進(jìn)行分析，在接受最后一次BPA手術(shù)后，患者的世界衛(wèi)生組織功能分級(jí)(World Health Organization functional class，WHO-FC)、峰值攝氧量、6MWD均有所改善。Yamasaki等[16]報(bào)道，BPA術(shù)后右心房縱向應(yīng)變較術(shù)前增大(42.7%比32.4%)，心房?jī)?chǔ)備功能恢復(fù)，這與腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和PVR的改善相關(guān)。

1.1.3 改善長(zhǎng)期預(yù)后

2019年，法國(guó)一項(xiàng)單中心研究表明184例無(wú)法手術(shù)的CTEPH患者在接受BPA治療后有7例死亡，其中4例在圍術(shù)期內(nèi)死亡，1年和3年生存率分別為97.3%和95.1%[12]。2021年國(guó)內(nèi)研究顯示，CTEPH患者在BPA術(shù)后1年、3年、5年和7年的預(yù)計(jì)生存率分別為96.7%、88.1%、70.0%和70.0%[17]。此外，Velázquez等[18]研究表明，155例患者在BPA術(shù)后1、3年的預(yù)計(jì)生存率分別為90.5%和82.8%，且70歲以上患者的生存率不低于70歲以下患者。

1.2 BPA術(shù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)

1.2.1 BPA術(shù)后結(jié)局預(yù)測(cè)

為降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，BPA 通常需要分階段進(jìn)行治療，每次治療的肺血管數(shù)量有限，大約需要3～10次操作后才可達(dá)到理想的血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果[19]。因此，患者基線數(shù)據(jù)對(duì)于手術(shù)規(guī)劃及預(yù)測(cè)療效具有重要的臨床意義。

(1)一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lungs for CO，DLCO)

Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)BPA術(shù)后有反應(yīng)型患者(指術(shù)后mPAP<30mm Hg或PVR下降≥30%)的DLCO先下降隨后回到基線水平，而無(wú)反應(yīng)型患者DLCO持續(xù)升高，且基線 DLCO<70% 和 ΔDLCO>6% 可以獨(dú)立預(yù)測(cè)BPA治療效果不佳，提示DLCO有助于識(shí)別 BPA 術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果不理想的患者。

(2)肺通氣灌注顯像

Wang等[21]報(bào)道，BPA患者術(shù)后肺灌注缺損百分比(percentage of perfusion defects，PPDs%)顯著改善，尤以右肺上葉為著，提示其可作為術(shù)后結(jié)局預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。Kriechbaum等[22]研究顯示，N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)下降<53%和中段心房利鈉肽下降<24%，提示右心室射血分?jǐn)?shù)(right ventricular ejection fraction，RVEF)在BPA術(shù)后改善程度有限，二者與術(shù)后 RVEF的改善程度呈負(fù)相關(guān)，表明其可作為BPA術(shù)后右心功能恢復(fù)情況評(píng)估指標(biāo)[23]。1分鐘心率恢復(fù)(heart-rate recovery at 1 min，HRR1)作為衡量心臟自主神經(jīng)功能的指標(biāo)，在BPA術(shù)后7 d即增加，并在隨訪期間保持增長(zhǎng)趨勢(shì)，這與NT-proBNP、mPAP和PVR的改善相關(guān)，提示HRR1可預(yù)測(cè)BPA術(shù)后結(jié)局[24]。CTEPH患者BPA術(shù)后是否出現(xiàn)右心功能不全是影響術(shù)后結(jié)局的重要因素。

(3)胸膜下灌注評(píng)估

胸膜下灌注評(píng)估分為灌注正常和灌注不良(poor subpleural perfusion，PSP)，后者指胸膜下空間的所有肺段沒(méi)有灌注或沒(méi)有最低限度的灌注，提示肺血管存在彌漫性遠(yuǎn)端血栓形成，是BPA術(shù)后結(jié)局的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。Taniguchi等[25]發(fā)現(xiàn)BPA術(shù)后無(wú)反應(yīng)型患者中有46.7%存在PSP，而反應(yīng)型患者PSP占比僅為13.9%。此外，相較于灌注正常者，存在PSP的患者支氣管動(dòng)脈總橫截面積更少，這表明支氣管-肺吻合在維持血栓下游的肺毛細(xì)血管床開(kāi)放方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

(4)CXC趨化因子配體10(CXC chemokine-ligand-10，CXCL10)

Hong等[26]研究發(fā)現(xiàn)，CTEPH患者血漿中CXCL10水平顯著高于健康人，且在BPA術(shù)后會(huì)大幅下降。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BPA治療前后CXCL10水平與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如mPAP、sPAP、RAP等)呈正相關(guān)，因此CXCL10水平的變化可在一定程度上反映BPA術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)改善情況。

1.2.2 BPA術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測(cè)

BPA術(shù)后的主要并發(fā)癥包括再灌注性肺水腫(reperfusion pulmonary edema，RPE)及肺損傷，預(yù)測(cè)指標(biāo)包括以下幾種。

(1)肺水腫預(yù)測(cè)指數(shù)(pulmonary edema predictive scoring index，PEPSI)

當(dāng)患者mPAP>40 mm Hg和/或 PVR>7 WU時(shí)，RPE的發(fā)生率明顯增加[27]，高達(dá)53%～60%，出現(xiàn)RPE后圍術(shù)期死亡率為0～10%[28]，PEPSI(治療血管總肺血流分級(jí)評(píng)分變化分?jǐn)?shù)×基線PVR)可作為RPE的預(yù)測(cè)指標(biāo)[29]，而患者術(shù)前PVR可作為參考決定本次BPA術(shù)中需要開(kāi)通的血管數(shù)量與程度，從而減少RPE發(fā)生。

(2)mPAP

肺損傷與血管病變種類及術(shù)中操作相關(guān)，發(fā)生率為0～7%，常導(dǎo)致出血、血腫、肺動(dòng)脈夾層等，最終可能導(dǎo)致呼吸衰竭[27，30]，基線時(shí)的mPAP可作為肺損傷的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[31]。Rodgers等[32]開(kāi)展的一項(xiàng)多因素分析研究顯示，mPAP、PVR、CO、NT-proBNP、治療的總血管數(shù)與總閉塞病變數(shù)、BPA總操作數(shù)均能預(yù)測(cè)急性肺損傷的發(fā)生。

(3)可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)

sST2是白介素受體家族成員之一，已被證實(shí)可用于評(píng)估心衰的不良結(jié)局[33]。Banaszkiewicz等[34]報(bào)道，發(fā)生并發(fā)癥的CTEPH患者較未發(fā)生并發(fā)癥者術(shù)后24 h的sST2水平顯著增高，提示sST2水平可作為BPA術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

(4)CT檢查

CTEPH患者的肺血管病變分為網(wǎng)狀、環(huán)狀、突然狹窄和閉塞性病變4種類型，其中僅閉塞性病變與BPA術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)[35]。提示對(duì)于病變嚴(yán)重的患者，可優(yōu)先處理網(wǎng)狀、環(huán)狀病變，待患者情況好轉(zhuǎn)后，再治療閉塞性病變。Ikeda等[35]對(duì)112次BPA術(shù)中發(fā)生的93例出血事件進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肺血管造影僅識(shí)別出21例(22.6%)，余72例均在CT檢查中發(fā)現(xiàn)。因此，針對(duì)閉塞性病變的患者可在BPA術(shù)后進(jìn)行CT檢查，以避免BPA術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

此外，BPA術(shù)后心電圖QRS時(shí)限延長(zhǎng)可能是BPA術(shù)后右心功能恢復(fù)不良的預(yù)測(cè)因素[36]。BPA術(shù)后主肺動(dòng)脈直徑和右心房直徑減小也可作為mPAP下降程度的預(yù)測(cè)因素[37]。近年來(lái)，研究者仍在不斷探索新的生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)BPA術(shù)后結(jié)局。

2 BPA與PEA聯(lián)合治療

PEA能夠去除肺動(dòng)脈內(nèi)慢性纖維化的機(jī)化血栓，直接解決原發(fā)病灶，是CTEPH患者的首選治療方法[38]。一項(xiàng)納入54項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，接受BPA治療的患者相較于接受PEA治療的患者生存率更高、并發(fā)癥更少、活動(dòng)耐量恢復(fù)更顯著，而后者相較于前者，其血流動(dòng)力學(xué)改善更顯著[39]。但PEA的療效取決于CTEPH的嚴(yán)重程度以及病灶的具體位置[40]，對(duì)于不符合PEA適應(yīng)證(如遠(yuǎn)端血管病變)、可接受PEA治療但風(fēng)險(xiǎn)較高、接受PEA 術(shù)后持續(xù)/復(fù)發(fā)肺動(dòng)脈高壓的患者，可考慮改用或聯(lián)合BPA進(jìn)行治療。

聯(lián)合治療可分為BPA序貫PEA 治療和PEA序貫BPA治療。對(duì)于高危CTEPH患者，經(jīng)全方位評(píng)估后可先進(jìn)行BPA治療以降低PVR從而控制外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，再進(jìn)行PEA手術(shù)[41]，術(shù)后需對(duì)患者進(jìn)行審慎評(píng)估(包括但不限于肺動(dòng)脈CT血管造影)。有研究者建議對(duì)于同時(shí)具有近端病變及遠(yuǎn)端網(wǎng)狀病變CTEPH患者可在PEA術(shù)后接受BPA序貫治療[38]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，PEA術(shù)后殘余肺動(dòng)脈高壓的患者在接受BPA治療后3個(gè)月，6MWD、mPAP、PVR、WHO-FC、心指數(shù)等指標(biāo)均顯著改善，證實(shí)了BPA對(duì)治療PEA術(shù)后持續(xù)/復(fù)發(fā)肺動(dòng)脈高壓的有效性[42]，但額外的介入操作可能會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生[43]。

3 BPA與利奧西呱聯(lián)合治療

利奧西呱是一種可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，作為肺動(dòng)脈高壓靶向藥物能夠介導(dǎo)血管舒張功能的NO通路，可用于治療遠(yuǎn)端血管閉塞無(wú)法手術(shù)的CTEPH患者，或BPA、PEA術(shù)后持續(xù)/復(fù)發(fā)性CTEPH患者[44]。多項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究顯示，利奧西呱與BPA均能改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、延長(zhǎng)6MWD，盡管BPA可在更大程度上改善上述指標(biāo)，但其具有一定的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，二者在改善心輸出量和心指數(shù)方面無(wú)明顯差異[45-47]。日本一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果與之相似，該研究將61例無(wú)法手術(shù)的CTEPH患者分為BPA組(32例)和利奧西呱組(29例)進(jìn)行治療，1年后隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，與利奧西呱組比較，BPA組mPAP下降更明顯，因此，可選擇經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者對(duì)該類患者進(jìn)行BPA治療，以防止并發(fā)癥的發(fā)生[48]。

利奧西呱可單獨(dú)使用，也可與BPA聯(lián)合治療，二者聯(lián)合治療較單獨(dú)治療效果更好，不良事件發(fā)生率更低。Aoki等[49]比較了BPA序貫利奧西呱與BPA單獨(dú)治療的療效，結(jié)果顯示，與BPA單獨(dú)治療比較，BPA序貫利奧西呱組的心輸出量、PVR均得到明顯改善，mPAP/心排量的斜率顯著降低，對(duì)患者的血流動(dòng)力學(xué)與運(yùn)動(dòng)耐量均有積極影響[50]，且更適用于對(duì)BPA治療反應(yīng)不良的患者[1]。Wiedenroth等[51]研究發(fā)現(xiàn)，接受利奧西呱的患者血流動(dòng)力學(xué)與運(yùn)動(dòng)耐量得到改善，隨后接受BPA治療可進(jìn)一步獲益。然而，起始治療選用BPA或利奧西呱目前尚存有爭(zhēng)議。法國(guó)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究納入 105例CTEPH患者，將其隨機(jī)分為BPA組和利奧西呱組進(jìn)行治療，BPA組在治療26周后PVR下降至基線的39.9%(利奧西呱組PVR下降至基線的66.7%)，不良反應(yīng)發(fā)生率為42%且多為肺損傷，而利奧西呱組不良反應(yīng)發(fā)生率為9%且多伴有暈厥的嚴(yán)重低血壓。此外，該研究在治療第27周時(shí)對(duì)兩組進(jìn)行為期26周的序貫聯(lián)合治療(即BPA序貫利奧西呱或利奧西呱序貫BPA治療)，發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合治療第26周時(shí)BPA序貫利奧西呱組患者的PVR略高于利奧西呱序貫BPA組[52]，而利奧西呱序貫BPA組較BPA序貫利奧西呱組BPA相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低，這表明利奧西呱序貫BPA治療，可降低BPA并發(fā)癥的發(fā)生率。

4 小結(jié)與展望

BPA為無(wú)法接受外科手術(shù)或術(shù)后殘余肺動(dòng)脈高壓的CTEPH患者帶來(lái)了治療希望。目前已有諸多研究證實(shí)BPA能夠改善患者的血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)耐量、功能狀態(tài)等指標(biāo)，但其作為有創(chuàng)手術(shù)，如醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足，則可能因操作不當(dāng)而導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生。因此，未來(lái)仍需針對(duì)BPA的治療目標(biāo)[包括血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)、右心室功能改善、從靜息到運(yùn)動(dòng)mPAP/心排量斜率>3 mm Hg/(L·min)、生活質(zhì)量提高等]、不同年齡的患者是否要達(dá)到同樣的治療目標(biāo)等方面進(jìn)行探索研究，應(yīng)著重建立CTEPH患者多模式治療方案，將BPA、PEA聯(lián)合靶向藥物對(duì)此類患者進(jìn)行治療，以期獲得最佳治療效果。

作者貢獻(xiàn)：高璐陽(yáng)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及論文撰寫(xiě)；羅勤、趙智慧、趙青負(fù)責(zé)論文修訂；柳志紅負(fù)責(zé)提供論文寫(xiě)作思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突