2022年度我國(guó)腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域研究進(jìn)展

陳雯琳，王月坤，劉千舒，葉立果，鄭智堯，張 鑫，龔 樂，曹雅寧，宋怡萱，郭曉鵬，王 裕，馬文斌

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

腦膠質(zhì)瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率最高的原發(fā)惡性腫瘤，年發(fā)病率約為6.4/10萬(wàn)，其中世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)發(fā)病率最高約為4.03/10萬(wàn)，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤的50.1%[1]。盡管目前已有包括手術(shù)切除、放療及化療在內(nèi)的多種治療方案，患者生存期仍較短。研究表明，GBM患者確診后中位總生存期(median overall survival，mOS)少于1年；采取STUPP一線治療方案后，GBM患者mOS可提升至16個(gè)月，而STUPP方案聯(lián)合腫瘤治療電場(chǎng)(tumor treating field，TTF)治療后，患者mOS可延長(zhǎng)至20.9個(gè)月[2-5]，但GBM復(fù)發(fā)率接近100%，治療費(fèi)用高，給患者、醫(yī)院及社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力。近年來(lái)，隨著對(duì)膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)和臨床特性研究的不斷深入，腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域也得到進(jìn)一步發(fā)展。本文就2022年我國(guó)腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域中有關(guān)膠質(zhì)瘤的分類、發(fā)生機(jī)制、免疫微環(huán)境、影像學(xué)研究、臨床研究(手術(shù)治療、放療、替莫唑胺治療、靶向治療及免疫治療)、新型藥物遞送系統(tǒng)及大數(shù)據(jù)應(yīng)用技術(shù)等方面研究的重要進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為臨床治療提供參考。

1 膠質(zhì)瘤的分類

《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南》第5版已于2021年正式發(fā)表，相較于2016年的版本，主要更新了分子病理學(xué)研究在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中的重要性[6]。我國(guó)腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域研究者在此基礎(chǔ)上對(duì)新增膠質(zhì)瘤類型的臨床及分子病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了進(jìn)一步探索。馬文斌教授團(tuán)隊(duì)對(duì)2011—2022年的手術(shù)患者進(jìn)行分子病理檢測(cè)，并根據(jù)第5版分類指南對(duì)452例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行重新分類，結(jié)果提示各膠質(zhì)瘤亞型發(fā)病率、臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)和分子病理學(xué)特點(diǎn)等在兩版分類指南間存在明顯差異[7]。牟永告教授團(tuán)隊(duì)對(duì)第5版分類指南中新增類型彌漫性半球膠質(zhì)瘤、H3-G34-突變型，通過數(shù)據(jù)庫(kù)病例分析總結(jié)了其臨床病理、分子突變和免疫浸潤(rùn)特征，并提出了具有人黏蛋白16突變的患者可能在治療中獲益[8]。

膠質(zhì)瘤亞型研究對(duì)于探索膠質(zhì)瘤發(fā)生機(jī)制及尋找同質(zhì)化患者群體具有重要意義。牟永告教授團(tuán)隊(duì)基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)、影像組學(xué)等綜合特征建立了多模態(tài)模型，其在預(yù)測(cè)患者異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydro-genase 1，IDH1)和O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methyl guanine methyl tansferase，MGMT)分子亞型及預(yù)后方面表現(xiàn)出色，在外部驗(yàn)證集對(duì)IDH1、MGMT和1年生存率的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率可達(dá)88.30%、85.71%和85.71%[9]。李志強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)與美國(guó)加州伯克利大學(xué)合作，通過機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)識(shí)別低級(jí)別膠質(zhì)瘤的細(xì)胞形態(tài)測(cè)量生物標(biāo)志物，進(jìn)而建立并驗(yàn)證了低級(jí)別膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞形態(tài)預(yù)后預(yù)測(cè)模型，為膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)診療提供了研究基礎(chǔ)[10]。

2 膠質(zhì)瘤發(fā)生機(jī)制

研究表明，血管生成和炎癥對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲至關(guān)重要[11]。羅時(shí)文教授團(tuán)隊(duì)揭示了ADP核糖基化因子樣蛋白13B(ADP ribosylation factor like GTPase 13B，ARL13B)可通過介導(dǎo)腫瘤血管生成促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的新作用[12]。此外，張斌教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞特異表達(dá)分子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)蛋白(transforming growth factor beta induced，TGFBI)可通過整合素αvβ5-Src-STAT3信號(hào)促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cells，GSCs)的維持和膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)[13]。核因子在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中意義明確，在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域，金必蓮教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)和 調(diào)味增強(qiáng)子同源物2(enhancer of zeste homolog，EZH2)的共激活與GBM預(yù)后不良密切相關(guān)，提示慢性炎癥和表觀遺傳重排在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮聯(lián)合作用[14]。

轉(zhuǎn)錄及翻譯后的修飾過程與膠質(zhì)瘤的惡性生長(zhǎng)過程密切相關(guān)。王友軍教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)相互作用分子1(stromal interaction molecule 1，STIM1)剪切異構(gòu)體可激活鈣釋放通道[15]。此外，李剛教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)N6-甲基腺苷修飾功能和相關(guān)蛋白的失調(diào)可促進(jìn)GBM進(jìn)展，提示其可能成為GBM新的預(yù)后指標(biāo)和治療分子靶點(diǎn)[16]。目前，泛素化和腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性備受關(guān)注，卞修武教授團(tuán)隊(duì)提出E3泛素連接酶可通過N-Myc-DLL1-NOTCH1通路抑制GBM的增殖、侵襲和遷移[17]。同時(shí)，周秀萍教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)Fyn相關(guān)激酶(Fyn-related kinase，F(xiàn)RK)可通過經(jīng)典E3泛素連接酶Siah1促進(jìn)GBM的生長(zhǎng)[18]。

miRNA、lncRNA、circRNA等非編碼RNA也可通過多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為及進(jìn)展。高亮教授團(tuán)隊(duì)提出circLRFN5可抑制GBM的發(fā)生發(fā)展[19]，龐琦教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)lncRNA MDHDH可通過調(diào)節(jié)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)代謝和自噬影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞糖酵解及其發(fā)生發(fā)展[20]。張祖平教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)研究提出，circCDK14可通過miR-3938/PDGFRA軸誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤形成及惡性進(jìn)展[21]。CircHEATR5、circRNA 0002109、lncRNA DDX11-AS1、lncRNA PVT1也被發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤中具有重要作用[22-25]，有望成為膠質(zhì)瘤新的分子學(xué)診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

3 膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境

腦膠質(zhì)瘤抑制性的腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)是膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展及治療抵抗的重要因素，王峰教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤中CDC6基因表達(dá)水平與TME中Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等浸潤(rùn)水平呈正相關(guān)，與漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)[26]。同時(shí)，李剛教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA circNEIL3在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)上調(diào)可增加致癌蛋白IGF2BP3蛋白的表達(dá)水平，增加膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)并協(xié)助其獲得免疫抑制特性，進(jìn)一步促進(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展[27]，這一成果提示circNEIL3可能作為預(yù)后標(biāo)志物和具有應(yīng)用價(jià)值的靶點(diǎn)。此外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞發(fā)生極化或免疫抑制特性轉(zhuǎn)變的機(jī)制仍需進(jìn)一步明確，以促進(jìn)研發(fā)阻斷其與腫瘤細(xì)胞之間的信息傳遞從而抑制腫瘤生長(zhǎng)、控制腫瘤血管生成的靶向藥物[28]。劉沖教授團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表文章首次明確嗅覺感知通過激活胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF 1)信號(hào)通路可直接調(diào)控惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生[29]，未來(lái)有望作為靶向神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤神經(jīng)環(huán)路的治療方案。

4 膠質(zhì)瘤相關(guān)影像學(xué)研究

多模態(tài)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在膠質(zhì)瘤診療方面具有重要作用。白瑞良教授團(tuán)隊(duì)利用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI，DEC-MRI)技術(shù)檢測(cè)水通道蛋白4(aquaporin，AQP4)并檢索水排出率較低的腫瘤以確定存在治療抗性的膠質(zhì)瘤患者[30]。張麗娟教授團(tuán)隊(duì)通過血氧水平依賴磁共振腦功能成像(blood oxygen level dependent function MRI，BOLD-fMRI)展示了膠質(zhì)瘤患者的全腦血管功能重塑[31]。江濤教授團(tuán)隊(duì)基于MRI影像組學(xué)特征構(gòu)建了膠質(zhì)瘤生存預(yù)后、腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞的預(yù)測(cè)模型[32]，王建新教授團(tuán)隊(duì)基于多模態(tài)MRI構(gòu)建了全自動(dòng)多任務(wù)學(xué)習(xí)框架[33]，李登旺教授團(tuán)隊(duì)基于三維共性特征學(xué)習(xí)構(gòu)建了語(yǔ)境感知生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)，可合成缺失模態(tài)[34]。

聚合誘導(dǎo)發(fā)射(aggregation-induced emission，AIE)發(fā)光體克服了傳統(tǒng)有機(jī)染料聚合引起的淬滅效應(yīng)局限性。盛宗海教授團(tuán)隊(duì)采用內(nèi)源性白蛋白作為AIE封裝基質(zhì)，提高了腦腫瘤的靶向率和成像分辨率[38]。

對(duì)于MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission tomography computed tomography，PET/CT)等傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，開發(fā)新的造影劑及影像序列仍是膠質(zhì)瘤成像的研究熱點(diǎn)，如多種基于氨基酸示蹤劑的PET/CT，在腫瘤成像和手術(shù)計(jì)劃制定等方面具有廣泛的應(yīng)用前景[39]。既往研究多基于有監(jiān)督學(xué)習(xí)的影像組學(xué)方法，其模型為“黑箱”，利用不同人工智能學(xué)習(xí)框架、解析“黑箱”中關(guān)鍵影像學(xué)特征，可加深對(duì)臨床影像的認(rèn)知[40]。功能影像在輔助手術(shù)計(jì)劃制定及患者神經(jīng)功能評(píng)估和預(yù)測(cè)方面應(yīng)用前景廣闊。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、任務(wù)型功能MRI、靜息態(tài)功能MRI等均可較好地顯示膠質(zhì)瘤患者神經(jīng)功能及連接網(wǎng)絡(luò)[41-42]。多項(xiàng)臨床前研究證實(shí)納米探針具有膠質(zhì)瘤靶向多模態(tài)成像及治療雙重潛力[43]，增強(qiáng)其安全性及血腦屏障透過性，提高膠質(zhì)瘤靶向率及探究其治療功能仍需進(jìn)一步研究。

5 手術(shù)治療

目前腦膠質(zhì)瘤手術(shù)治療原則為最大范圍安全切除，但保留患者功能及生活質(zhì)量同時(shí)實(shí)現(xiàn)完全切除是神經(jīng)外科醫(yī)生面臨的兩難問題。神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲、術(shù)中MRI、術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)、喚醒麻醉、熒光成像等技術(shù)已被逐漸應(yīng)用于膠質(zhì)瘤手術(shù)定位中。李聰教授團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一類基于表面增強(qiáng)拉曼散射(surface-enhanced raman scattering，SERS)技術(shù)的膠質(zhì)瘤手術(shù)導(dǎo)航原理驗(yàn)證系統(tǒng)，該智能導(dǎo)航系統(tǒng)可繪制pH分布圖定位“酸化邊界”，基于“酸化邊界”的手術(shù)導(dǎo)航策略可顯著提高大鼠模型存活率并延緩腫瘤復(fù)發(fā)[44]。

第二近紅外區(qū)域熒光成像技術(shù)因其非侵入性、可視化、高時(shí)空分辨率、高穿透深度等特點(diǎn)，成為生物成像領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。劉志洪教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種膠質(zhì)瘤細(xì)胞膜包覆的摻鑭系元素的納米粒子，可在近紅外-Ⅱb波長(zhǎng)成像，并應(yīng)用于膠質(zhì)瘤成像和手術(shù)導(dǎo)航[45]。相比于吲哚菁綠，該粒子有更高的時(shí)間空間分辨率、穩(wěn)定性和更低的背景信號(hào)，可為實(shí)現(xiàn)膠質(zhì)瘤的精確診斷和手術(shù)導(dǎo)航提供參考。

6 放療

放療是膠質(zhì)瘤的重要治療手段之一，多數(shù)膠質(zhì)瘤患者在放療初期反應(yīng)良好，但因放療抵抗?fàn)顟B(tài)可導(dǎo)致其療效受限或腫瘤復(fù)發(fā)，故腦膠質(zhì)瘤放療抵抗機(jī)制相關(guān)研究意義重大。楊巍維教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸可促進(jìn)組蛋白γH2AX染色質(zhì)負(fù)載，從而增強(qiáng)GBM細(xì)胞的放療抵抗水平[46]。同時(shí)，王新軍教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)含F(xiàn)-框WD重復(fù)域蛋白7(f-box and wd repeat domain containing 7，F(xiàn)BXW7)缺失可增強(qiáng)IDH1突變膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放療敏感性[47]。在調(diào)節(jié)通路方面，張偉教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)GBM細(xì)胞通過優(yōu)先激活DNA損傷修復(fù)及加速干細(xì)胞化驅(qū)動(dòng)放療抵抗，并定義了可能調(diào)控放療抵抗水平的調(diào)控軸NF-κB-YY1-miR-103a[48]。

放射增敏劑可在一定程度上使腫瘤細(xì)胞克服放療抵抗。劉政教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)超聲靶向微泡破壞(ultrasound-triggered microbubble destruction，UTMD)可顯著增強(qiáng)原位GBM小鼠模型的放療敏感性并延長(zhǎng)其生存時(shí)間，且UTMD能夠通過介導(dǎo)自噬以增強(qiáng)GBM的放療敏感性[49]。

7 替莫唑胺治療

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)屬于第二代具有抗腫瘤活性的烷化劑，具有易通過血腦屏障的特點(diǎn)。同步放療序貫TMZ化療為目前GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而患者在接受TMZ治療的過程中不可避免地獲得TMZ耐藥的表型，且近乎100%的GBM患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后均會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于膠質(zhì)瘤TMZ治療耐藥機(jī)制及相應(yīng)治療策略的探索具有重要臨床意義。

在CCOS拋光過程中，需要通過計(jì)算小磨頭在各個(gè)點(diǎn)的駐留時(shí)間來(lái)控制材料的去除量。因此，駐留時(shí)間算法對(duì)加工零件的表面精度起到了決定性作用。近些年來(lái)，相關(guān)學(xué)者對(duì)CCOS的駐留時(shí)間算法做了許多研究，主要包括兩種類型：基于離散卷積模型的算法和基于線性方程模型的算法。

膠質(zhì)瘤的干性增加是膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)TMZ耐藥的主要原因之一。盧娜教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)GBM所表達(dá)的TNF受體關(guān)聯(lián)因子4(TNF receptor associated factor 4，TRAF4)可通過維持洞突蛋白的去泛素化而誘導(dǎo)GBM的干性及TMZ耐藥性的增加[50]。李剛教授團(tuán)隊(duì)揭示了蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶A3伴隨蛋白1可通過抑制CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CCAAT enhancer binding protein，C/EBPβ)降解，使GBM細(xì)胞逐漸出現(xiàn)間充質(zhì)細(xì)胞特征，誘導(dǎo)GBM細(xì)胞獲得TMZ耐藥性[51]。

TMZ的腫瘤殺傷作用主要是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的DNA單鏈斷裂和交聯(lián)。陸云濤教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白結(jié)合蛋白4(retinoblastoma binding protein 4，RBBP4)可通過調(diào)控Mre11-Rad50-NBS1復(fù)合物的表達(dá)，促進(jìn)DNA雙鏈斷裂修復(fù)并增強(qiáng)TMZ耐藥性[52]。此外，許川教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人皰疹病毒-6型及人皰疹病毒-7型相關(guān)基因可促進(jìn)GBM細(xì)胞的DNA錯(cuò)配修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致TMZ耐藥性增加[53]。

在新藥物及藥物遞送的研發(fā)方面，青蒿琥酯與TMZ聯(lián)合遞送靶向脂質(zhì)體以及靶向外泌體的血紅素加氧酶-1對(duì)TMZ耐藥GBM具有一定的治療前景[54-55]。此外，新型碳點(diǎn)支持的單鐵原子納米酶可通過激活自噬-溶酶體途徑恢復(fù)GBM對(duì)TMZ的敏感性，從而治療TMZ耐藥的GBM[56]。

8 靶向治療

靶向治療可與放療、化療聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)改善患者癥狀，延長(zhǎng)患者生存期具有臨床意義。卞修武教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，人酪氨酸蛋白激酶受體A2作為血小板衍生生長(zhǎng)因子A(platelet derived growth factor alpha，PDGFA)的潛在受體可能與血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)聯(lián)合參與膠質(zhì)瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，并介導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)靶向PDGFRA藥物的抗性[57]。同時(shí)，陳曉光教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種可透過血腦屏障的新型磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)抑制劑XH30，其可在細(xì)胞水平抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，降低PI3K信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白的磷酸化水平，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G1期，同時(shí)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移，此外在動(dòng)物模型中，XH30可顯著抑制皮下和原位腫瘤模型的腫瘤生長(zhǎng)[58]。

黃永焯教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，代謝酶乙醛脫氫酶1蛋白家族L1(aldehyde dehydrogenase 1family member L1，ALDH1L1)和M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)在腦膠質(zhì)瘤中過度表達(dá)，而抗酒精藥物二硫化氨可通過抑制替代途徑的腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)供應(yīng)來(lái)干預(yù)腫瘤能量代謝，進(jìn)一步提出靶向代謝相關(guān)通路可能是膠質(zhì)瘤靶向治療的方向[59]。侯廷軍教授團(tuán)隊(duì)利用石墨點(diǎn)納米基質(zhì)輔助的激光解吸/電離質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái)結(jié)合高通量虛擬篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了新型小分子化合物compd27作為糖酵解過程中重要組分己糖激酶2抑制劑[60]，由于糖酵解是重要的腫瘤代謝調(diào)控節(jié)點(diǎn)，因此其可作為膠質(zhì)瘤潛在靶向治療藥物。第5版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南》分型標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了分子病理特征在膠質(zhì)瘤分型及治療中的意義，也為尋找新的治療靶點(diǎn)提供了思路。同時(shí)，腫瘤發(fā)生和發(fā)展機(jī)制研究也可為治療靶點(diǎn)的選擇提供借鑒，以開發(fā)更為有效和安全的靶向藥物。

9 免疫聯(lián)合治療

GBM具有高度抑制性的免疫微環(huán)境，2022年我國(guó)研究者致力于通過多種新型免疫治療及免疫聯(lián)合治療提高腦膠質(zhì)瘤的免疫治療效果。吳安華教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道在GBM小鼠模型中同時(shí)抑制鐵死亡過程及阻斷程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1，PD-1)和其配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)可提升免疫檢查點(diǎn)阻斷治療效果，并改善小鼠的預(yù)后[61]，這可能有助于膠質(zhì)瘤患者生存獲益。

免疫細(xì)胞療法在血液腫瘤中已有較多應(yīng)用，而在膠質(zhì)瘤中尚需進(jìn)一步探索。張相彤教授團(tuán)隊(duì)與賓夕法尼亞大學(xué)費(fèi)城分校合作，研發(fā)出可特異性靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)及白細(xì)胞介素13受體α2 (interleukin-13 receptor alpha 2，IL13Rα2)的雙特異性T細(xì)胞嚙合劑(bispecific T cell engagers，BiTEs)[62]。在動(dòng)物水平，BiTE-T細(xì)胞在體內(nèi)外均具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性、敏感性和特異性，且較嵌合抗原受體 T 細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)治療更為有效。

此外，免疫聯(lián)合精準(zhǔn)治療是當(dāng)前頗有前景的膠質(zhì)瘤治療方向。2022年中有多項(xiàng)研究涉及新興療法與免疫療法的聯(lián)合治療，如鐵死亡過程抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等，但其作用機(jī)制尚不明確。此外，選用遞送效率更高的載體可能顯著提升免疫治療的抗腫瘤效果。未來(lái)膠質(zhì)瘤免疫治療可深入發(fā)掘免疫治療潛在靶點(diǎn)，與手術(shù)、放療、化療、靶向治療等聯(lián)合，以最大限度達(dá)到治療效果最優(yōu)和毒性最小。

10 新型藥物遞送系統(tǒng)及大數(shù)據(jù)應(yīng)用技術(shù)

在膠質(zhì)瘤治療方面，血腦屏障給藥物遞送帶來(lái)了挑戰(zhàn)。目前，研究者在納米藥物遞送系統(tǒng)的研發(fā)[63]及藥物釋放速率的調(diào)節(jié)[64-65]方面取得了顯著研究進(jìn)展。張洪杰教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，納米囊泡可有效通過血腦屏障，使用可降解的納米囊泡可進(jìn)行經(jīng)顱NIR-Ⅱ熒光成像/MRI，并可通過納米囊泡下增強(qiáng)的放射化學(xué)療法對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行定位治療[66]。李娟教授團(tuán)隊(duì)利用配體-受體結(jié)合機(jī)制，研究D-肽配體結(jié)合神經(jīng)肽Y受體Y-1作為納米載體，穿越血腦屏障并精確定位到顱內(nèi)膠質(zhì)瘤，協(xié)助針對(duì)性治療[67]。而陳倩教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研發(fā)了智能納米醫(yī)學(xué)技術(shù)，使免疫檢查點(diǎn)抑制劑可穿越血腦屏障定點(diǎn)到達(dá)顱內(nèi)膠質(zhì)瘤[68]，可在提高藥物療效的同時(shí)減少副作用。

大數(shù)據(jù)應(yīng)用技術(shù)可有效利用數(shù)據(jù)建立模型，有研究通過整合單細(xì)胞基因組學(xué)和批量測(cè)序數(shù)據(jù)技術(shù)，對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行分組，進(jìn)而通過模型建立和驗(yàn)證更好地識(shí)別惡性程度存在差異的細(xì)胞亞組[69]。朱素杰教授團(tuán)隊(duì)則基于大數(shù)據(jù)研發(fā)出一種基于遺傳算法的三階段集成學(xué)習(xí)方法，用于計(jì)算膠質(zhì)瘤患者的生存風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分以預(yù)測(cè)患者生存期[70]。此外，江濤教授團(tuán)隊(duì)基于大數(shù)據(jù)探索并總結(jié)了少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者基因組及甲基化組特征[71]，為大數(shù)據(jù)應(yīng)用技術(shù)的進(jìn)一步研究提供寶貴基礎(chǔ)。

目前的研究重點(diǎn)主要集中于開發(fā)針對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的藥物遞送系統(tǒng)，如納米顆粒和藥物負(fù)載水凝膠等，但需面對(duì)毒性、血腦屏障穿透副作用和耐藥性等挑戰(zhàn)。同時(shí)，包括機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能在內(nèi)的大數(shù)據(jù)應(yīng)用技術(shù)有助于理解膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性并制定個(gè)性化治療方案。此外，跨學(xué)科研究有助于跨越研究瓶頸并為膠質(zhì)瘤患者提供有效、個(gè)性化的治療。國(guó)際研究聯(lián)盟和數(shù)據(jù)共享平臺(tái)的建立也可推動(dòng)科學(xué)成果向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化，因此，新型藥物遞送系統(tǒng)和大數(shù)據(jù)應(yīng)用技術(shù)對(duì)于克服膠質(zhì)瘤治療的局限性及改善患者預(yù)后具有巨大潛力。

11 小結(jié)

本文總結(jié)了2022年我國(guó)腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)血管生成相關(guān)基因突變、轉(zhuǎn)錄及翻譯后修飾及非編碼RNA均在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮潛在作用，而腫瘤微環(huán)境中的免疫相關(guān)細(xì)胞對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的組成具有重要意義。在臨床診療方面，新顯像劑和功能性MRI序列是膠質(zhì)瘤影像學(xué)發(fā)展的可能方向，而手術(shù)中腫瘤邊界的確定和術(shù)中熒光成像劑的研發(fā)可進(jìn)一步促進(jìn)精確化手術(shù)的實(shí)現(xiàn)。放療響應(yīng)相關(guān)通路調(diào)節(jié)和放射增敏劑有助于緩解膠質(zhì)瘤患者的放療抵抗，而抑制膠質(zhì)瘤干性及調(diào)節(jié)DNA錯(cuò)配修復(fù)可影響膠質(zhì)瘤TMZ耐藥性。靶向藥物及免疫聯(lián)合治療為膠質(zhì)瘤治療提供了新方向。此外，新型藥物遞送系統(tǒng)和大數(shù)據(jù)應(yīng)用技術(shù)對(duì)于克服膠質(zhì)瘤治療的局限性及改善患者預(yù)后具有較好應(yīng)用前景。在過去的2022年，我國(guó)醫(yī)學(xué)研究者在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域取得了多方面進(jìn)展，為增進(jìn)膠質(zhì)瘤的認(rèn)識(shí)及發(fā)掘有效診療方案提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

作者貢獻(xiàn)：陳雯琳、王月坤、劉千舒、葉立果、鄭智堯、張?chǎng)巍彉?、曹雅寧、宋怡萱?fù)責(zé)資料收集和論文撰寫；陳雯琳、郭曉鵬負(fù)責(zé)論文修訂；王裕、馬文斌負(fù)責(zé)論文指導(dǎo)及修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突