新型冠狀病毒感染對生育力的影響研究進(jìn)展

張可珍，金 力

國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730

由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引發(fā)的新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情給全球帶來了挑戰(zhàn)。截至2023年4月12日，全球已累計(jì)報(bào)告確診病例超過7.6億例，死亡病例超過689萬例[1]。SARS-CoV-2感染會(huì)對人體多個(gè)臟器造成破壞，其對生育力的影響目前已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)問題。本文就SARS-CoV-2攻擊人體的機(jī)制、對生育力的影響及對女性妊娠的影響等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)生提供參考和借鑒。

1 SARS-CoV-2攻擊人體的機(jī)制

SARS-CoV-2是一種有包膜的單鏈RNA病毒，屬于β-冠狀病毒亞群，由RNA和4種結(jié)構(gòu)蛋白組成，包括協(xié)助病毒進(jìn)入細(xì)胞的刺突蛋白(又稱“S蛋白”)，協(xié)助病毒組裝的膜蛋白(又稱“M蛋白”)和包膜蛋白(又稱“E蛋白”)，以及形成核衣殼的核衣殼蛋白 (又稱“N蛋白”)[2]。其中S蛋白由S1、S2兩個(gè)亞基構(gòu)成，S1亞基主要介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜的結(jié)合與附著，宿主細(xì)胞膜表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)受體是與S1亞基結(jié)合的主要受體之一，其在Ⅱ型肺泡上皮、上支氣管上皮、小腸、結(jié)腸、腎臟、心肌等均有廣泛表達(dá)[3]，S1亞基與宿主細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合后，在宿主細(xì)胞的跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serine 2，TMPRSS2)或溶酶體內(nèi)組織蛋白酶的作用下，S蛋白被激活，釋放S2亞基促進(jìn)病毒與宿主細(xì)胞膜相融合，最終使病毒基因進(jìn)入到宿主細(xì)胞內(nèi)[3-4]。除Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、鼻杯狀細(xì)胞外[3]，心臟、腸道、大腦、睪丸、輸卵管均能檢測到ACE2和TMPRSS2的高表達(dá)[5]，提示這些組織器官易被SARS-CoV-2攻擊。

2 SARS-CoV-2對生育力的影響

2.1 男性生殖系統(tǒng)

男性和女性對于SARS-CoV-2的易感性相似，但與女性相比，男性感染SARS-CoV-2后的重癥率和死亡率更高[6]。研究顯示，睪酮可上調(diào)ACE2和TMPRSS2的表達(dá)[7]，而雄激素受體在TMPRSS2的轉(zhuǎn)錄中起關(guān)鍵作用[8]，這些機(jī)制可能與男性感染SARS-CoV-2后疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

不同男性生殖器官對于SARS-CoV-2的易感性不同：(1)ACE2和TMPRSS2廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞，而感染SARS-CoV-2會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，影響陰莖血管完整性，同時(shí)SARS-CoV-2可能直接損傷海綿體內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致男性勃起功能障礙[9]。(2)在前列腺和精囊組織中可檢測到ACE2和TMPRSS2的共表達(dá)，其中前列腺上皮細(xì)胞中分別有0.32%和18.65%的細(xì)胞表達(dá)ACE2和TMPRSS2，不足1%的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)共表達(dá)且共表達(dá)水平較低[10]。(3)在睪丸組織中，ACE2和TMPRSS2高水平表達(dá)，ACE2主要在精原細(xì)胞、支持細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，TMPRSS2在精原細(xì)胞和精細(xì)胞中富集表達(dá)[11]，因此睪丸被認(rèn)為是SARS-CoV-2攻擊的靶器官之一。但這一觀點(diǎn)目前仍存在爭議，有研究顯示ACE2和TMPRSS2在睪丸組織中的共表達(dá)水平較低[12]。Stanley等[13]對睪丸細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序(single cell RNA sequencing，scRNA-seq)分析顯示，ACE2和TMPRSS2的共表達(dá)率<0.05%，但男性患者感染SARS-CoV-2后仍出現(xiàn)睪丸炎或精子產(chǎn)量下降，因此SARS-CoV-2可能通過其他機(jī)制影響精原細(xì)胞發(fā)育和精子形成。此外，對感染SARS-CoV-2的男性患者睪丸進(jìn)行活檢，鏡下可見急性睪丸損傷的征象，包括Sertoli細(xì)胞腫脹和空泡化、精原細(xì)胞脫落、Leydig細(xì)胞減少、睪丸間質(zhì)水腫、炎性細(xì)胞聚集等現(xiàn)象[14]，進(jìn)一步提示SARS-CoV-2感染會(huì)引起睪丸炎，導(dǎo)致男性生育力減弱。

重癥男性患者的精液中SARS-CoV-2檢測為陽性，而處于感染急性期、鼻咽拭子檢測仍為陽性的無癥狀男性患者及處于感染恢復(fù)期的輕癥男性患者，其精液中SARS-CoV-2 RNA檢測為陰性，提示SARS-CoV-2通過精液傳播的可能性較低[15-18]。研究表明，COVID-19患者SARS-CoV-2平均檢出率為7%(范圍：5%～11%)，這與患者診斷COVID-19和進(jìn)行精液檢測的時(shí)間間隔有關(guān)，與患者年齡、疾病嚴(yán)重程度以及相關(guān)合并癥無關(guān)[19]。Holtmann 等[20]研究顯示，感染SARS-CoV-2的男性患者精液中精子總數(shù)、濃度及活力低于未感染組，提示男性患者在感染急性期精子質(zhì)量會(huì)受到影響，且影響程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但這種現(xiàn)象也可能由發(fā)熱或者藥物引起。感染后精子質(zhì)量在整個(gè)生精周期可能會(huì)持續(xù)下降，但隨著恢復(fù)時(shí)間的增加，精子質(zhì)量逐漸恢復(fù)正常[17，21]。綜上，感染SARS-CoV-2后男性生育力可能會(huì)出現(xiàn)下降，但對于精子質(zhì)量的影響可能為一過性。

2.2 女性生殖系統(tǒng)

研究表明，SARS-CoV-2可能會(huì)影響女性生殖功能，進(jìn)而影響其生育力。目前的scRNA-seq數(shù)據(jù)顯示，輸卵管ACE2和TMPRSS2的共表達(dá)水平較高[5]，而在子宮、卵巢組織中二者共表達(dá)水平很低[22]，因此子宮和卵巢組織感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)較低。另有研究顯示，ACE2和TMPRSS2在卵巢皮質(zhì)、髓質(zhì)和卵母細(xì)胞中存在共表達(dá)，其中卵母細(xì)胞中ACE2和TMPRSS2的共表達(dá)程度隨著卵母細(xì)胞成熟而增加，但由于這些卵母細(xì)胞在月經(jīng)周期中或排卵或萎縮，因此很難對女性配子產(chǎn)生長期影響[13，23]，且在SARS-CoV-2 RNA檢測陽性的女性卵母細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)病毒RNA[24]。子宮內(nèi)膜組織中也可檢測到ACE2和TMPRSS2的表達(dá)，且二者的表達(dá)隨月經(jīng)周期發(fā)生變化，從分泌早期到分泌中期表達(dá)增加，但由于二者的表達(dá)程度較低，內(nèi)膜感染SARS-CoV-2的可能性很小[25]。對感染者的子宮內(nèi)膜樣本進(jìn)行監(jiān)測，尚未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 RNA[26]。

SARS-CoV-2 對排卵的影響目前尚不明確，但有研究顯示，COVID-19女性患者的月經(jīng)周期和月經(jīng)量出現(xiàn)異常，在兩項(xiàng)研究中，分別有16%和28%的患者存在月經(jīng)不規(guī)律[27-28]。Khan等[27]研究顯示，該癥狀與COVID-19疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，而Li等[28]研究顯示，在出院后1～2個(gè)月內(nèi)84% 的患者月經(jīng)量恢復(fù)正常，99%的患者月經(jīng)周期恢復(fù)正常，提示SARS-CoV-2對月經(jīng)的影響是短暫的[28]。此外，月經(jīng)的改變還可能與患病期間的壓力或焦慮情緒相關(guān)[29]。但也存在感染SARS-CoV-2后出現(xiàn)閉經(jīng)或卵巢早衰的個(gè)案報(bào)道，2例年齡分別為27歲和34歲的女性患者在感染SARS-CoV-2后7～8個(gè)月出現(xiàn)閉經(jīng)和與卵巢早衰一致的激素水平[30-31]。目前研究表明，SARS-CoV-2對女性生育力影響較小。

3 SARS-CoV-2對妊娠的影響

3.1 妊娠女性是SARS-CoV-2感染的高危人群

既往研究顯示，與同齡非妊娠女性患者相比，妊娠不會(huì)增加SARS-CoV-2的感染風(fēng)險(xiǎn)，COVID-19妊娠女性患者發(fā)生重癥的風(fēng)險(xiǎn)(8%)低于非妊娠女性患者(13.8%)[32-34]。但近期美國疾控與預(yù)防中心(Center for Disease Control and Prevention，CDC)的一項(xiàng)研究顯示，COVID-19妊娠女性患者ICU入住率[調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比(adjusted risk ratio，aRR)=3.0，95% CI：2.6～3.4]、需要機(jī)械通氣(aRR=2.9，95% CI：2.2～3.8)或體外膜肺氧合(aRR=2.4，95% CI：1.5～4.0)以及死亡(aRR=1.7，95% CI：1.2～2.4)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于非妊娠女性患者，即與非妊娠女性患者相比，妊娠女性患者感染SARS-CoV-2后更易發(fā)展為重癥[35]，危險(xiǎn)因素包括高齡、肥胖、高血壓、糖尿病、哮喘等合并癥[36-37]，這表明妊娠女性可能是SARS-CoV-2感染的高危人群，需予以重點(diǎn)關(guān)注。

目前雖有COVID-19妊娠女性患者在孕早期發(fā)生流產(chǎn)的相關(guān)報(bào)道，但無法確定是否與SARS-CoV-2感染相關(guān)[38-39]，其癥狀嚴(yán)重程度與非妊娠女性患者相似[40]，而孕中期及孕晚期COVID-19妊娠女性患者不良妊娠結(jié)局(包括子癇前期、早產(chǎn)、死胎以及剖宮產(chǎn))的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[36，41]。Delahoy等[36]報(bào)道，有癥狀的COVID-19妊娠女性患者早產(chǎn)率高于無癥狀者(23% 比 8%)；另有研究表明COVID-19妊娠女性患者的早產(chǎn)率為25%，其中80%(48%為SARS-CoV-2感染，14%為胎兒因素，18%為其他產(chǎn)科疾病因素)由醫(yī)源性因素導(dǎo)致[42]，盡管COVID-19妊娠女性患者早產(chǎn)率較高，但新生兒并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未增加[43-44]。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，COVID-19妊娠女性患者剖宮產(chǎn)率高于非感染者，且剖宮產(chǎn)率與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(有癥狀者為46.7%，無癥狀者為45.5%，未感染者為30.9%，P=0.044)、死產(chǎn)率增加(3.2%)且為基線水平(0.6%)的5倍以上，但目前尚不清楚具體剖宮產(chǎn)指征(病情惡化、垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)或其他產(chǎn)科指征)[45-46]。因此，對于COVID-19妊娠女性患者，應(yīng)密切關(guān)注其疾病嚴(yán)重程度，避免妊娠不良結(jié)局的發(fā)生，相關(guān)剖宮產(chǎn)指征有待進(jìn)一步研究。

3.2 SARS-CoV-2存在垂直傳播

2020年11月，Vivanti等[47]報(bào)道了1例23歲初產(chǎn)婦，在妊娠35周時(shí)感染SARS-CoV-2且癥狀嚴(yán)重，因胎兒指征行剖宮產(chǎn)手術(shù)，在該患者鼻咽部、羊水、胎盤拭子以及新生兒血液和呼吸道樣本中SARS-CoV-2檢測結(jié)果均為陽性，且在新生兒出生后1 h、3 d、18 d時(shí)再次進(jìn)行鼻咽及直腸拭子SARS-CoV-2檢測，結(jié)果仍為陽性，這表明SARS-CoV-2存在垂直傳播，但發(fā)生垂直傳播的時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究。2021年，SARS-CoV-2成為繼寨卡病毒后又一個(gè)被WHO列為存在垂直傳播的病原體[48]。

垂直傳播包括宮內(nèi)傳播、產(chǎn)時(shí)傳播以及產(chǎn)后傳播：(1)宮內(nèi)傳播：胎盤組織中可檢測到ACE2和TMPRSS2的表達(dá)[49]，盡管其共表達(dá)程度在不同報(bào)道中存在差異[50]，但依舊為SARS-CoV-2的宮內(nèi)傳播提供了可能路徑。一項(xiàng)Meta分析顯示胎盤及羊水中SARS-CoV-2檢測陽性率分別為7.7%(2/26)、0(0/17)，3.7%(3/82)[51]。大多數(shù)存在宮內(nèi)傳播的COVID-19妊娠女性的胎盤均出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，典型特征為彌漫性慢性絨毛間炎、壞死以及絨毛周圍大量纖維蛋白沉積(>50%的胎盤)，這一現(xiàn)象目前被認(rèn)為是典型的“SARS-CoV-2胎盤炎”[52]，導(dǎo)致胎盤血流灌注不良，且與胎兒宮內(nèi)窘迫、死產(chǎn)、酸中毒以及轉(zhuǎn)入NICU的發(fā)生率升高相關(guān)[53]，但胎兒生長受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否與之相關(guān)目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究。(2)產(chǎn)時(shí)傳播：盡管COVID-19妊娠女性患者陰拭子中SARS-CoV-2檢出率很低(3%)[54]，但其糞便中的SARS-CoV-2檢出率較高 (43%)[55]，產(chǎn)婦在分娩期間產(chǎn)生的糞便、飛沫或氣溶膠中SARS-CoV-2病毒均有可能對周圍環(huán)境造成污染[56]，從而導(dǎo)致產(chǎn)時(shí)傳播。(3)產(chǎn)后傳播：可能與接觸感染SARS-CoV-2的產(chǎn)婦或其他照護(hù)者相關(guān)[54]，目前在母乳中尚未檢測出具有復(fù)制能力的病毒[57]，但存在SARS-CoV-2特異性IgG、IgM和IgA抗體[58]，這些抗體能否為嬰兒提供抵抗力尚不清楚。雖然SARS-CoV-2對女性生育力的影響相對較小，妊娠女性感染SARS-CoV-2后易發(fā)展為重癥，不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，且可能導(dǎo)致垂直傳播，但目前研究提示母乳喂養(yǎng)的益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)[59]，建議疑似或確診COVID-19的哺乳期女性可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

4 SARS-CoV-2對輔助生育的影響

COVID-19疫情對人類輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)在臨床中的應(yīng)用產(chǎn)生了巨大沖擊。但隨著人們對SARS-CoV-2研究的深入，ART的臨床診療目前正逐漸恢復(fù)。目前尚未在人類胚胎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的RNA，但已有多項(xiàng)研究證實(shí)，人類胚胎中存在感染SARS-CoV-2的受體，在植入前第6日胚胎的滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞中可檢測到ACE2和TMPRSS2的共表達(dá)，提示胚胎可能對SARS-CoV-2易感[60-61]。一項(xiàng)針對121例既往感染SARS-CoV-2患者的回顧性研究顯示，近期感染(感染時(shí)間<180 d)對新鮮周期ART治療結(jié)果無影響，感染組與對照組在獲卵數(shù)、受精和成熟卵率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量和臨床妊娠率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但感染時(shí)間>180 d可能對獲卵數(shù)產(chǎn)生長期負(fù)面影響[62]。而在冷凍胚胎移植周期中，既往感染SARS-CoV-2的患者與對照組的妊娠率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(29% 比49%，P=0.070)，但感染時(shí)間<60 d時(shí)，感染組較對照組妊娠率下降(21% 比 55%，P=0.006)[63]。目前SARS-CoV-2對ART的影響研究大多集中于女性患者，未來可在SARS-CoV-2對于男性患者ART的影響方面開展相關(guān)研究。

5 小結(jié)

SARS-CoV-2感染會(huì)導(dǎo)致男性生育力下降，尤其是處于急性感染期的男性患者。盡管SARS-CoV-2對女性生育力的影響相對較小，但妊娠女性感染后不僅易發(fā)展為重癥，不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)亦將增加，且可能導(dǎo)致垂直傳播，但母乳喂養(yǎng)的獲益仍大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此建議感染SARS-CoV-2的哺乳期女性可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。雖然人類胚胎存在感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)，但其對ART的負(fù)面影響較小。目前研究針對SARS-CoV-2對生育力的影響進(jìn)行了初步探索，但其造成的長期影響尚不明確，導(dǎo)致育齡人群對于感染SARS-CoV-2產(chǎn)生擔(dān)憂，未來仍需高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步明確這一問題，從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師為育齡人群提供合適的建議與指導(dǎo)。

作者貢獻(xiàn)：張可珍負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫論文；金力負(fù)責(zé)選題設(shè)計(jì)、論文審校。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突