BCLC B期原發(fā)性肝癌的治療方式研究進(jìn)展

黃善玲,李岳勇,張帥

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院a.腫瘤科,b.腫瘤介入科,廣西百色 533000;2.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,廣西百色 533000;3.貴州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤介入科,貴州貴陽(yáng) 550000)

原發(fā)性肝癌(liver cancer)在全球范圍發(fā)病率、死亡率仍居高不下[1]。我國(guó)肝癌多發(fā)生在慢性乙型肝炎及酒精性肝病基礎(chǔ)上,惡性程度高,起病隱蔽,預(yù)后差。巴塞羅那臨床分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)在臨床實(shí)踐中被廣泛接受,被許多學(xué)者認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)分期。它通過(guò)患者的功能狀態(tài)、Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分和腫瘤特征(結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小、血管侵犯)將患者分為極早期(0)、早期(A)、中期(B)、晚期(C)、終末期(D)。雖然BCLC分期系統(tǒng)在大多數(shù)國(guó)際指南中普遍使用和引用,但它也有些缺點(diǎn),特別是它對(duì)可能受益于手術(shù)策略患者的適用性方面[2]。巴塞羅那B期推薦治療方式為經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)。對(duì)于所有B期肝癌患者,TACE可能是一種過(guò)于簡(jiǎn)單化的治療方式,可能不適用于所有B期肝癌患者,尤其是腫瘤體積大、多發(fā)結(jié)節(jié)或肝功能損害嚴(yán)重的患者,TACE可能不是最佳治療方法[3]。所有可能治愈肝癌的方式在可能的情況下都可以考慮作為一線治療,如肝臟移植、手術(shù)切除、射頻消融(RFA)、靶向治療、免疫治療等有機(jī)結(jié)合的多學(xué)科綜合治療[4]。目前大多數(shù)指南對(duì)巴塞羅那B期肝癌建議采取多種治療方式,但因缺乏高級(jí)別證據(jù)及指南建議治療的相互差異,不同的臨床醫(yī)學(xué)中心治療方式有所差別。現(xiàn)就BCLC B期肝癌的治療方式進(jìn)行綜述。

1 肝切除

2011年,原BCLC分期更新,將單個(gè)大于5 cm 的大HCC定為BCLC A期而不是B期。腫瘤大小的增加與微血管侵犯發(fā)生率較高相關(guān),微血管侵犯是已知的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。因此,一些研究者質(zhì)疑單個(gè)大腫瘤是否屬于BCLC A期[5],所以修訂后的BCLC分期的預(yù)后鑒別也受到了質(zhì)疑。此外,有外科醫(yī)師提倡對(duì)中期(BCLC B期)甚至晚期(BCLC C)選擇性進(jìn)行肝臟切除,這也超出目前BCLC治療指南的要求。有研究報(bào)道了85例結(jié)節(jié)性BCLC B期HCC的5年生存期(OS)為63.4%[6],據(jù)此認(rèn)為BCLC B期不是肝切除的絕對(duì)禁忌證。有研究[7]觀察774例患者在最新BCLC分期系統(tǒng)指南推薦的(0期、A期)和(B期、C期)以上接受肝切除患者的預(yù)后,結(jié)果發(fā)現(xiàn)606例為BCLC 0期或A期的HCC,168例為BCLC B期或C期的HCC,符合BCLC標(biāo)準(zhǔn)接受肝切除的患者5年OS和PFS分別為75.2%和56.1%,而超出BCLC標(biāo)準(zhǔn)接受肝切除的患者5年OS和PFS分別為54.9%和34.0%,表明肝切除在選定的BCLC B期和C期提供了可接受的結(jié)果。在一項(xiàng)474例接受肝切除手術(shù)連續(xù)病例的回顧性研究中[8],BCLC 0/A患者的1年、3年和5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為74%、43%和31%,BCLC B期患者分別為59%、38%和34%。BCLC 0/A期患者的1年、3年和5年總生存期分別為89%、70%和52%,BCLC B期患者分別77%、51%和44%。研究結(jié)果表明,對(duì)于BCLC B期患者,手術(shù)切除是一種復(fù)雜但鼓舞人心的治療選擇。這一結(jié)論也得到了一項(xiàng)針對(duì)2046例患者進(jìn)行的大型中心分析的支持[5],該分析發(fā)現(xiàn)BCLC 0/A期和BCLC B期患者的術(shù)后發(fā)病率和病死率沒(méi)有差異。然而,肝切除并不適合所有的BCLC B期肝癌患者,只有當(dāng)腫瘤局限及數(shù)目在有限條件下才適合行肝切除,術(shù)后也要考慮患者殘肝體積等情況。肝切除雖不是治療BCLC B期肝癌的最佳選擇,但不能否認(rèn)的是,它在替代治療方面有一定的生存獲益。

2 肝移植

肝移植是肝癌根治性治療的手段之一。肝癌肝移植的適應(yīng)證,國(guó)際上主要采用米蘭標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)、UP-to-7等。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),國(guó)內(nèi)提出的上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、杭州標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)和三亞共識(shí)這些標(biāo)準(zhǔn)在未明顯降低術(shù)后總體生存率的前提下,不同程度地?cái)U(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍。中國(guó)肝移植注冊(cè)中心2020年年底統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[9],我國(guó)肝移植受者術(shù)后1年、3年和5年生存率分別為84%、76%和71%。隨著研究深入,人們發(fā)現(xiàn)微血管浸潤(rùn)、不良分級(jí)、甲胎蛋白(AFP)水平、低分化腫瘤這些因素影響肝移植的預(yù)后。對(duì)多數(shù)B期患者進(jìn)行降期治療擴(kuò)大移植范圍條件有望獲得肝移植獲益最大化。美國(guó)移植受者科學(xué)注冊(cè)系統(tǒng)(SRTR)顯示越來(lái)越多的肝癌新候補(bǔ)名單注冊(cè)者和持續(xù)提高移植率?；颊咴诘却我浦策^(guò)程中,因腫瘤的進(jìn)展而超出移植標(biāo)準(zhǔn),最終12個(gè)月退出概率為25%。因此,采用的橋接治療有助于降低腫瘤分期。其中,最常用的是TACE、TARA、肝動(dòng)脈栓塞化療(TAE)和RFA等。有學(xué)者對(duì)63項(xiàng)關(guān)于橋接治療進(jìn)行了薈萃分析[10],亞組分析比較了TACE、RFA和多重治療,顯示從等待名單中退出的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)為0.212(0.027～1.650)、1.434(0.793～2.594)和0.131(0.038～0.449),移植后復(fù)發(fā)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)為1.74(0.49～6.15)、0.745(0.069～8.003)和1.49(0.826～2.7)。隨著米蘭標(biāo)準(zhǔn)以外的更多標(biāo)準(zhǔn)的提出,橋接療法(如TACE和RFA)引入,以及更新的全身療法的批準(zhǔn),未來(lái)會(huì)有更多的肝移植接收者獲益。因此,對(duì)于B期肝癌患者,肝移植是一個(gè)令人鼓舞的選擇。

3 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

根據(jù)BCLC分期系統(tǒng),TACE是中期肝癌的首選治療方法,包括不能切除的無(wú)肝外擴(kuò)散的多結(jié)節(jié)性肝癌。自2004年以來(lái),目前有兩種類(lèi)型TACE技術(shù),傳統(tǒng)的TACE(cTACE)和藥物洗脫珠T(mén)ACE(DEB-TACE)。cTACE首先被證明用于治療中期HCC患者。它結(jié)合了經(jīng)導(dǎo)管化療,使用碘油為基礎(chǔ)的乳劑加栓劑,以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒性和缺血效應(yīng)。DEB-TACE的發(fā)展是為了緩慢釋放化療藥物,并增加缺血強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。一些前瞻性研究和meta分析比較了cTACE和DEB-TACE的療效,發(fā)現(xiàn)兩者在腫瘤反應(yīng)、進(jìn)展時(shí)間或OS方面沒(méi)有顯著的差異。在安全性方面,TACE術(shù)后最常見(jiàn)的是以腹痛、發(fā)熱和腸梗阻表現(xiàn)的栓塞后綜合征為主。在一篇系統(tǒng)綜述報(bào)道中,在接受cTACE治療的患者中,47.7%的患者出現(xiàn)栓塞后綜合征,52%的患者出現(xiàn)一過(guò)性肝酶升高[11]。DEB-TACE在安全性方面并沒(méi)有表現(xiàn)出優(yōu)于cTACE的優(yōu)勢(shì)。球囊閉塞TACE(B-TACE)的新技術(shù)最近在日本提出[11],B-TACE的定義是在供血?jiǎng)用}閉塞的情況下,用微球囊導(dǎo)管灌注碘油和明膠顆?；熑閯?供血?jiǎng)用}的閉塞導(dǎo)致含有碘油的化療乳劑在目標(biāo)結(jié)節(jié)中密集聚集。多項(xiàng)研究報(bào)道B-TACE的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的TACE[12],然而,這些研究是回顧性的小樣本。因此,將B-TACE與傳統(tǒng)TACE進(jìn)行比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是值得的。重復(fù)TACE次數(shù)可增加TACE的療效。繼續(xù)TACE關(guān)鍵治療標(biāo)準(zhǔn)是基于之前的TACE的反應(yīng)。mRECISTb標(biāo)準(zhǔn)是目前評(píng)價(jià)實(shí)體瘤局部治療效果的金標(biāo)準(zhǔn),但仍不能代替總生存期作為評(píng)價(jià)治療療效的參考終點(diǎn)。選擇經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療(STATE)和肝動(dòng)脈栓塞預(yù)后(HAP)評(píng)分是為了提高患者首次治療的選擇適應(yīng)證。此外,TACE在治療評(píng)估(ART)評(píng)分和ABCR(甲胎蛋白、巴塞羅那分期、Child-Pugh和腫瘤反應(yīng)),以確定哪些患者可能受益于或不受益于重復(fù)TACE。START策略結(jié)合了STATE評(píng)分和ART評(píng)分,旨在提高患者初次治療的選擇和再治療的適用性。STATE評(píng)分在228名HCC患者的國(guó)際隊(duì)列中得到驗(yàn)證,而HAP評(píng)分在3030名國(guó)際隊(duì)列中也得到驗(yàn)證,但其他研究表明STATE、ART和ABCR評(píng)分只是識(shí)別不適合TACE的患者[13]。截至目前,這些評(píng)分顯示出有限的預(yù)測(cè)價(jià)值,不能用于做出明確的臨床決策。因此,腫瘤負(fù)荷、基線BCLC分期、Chid-Pugh評(píng)分和影像學(xué)反應(yīng)被認(rèn)為是TACE再治療決策和兩次治療后考慮代替治療的最重要預(yù)測(cè)因素。在實(shí)際應(yīng)用中,當(dāng)經(jīng)過(guò)兩次TACE治療后腫瘤仍未出現(xiàn)實(shí)質(zhì)壞死、病情進(jìn)展、肝功能損害、表現(xiàn)狀態(tài)惡化、門(mén)靜脈血栓形成或肝外轉(zhuǎn)移時(shí),不應(yīng)重復(fù)TACE。因此,關(guān)于TACE再治療決策仍由腫瘤委員會(huì)決定。雖然TACE是治療B期HCC的一種行之有效的方法,但仍需更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步改變或完善指南。

4 射頻消融

目前,RFA被認(rèn)為是極早期和早期HCC患者一線治療方法。RFA利用高頻交流電誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,產(chǎn)生摩擦熱,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生凝固性壞死,壞死組織向瘤體周?chē)M織的擴(kuò)張也可能根除小的衛(wèi)星病變。近幾年,更多的證據(jù)支持射頻消融或者聯(lián)合治療在B期肝癌中獲益。在一項(xiàng)230例中期HCC患者回顧性研究中,根據(jù)Bolondi分類(lèi)將患者分為B1-B4類(lèi)[14],結(jié)果表明TACE聯(lián)合RFA和肝切除曲線均優(yōu)于TACE,特別是在B1和B2亞期中,TACE聯(lián)合RFA患者的總生存率顯著高于TACE患者。TACE聯(lián)合RFA的適應(yīng)證可能擴(kuò)大到BCLC B期肝癌。對(duì)于B1和B2分期的患者,TACE聯(lián)合RFA可能是比單純TACE更好的治療方式。一項(xiàng)單中心回顧研究中[15],分析了TACE聯(lián)合RFA或RFA治療BCLC A/B期肝癌患者的生存獲益。結(jié)果顯示,與TACE組比較,TACE聯(lián)合RFA組的1年、3年、5年、8年的PFS、OS均明顯優(yōu)于TACE組,腫瘤客觀回歸率更高,疾病控制率更好。射頻消融未增加HCC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),肝包膜下血腫及膽管損傷經(jīng)對(duì)癥治療得到改善。對(duì)RFA與TACE聯(lián)合治療BCLC A期和B期患者的研究表明,與單獨(dú)RFA或TACE相比,RFA與TACE聯(lián)合治療改善了局部控制率。首先,TACE化療栓塞可以初步降低腫瘤負(fù)荷,增加RFA的消融面積。其次,初步行TACE后,可識(shí)別腫瘤范圍和未檢出的衛(wèi)星結(jié)節(jié)。因此,TACE提供了指導(dǎo),并增加了RFA完全消融主腫瘤和衛(wèi)星結(jié)節(jié)的機(jī)會(huì)。TACE聯(lián)合RFA治療中期HCC已被證明比增加射頻消融更加有效。但這兩種機(jī)制的最佳參數(shù)需要進(jìn)一步探索。由于BCLC B期肝癌的異質(zhì)性,現(xiàn)在面臨兩大挑戰(zhàn),第一,如何識(shí)別哪些BCLC B期肝癌患者可能從射頻消融獲益最大,目前沒(méi)有確鑿證據(jù)表明,只能依賴(lài)專(zhuān)家意見(jiàn)。第二,如何提高RFA的有效性,增加適合RFA治療患者的比例。這需要克服目前RFA適應(yīng)證的局限性即腫瘤結(jié)節(jié)>3 cm和腫瘤超過(guò)3個(gè)。因RFA作用范圍局限,BCLC B期患者很難進(jìn)行根治性治療,TACE仍然是治療的首選方法。

5 放射性栓塞

肝癌的選擇性放療(SIRT)可以與經(jīng)動(dòng)脈放射性栓塞(TARE)聯(lián)合進(jìn)行。該手術(shù)主要通過(guò)放療而不是栓塞達(dá)到治療效果。目前,釔的放射性同位素90Y主要裝載在微球上或嵌入微球上,然后注射到肝動(dòng)脈分支輸送到腫瘤。90Y發(fā)生β衰變照射周?chē)[瘤,破壞修復(fù)機(jī)制,促進(jìn)細(xì)胞死亡。TARE一個(gè)顯著禁忌證是肝-肺或肝-腸分流,意外輻射到肺或胃腸道可能出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)。TARE在門(mén)靜脈血栓患者中具有獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值,因?yàn)樗芙档退ㄈЧ?。幾個(gè)系列病例研究已經(jīng)證明了90Y-SIRT用于腫瘤浸潤(rùn)門(mén)靜脈主干或大分支的安全性,雖然BCLC指南推薦TACE作為B期患者的一線治療。但AASLD和NCCN的專(zhuān)家建議,不認(rèn)為放療栓塞在不可切除的中期HCC的合適治療方案中存在劣勢(shì)。TARE的預(yù)后與基線患者分期(BCLC、Child-Pugh)、表現(xiàn)狀態(tài)(ECOG)、腫瘤負(fù)荷和肝外疾病相關(guān)。根據(jù)LOBO等人2016年的一項(xiàng)薈萃分析[16],TARE的總生存率和并發(fā)癥與TACE相似,但前瞻性試驗(yàn)PREMIERT顯示TARE的進(jìn)展時(shí)間更長(zhǎng)。另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示TARE患者的生活質(zhì)量評(píng)分高于TACE 。SALEM等人在一項(xiàng)前瞻性研究中報(bào)道了極好的預(yù)后[17],Child-Pugh A患者的總生存期為47.3個(gè)月,Child-Pugh B患者的總生存期為27個(gè)月。隨著治療方法的改進(jìn),放療節(jié)段切除術(shù)5年的緩解率、腫瘤控制和生存結(jié)果與治愈性治療(如切除、移植、消融)可相比擬。

6 靶向治療

基于索拉菲尼和TACE是中晚期HCC推薦方法,有學(xué)者認(rèn)為,與單藥相比,兩者聯(lián)合使用會(huì)帶來(lái)益處。然而,一線研究結(jié)果突出了區(qū)域差異和試驗(yàn)方案的異質(zhì)性。在一項(xiàng)多中心Ⅲ期歐洲試驗(yàn)中[18],與TACE相比,TACE聯(lián)合索拉菲尼并沒(méi)有改善PFS。對(duì)于已經(jīng)對(duì)TACE有反應(yīng)不可切除的HCC患者,應(yīng)用索拉菲尼并沒(méi)有給他們帶來(lái)生存益處。這些發(fā)現(xiàn)是來(lái)自我國(guó)回顧性研究,與單獨(dú)TACE相比,索拉菲尼和TACE聯(lián)合治療增加了超過(guò)50%的OS,這也得到了其他一些研究小組的支持。最近,一項(xiàng)來(lái)自日本的隨機(jī)、多中心前瞻性TACTICS試驗(yàn)報(bào)道[19]TACE聯(lián)合索拉菲尼與單獨(dú)TACE相比,PFS有所改善(25.2個(gè)月 vs 13.5個(gè)月;P=0.006),該試驗(yàn)重新定義的PFS是直到“不可治療”的進(jìn)展時(shí)間。在KUDO等人發(fā)表的REFLECT試驗(yàn)[20],侖伐替尼被批準(zhǔn)用于中晚期HCC的一線治療。TACE對(duì)腫瘤超過(guò)7至7個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的中期HCC患者無(wú)幫助。侖伐替尼表現(xiàn)出較長(zhǎng)的OS(37.9個(gè)月 vs 21.3個(gè)月)和PFS(16.0個(gè)月 vs 3.0個(gè)月)。侖伐替尼在HCC的藥代動(dòng)力學(xué)受體重影響,需要足夠的劑量(相對(duì)劑量強(qiáng)度,RDI)才能達(dá)到良好的治療效果。與其他的TKIs不同,侖伐替尼存在甲狀腺毒性問(wèn)題,在治療期間監(jiān)測(cè)甲狀腺是否異常是重要的。RESORCE試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[21],證明了瑞戈非尼對(duì)索拉菲尼治療進(jìn)展患者的有效性,證實(shí)了二線藥物的潛力,開(kāi)啟了二線藥物和序貫治療的時(shí)代。無(wú)論在之前的索拉菲尼治療期間或最后一次服用索拉菲尼后疾病進(jìn)展的速度如何,瑞戈非尼都提供了生存獲益。長(zhǎng)期使用瑞戈非尼治療被證明可以減少血管生成和改善門(mén)靜脈高壓(PHT),急性給藥可以改善門(mén)脈血流動(dòng)力學(xué),這表明瑞戈非尼可能特別適用于PHT和保留肝功能的患者。卡博替尼是另一種絡(luò)氨酸激酶小分子抑制劑,與HCC進(jìn)展和索拉菲尼獲得性耐藥有關(guān)。卡博替尼在體內(nèi)、體外阻斷參與腫瘤發(fā)生和血管生成的受體,包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(MET)、血管生成素受體、絡(luò)氨酸激酶受體TRKB 和AXL、原癌基因RET。在CELESTIAL試驗(yàn)中[22],卡博替尼的中位OS為10.2個(gè)月,安慰劑組為8.0個(gè)月,獲得歐盟和美國(guó)的審批。雷莫蘆單抗是一種抗VEGFR2的完全人源化重組IgG1單克隆抗體,在REACH試驗(yàn)中[23],亞組分析發(fā)現(xiàn),雷莫蘆單抗在AFP≥400 ng/mL的患者生存獲益,這在后來(lái)的REACH-2試驗(yàn)中得到了證實(shí),因此雷莫蘆單抗被批準(zhǔn)作為晚期肝癌的二線治療藥物。在B期肝癌治療中,應(yīng)結(jié)合患者腫瘤分期進(jìn)一步聯(lián)合免疫治療可能獲得生存益處。

7 免疫治療

納武利尤單抗(Nivolumab)是對(duì)PD-1的一個(gè)表位,具有高度親和力和特異靶向性。2017年9月,基于CheckMate 040[24],試驗(yàn)Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴(kuò)展隊(duì)列的結(jié)果,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)加速批準(zhǔn)了納武利尤單抗用于索拉菲尼治療后的HCC。帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)是另一種人源化PD-1抗體,二期keynote-224試驗(yàn)招募了104名患者進(jìn)行劑量限制毒性階段和擴(kuò)展階段研究[25],ORR為18%,DCR為62%,1例完全應(yīng)答,生存期為12.9個(gè)月,24%(3級(jí))和1%(4級(jí))患者發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件,3例患者報(bào)道了免疫介導(dǎo)性肝炎。因此,FDA在2018年11月批準(zhǔn)帕博麗珠單抗用于晚期HCC的二線治療。阿替利珠單抗(Atezolizumab)是一種抗PD-L1的免疫球蛋白G1亞型單克隆抗體。在GO30140試驗(yàn)中[26],59例患者未接受全身治療,每3周給阿替利珠單抗單藥治療,中位PFS為3.4個(gè)月,顯著短于阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗比較組。卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)是一種人源化單克隆PD-1抗體,一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)HCC患者每2周(n=109)或每3周(n=108)給予卡瑞利珠單抗的Ⅱ期試驗(yàn)報(bào)告[27],OR為14.7%,6個(gè)月的OS 74.4%,中位OS持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月。度伐利尤單抗(Durvalumab)是一種完全人免疫球蛋白單克隆抗體,阻斷PD-L1與PD-1的相互作用,一項(xiàng)關(guān)于度伐利尤單抗單藥治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[28],對(duì)40名接受索拉菲尼治療的HCC患者每3周靜脈滴注度伐利尤單抗,持續(xù)12個(gè)月或直到病情進(jìn)展,結(jié)果OR為10.3%,中位生存期為13.2個(gè)月,有3級(jí)和4級(jí)事件(主要是AST和ALT升高)。替西木單抗(Tremelimumab)是一種靶向ctla-4的人源免疫球蛋白G2單克隆抗體,是首個(gè)在肝癌患者中測(cè)試的檢測(cè)點(diǎn)抑制劑。在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)[28]的17例可評(píng)估患者中,18%出現(xiàn)部分緩解,DCR為76%。替雷利珠單抗(Tislelizumab)是一種人源化的免疫球蛋白G4單克隆抗體,對(duì)PD-1具有高度親和力和結(jié)合特異性。在一項(xiàng)劑量發(fā)現(xiàn)期的IA/IB研究中[29],在劑量范圍內(nèi)對(duì)替雷利珠單抗進(jìn)行了評(píng)估,在接受治療的患者中,ORR和DCR分別為12.2%和51%。隨著免疫治療藥物的發(fā)展,B期肝癌的治療策略會(huì)有更多的選擇。

8 結(jié)論與展望

在中期肝癌(BCLC B)中,患者的異質(zhì)性尤其重要,因?yàn)樵撾A段包括肝功能良好(Child-Pugh A)或不好(Child-Pugh B>7)的患者和有限(稍高于米蘭標(biāo)準(zhǔn))或廣泛(大/多灶)的腫瘤負(fù)擔(dān)。基于這一異質(zhì)性,建議進(jìn)一步細(xì)分BCLC B期肝癌。HCC大都合并有病毒性肝炎、肝功能損害、失代償性肝硬化等疾病體現(xiàn)了患者的復(fù)雜性[30]。此外,治療方式(如肝切除、肝移植)的有效性和質(zhì)量嚴(yán)重受局部腫瘤的影響。BCLC B期的治療標(biāo)準(zhǔn)是TACE,在肝功能良好的患者中(BCLC分期系統(tǒng)左側(cè)),以及通過(guò)系統(tǒng)治療TACE無(wú)效的患者中(BCLC分期系統(tǒng)治療階段遷移到右側(cè)),這一標(biāo)準(zhǔn)面臨挑戰(zhàn)。BCLC B期的TACE替代治療數(shù)據(jù)庫(kù)非常缺乏。盡管仍有許多問(wèn)題需要解決,但BCLC分期系統(tǒng)允許向左和向右觀察。到目前為止,對(duì)中期HCC最有效的多模式治療方法仍有待確定。隨著研究治療的進(jìn)展,新的治療選擇深刻改變肝癌治療的理念和方式,更多的病人可以獲得長(zhǎng)期生存獲益和生活質(zhì)量的提升。