研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)STING 竟是一種質(zhì)子通道

據(jù)Liu B 2023 年8 月4 日[Science，2023，381（6657）：508-514.]報(bào)道，美國(guó)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)STING 可以充當(dāng)離子通道，允許質(zhì)子從一種稱(chēng)為高爾基體的細(xì)胞器中泄漏出來(lái)。 這使它成為第一種能將危險(xiǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)化為離子流的人類(lèi)免疫傳感器。

一種名為STING 的信號(hào)蛋白是人體免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色，它能檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)的危險(xiǎn)信號(hào)，然后激活多種防御機(jī)制。 STING 主要負(fù)責(zé)偵測(cè)DNA，這可能預(yù)示著有外來(lái)入侵者（如病毒）或宿主組織或細(xì)胞受損。 當(dāng)STING 檢測(cè)到這一危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)，它會(huì)開(kāi)啟至少3 種不同的途徑：第一種產(chǎn)生干擾素，第二種是非經(jīng)典自噬（參與細(xì)胞成分的回收和病原體的清除），第三種是形成炎性體（一種激活炎癥反應(yīng)的蛋白復(fù)合物）。

STING 刺激干擾素產(chǎn)生的機(jī)制已被充分描述，但人們還不清楚它如何激活其他兩種途徑。 美國(guó)研究人員已經(jīng)知道如何開(kāi)啟這兩種通道。 要得出STING 是質(zhì)子通道的這一新觀點(diǎn)，需要將其他實(shí)驗(yàn)室之前的發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來(lái)，即STING 或質(zhì)子通量（proton flux）都能激活炎性體和非經(jīng)典自噬，假設(shè)STING 啟動(dòng)或介導(dǎo)質(zhì)子通量，從而觸發(fā)這兩個(gè)下游過(guò)程。

STING 是一種可以跨膜的蛋白，它通常被嵌入一種叫做內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的細(xì)胞器的膜中。 一旦檢測(cè)到DNA，它就會(huì)轉(zhuǎn)移到高爾基體，在那里開(kāi)始激活蛋白，從而開(kāi)啟產(chǎn)生干擾素所需的基因。 以前的研究表明，自噬和炎性體（刺激炎癥的大型蛋白復(fù)合物）的形成都可以由細(xì)胞器中的質(zhì)子泄漏引起，其中質(zhì)子泄漏會(huì)使細(xì)胞內(nèi)部酸性增強(qiáng)。 因此，研究人員想知道STING 是否會(huì)以某種方式誘導(dǎo)質(zhì)子泄漏。 為了探索這種可能性， 研究人員在高爾基體上標(biāo)記了一種在pH 值升高時(shí)會(huì)發(fā)出熒光的蛋白。 當(dāng)他們用一種能激活STING 的分子處理細(xì)胞時(shí)，高爾基體的酸性降低了，這意味著它正在失去質(zhì)子。 通過(guò)基因篩選，他們最大限度地排除了另一種離子通道控制這種離子流動(dòng)的可能性，因此他們假設(shè)STING 本身就是一種質(zhì)子通道。 在通過(guò)可以預(yù)測(cè)給定的蛋白結(jié)構(gòu)是否含有孔的計(jì)算機(jī)模型分析了STING 蛋白的結(jié)構(gòu)后， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，STING 蛋白經(jīng)預(yù)測(cè)后包含一個(gè)類(lèi)似孔的區(qū)域。 偶然的是，2022 年一家尋找STING 激動(dòng)劑（激活STING 的分子）的公司發(fā)現(xiàn)了一種新分子，后來(lái)一個(gè)學(xué)術(shù)小組證明了這種分子可以在這個(gè)精確的位置結(jié)合。 因此研究人員推測(cè)，這種稱(chēng)為C53 的STING 激動(dòng)劑阻塞了這個(gè)假定的孔。在細(xì)胞中加入C53 后，質(zhì)子沒(méi)有從高爾基體中泄漏出來(lái)，激活自噬和炎性體形成的下游途徑也沒(méi)有開(kāi)啟，即使STING 通過(guò)其他途徑被激活。 然而，通過(guò)一種不同途徑導(dǎo)致的干擾素激活仍然出現(xiàn)了。 研究人員第一次能夠?qū)⑦@些下游過(guò)程解偶聯(lián)，即可以用C53 激活干擾素，但抑制導(dǎo)致自噬和炎性體形成的另外兩條途徑。在STING 被過(guò)度激活的炎癥性疾病中，如今可以開(kāi)始探究這些分子機(jī)制中哪一個(gè)最重要，哪一個(gè)對(duì)表型貢獻(xiàn)最大。

該研究除了生物學(xué)意義之外，也是功能基因組學(xué)領(lǐng)域日趨成熟的一個(gè)顯著例證，在這一領(lǐng)域，混合篩選（pooled screening）數(shù)據(jù)的可靠性足以確定重點(diǎn)研究的方向——即使是陰性結(jié)果，這項(xiàng)新的研究就是如此。