基于“正虛邪聚”病機(jī)探析腫瘤免疫宏微環(huán)境*

陳明駿,仝戰(zhàn)旗

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心/國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853

惡性腫瘤一直威脅著人類的健康和生命安全。腫瘤免疫機(jī)制是控制惡性腫瘤的主要機(jī)制,受生活環(huán)境、醫(yī)療干預(yù)或遺傳因素的影響而不斷變化[1-2]。盡管目前免疫療法被廣泛認(rèn)為是許多惡性腫瘤的突破性治療方法,但由于原發(fā)性、獲得性耐藥,大多數(shù)患者易于出現(xiàn)復(fù)發(fā)。腫瘤細(xì)胞通過采用復(fù)雜的策略,如避免免疫識(shí)別,誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫抑制的腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME),來逃避免疫攻擊[3-5]。研究發(fā)現(xiàn),在TME中的免疫細(xì)胞與免疫宏環(huán)境(immune macroenvironment)之間存在雙向的相關(guān)性,腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子、血管生成因子、腫瘤抑制因子和抗原等可以調(diào)控腫瘤免疫宏環(huán)境,從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療[4,6]。多項(xiàng)研究表明,TME內(nèi)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞具有不可逆的功能障礙,而腫瘤切除,存活下來的活性T細(xì)胞可恢復(fù)全身免疫宏環(huán)境,提高對(duì)免疫治療耐藥的臨床獲益,提示腫瘤具有抑制整體免疫宏環(huán)境的組織和功能的能力[7-8]。

《素問·刺法論》云:“正氣存內(nèi),邪不可干。邪之所湊,其氣必虛?！闭龤馐侨梭w內(nèi)部的動(dòng)力,是人體健康的基礎(chǔ)。當(dāng)正氣不足時(shí),元?dú)鉂u為虛衰,則人體外表的衛(wèi)氣功能下降,臟腑失去濡養(yǎng),氣虧津灼,水氣停聚成痰成瘀,久則痰氣凝滯,痰瘀醞毒。最終形成正氣虛衰、邪實(shí)凝聚的核心病機(jī),導(dǎo)致腫瘤形成[9]。

近年來,隨著腫瘤對(duì)免疫宏環(huán)境的影響備受關(guān)注,中醫(yī)病機(jī)“正虛邪聚”觀點(diǎn)正逐漸從因果關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)榛橐蚬恼J(rèn)識(shí)[10-11]?！靶爸鶞悺?必然有正氣虧虛的基礎(chǔ),同時(shí)也有正氣被邪所克的態(tài)勢(shì)。因此,本文從中醫(yī)腫瘤核心病機(jī)“正虛邪聚”出發(fā),探析腫瘤宏環(huán)境和TME之間的調(diào)控關(guān)系,為探索中西醫(yī)結(jié)合提升腫瘤防治的療效闡明理論基礎(chǔ)。

1 “正虛邪聚”是腫瘤免疫宏微環(huán)境的核心概念

中醫(yī)理論中的正邪對(duì)立是治療疾病的基礎(chǔ)之一,通過平衡正邪關(guān)系可以達(dá)到治療疾病的目的。腫瘤作為一種邪氣,由于機(jī)體內(nèi)部不正常的生長(zhǎng)、繁殖和修建活動(dòng)導(dǎo)致,會(huì)不斷生長(zhǎng)擴(kuò)散,威脅人體健康[12]。腫瘤的發(fā)生可以解釋為正氣削弱,使機(jī)體對(duì)外界侵略的抵御能力下降,為邪氣進(jìn)入人體創(chuàng)造條件。正氣是機(jī)體內(nèi)部保持健康的力量,通過調(diào)節(jié)身體的各個(gè)系統(tǒng)維持正常的生理功能。腫瘤的發(fā)展會(huì)導(dǎo)致機(jī)體消耗大量的能量和營(yíng)養(yǎng),從而使正氣虛損[13]。

惡性腫瘤細(xì)胞在一定程度上干擾和破壞了正常的免疫功能,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力受到影響。邪聚正虛,意為“邪氣聚集,正氣虛弱”。在腫瘤發(fā)展過程中,癌細(xì)胞釋放的信號(hào)物質(zhì)吸引大量免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤周圍,形成免疫細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)。但惡性腫瘤細(xì)胞會(huì)干擾免疫系統(tǒng)的正常功能,使腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期不受免疫系統(tǒng)攻擊[14-15]。因此,正虛邪聚是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要前提。

此外,腫瘤邪氣客于肺,則肺失其宣降清肅之職,呼吸不利;客于脾,則脾失運(yùn)化飲食之功,水谷不分;客于肝,則肝失疏泄之職,情志不遂。腫瘤的發(fā)展會(huì)干擾機(jī)體內(nèi)部各個(gè)系統(tǒng)的正常功能,影響整個(gè)機(jī)體的健康狀態(tài)[16]。癌癥患者更容易受到機(jī)會(huì)性感染的影響,并且對(duì)疫苗的反應(yīng)效果較差[17]。有研究發(fā)現(xiàn),在乳腺癌患者中,全身免疫系統(tǒng)的改變會(huì)削弱新的免疫反應(yīng),即使針對(duì)不共享腫瘤抗原的高度免疫原性病原體也同樣如此[4,18]。

1.1 正被邪克是腫瘤免疫環(huán)境的宏觀態(tài)勢(shì)腫瘤是由正常細(xì)胞突變形成的不良細(xì)胞群體,它們有著破壞正常組織和器官并引起嚴(yán)重健康問題的特征。在免疫系統(tǒng)中,免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤的識(shí)別和清除至關(guān)重要[19]。腫瘤免疫宏環(huán)境所形成的“正被邪克”的態(tài)勢(shì),即人體正氣被腫瘤的邪氣壓制?！堆薪?jīng)言》闡述“邪正”時(shí)提出:“《難經(jīng)》始目一切病患之氣為邪……不必皆是虛邪,殆以“邪”字對(duì)人身之正氣言也?！敝赋稣龤獯砣梭w自我免疫能力,而邪氣則是指各種不利于腫瘤免疫的因素。當(dāng)邪氣留存時(shí),正氣被損害,這種情況可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展。因此,腫瘤的形成與人體正氣和邪氣的平衡關(guān)系密切,主要由于正氣被邪氣壓制,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降,使得腫瘤細(xì)胞得以生長(zhǎng)和繁殖。

《醫(yī)法圓通》曰:“世人知水火之有偏盛,而不知是客邪傷正之為偏盛也?！睆闹嗅t(yī)正邪角度來看,調(diào)節(jié)“正被邪克”態(tài)勢(shì)是治療腫瘤的關(guān)鍵。免疫系統(tǒng)通過識(shí)別和殺死異常細(xì)胞來保護(hù)身體免受疾病侵害,免疫系統(tǒng)的健康運(yùn)轉(zhuǎn)與腫瘤免疫宏環(huán)境息息相關(guān)。正氣可以維持身體平衡和穩(wěn)定,保持免疫系統(tǒng)的健康運(yùn)轉(zhuǎn),防止異常細(xì)胞的發(fā)展。然而,腫瘤細(xì)胞有各種策略可以逃避免疫系統(tǒng)的攻擊,包括抑制T和B淋巴細(xì)胞活性、抑制自然殺傷細(xì)胞、產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)分子等[20]。這些機(jī)制可以讓腫瘤細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的監(jiān)視下生長(zhǎng)和擴(kuò)散,最終導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的崩潰和腫瘤細(xì)胞的發(fā)展。因此,促進(jìn)免疫系統(tǒng)正常功能、平衡人體“正被邪克”態(tài)勢(shì)是治療腫瘤的重要策略之一。

1.2 邪氣停聚是腫瘤免疫環(huán)境的病勢(shì)核心邪氣停聚,不僅可以影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散,而且還可以干擾免疫系統(tǒng)的正常功能,阻礙其對(duì)腫瘤的識(shí)別和清除。《靈樞·五變》曰:“積聚者……皮膚薄而不澤,肉不堅(jiān)而淖澤。如此,則腸胃弱,惡則邪氣留止,積聚乃傷?！毙皻馔＞壑感皻庠跈C(jī)體內(nèi)囤積,導(dǎo)致正氣失去調(diào)控,久而虛損,形成病態(tài)狀態(tài),進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散產(chǎn)生重要影響。研究表明,雖然CAR-T療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中顯示出顯著的療效,但其在實(shí)體瘤中受到TME的限制[5]。

《諸病源候論·積聚病諸候》論述道:“諸臟受邪,初未能為積聚,留滯不去,乃成積聚”。實(shí)體腫瘤即是邪氣停聚的代表,它可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化,從而增加其生長(zhǎng)能力。同時(shí),邪氣停聚也會(huì)干擾體內(nèi)免疫宏觀環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝,改變細(xì)胞外基質(zhì)的組成和功能,最終對(duì)腫瘤免疫產(chǎn)生嚴(yán)重影響。多項(xiàng)證據(jù)表明,腫瘤會(huì)發(fā)生全身免疫擾動(dòng),伴隨腫瘤進(jìn)展,外周粒細(xì)胞和單核細(xì)胞擴(kuò)張以及分化受損。邪氣停聚降低了免疫系統(tǒng)的敏感性,使其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除能力降低[21]。其次,邪氣會(huì)破壞腫瘤免疫環(huán)境中TME,使得腫瘤細(xì)胞可以更加隱蔽地生長(zhǎng)和擴(kuò)散[22]。所有這些因素合起來導(dǎo)致了腫瘤免疫的下降和邪氣停聚的加劇。因此,解決邪氣停聚對(duì)腫瘤免疫環(huán)境的負(fù)面影響具有重要的理論和實(shí)踐意義。

1.3 “正虛”和“邪聚”互為因果對(duì)機(jī)體免疫造成負(fù)面影響正氣虛損會(huì)導(dǎo)致免疫功能降低和腫瘤抵御能力下降,引發(fā)免疫環(huán)境異常狀態(tài)。治療腫瘤需要通過免疫治療調(diào)節(jié)免疫環(huán)境狀態(tài)并激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。正氣虛損會(huì)使造血干細(xì)胞數(shù)量和功能逐漸減少,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降,無法有效清除腫瘤細(xì)胞。此外,正氣虛損還會(huì)增加化療藥物的毒副作用,使患者體質(zhì)更加虛弱。腫瘤手術(shù)或放療后,正氣虛損也可能導(dǎo)致術(shù)后感染率增高等問題。

腫瘤免疫也與邪氣停聚密不可分。TME免疫細(xì)胞和免疫宏觀環(huán)境之間互相作用、動(dòng)態(tài)影響。TME中存在大量免疫抑制細(xì)胞和分子,如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs),它們抑制免疫細(xì)胞的活化并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。TME的異質(zhì)性對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散起著關(guān)鍵作用,IL-6、IL-10等能夠誘導(dǎo)和維持MDSCs和Tregs等免疫抑制細(xì)胞的生成和積累,進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。一些免疫抑制分子能夠直接或間接地抑制免疫系統(tǒng)的活化和增殖,如IFNγ、CTLA-4和PD-L1。這些分子會(huì)上調(diào)免疫細(xì)胞中的抑制基因和信號(hào)通路,形成免疫耐受狀態(tài)[23-24]。

因此,腫瘤的免疫防御與正虛和邪聚密不可分。恢復(fù)正常的“正邪”狀態(tài)是控制腫瘤的關(guān)鍵,而正虛和邪聚互為因果,循環(huán)往復(fù),最終對(duì)機(jī)體免疫宏環(huán)境造成負(fù)面影響[25]。通過中醫(yī)調(diào)理正邪,輔助免疫治療調(diào)控免疫環(huán)境狀態(tài)并激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力,是治療腫瘤的重要手段之一。

2 正邪失衡是影響腫瘤免疫宏環(huán)境的內(nèi)在因素

腫瘤細(xì)胞可以改變其所處的TME,并通過塑造免疫宏環(huán)境進(jìn)而適應(yīng)其生長(zhǎng)。機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答受免疫宏環(huán)境和微環(huán)境的影響,因此提高機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫調(diào)控能力是腫瘤防治的重要挑戰(zhàn)和突破口。腫瘤免疫宏環(huán)境由多種因素組成,包括腫瘤細(xì)胞、周圍組織、免疫細(xì)胞、血管和細(xì)胞外基質(zhì)等,這些復(fù)雜結(jié)構(gòu)的正邪關(guān)系失衡會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散[4]。

腫瘤的形成是由于機(jī)體正氣虛弱、久經(jīng)外邪侵襲或七情內(nèi)傷、五臟失調(diào)、氣血運(yùn)行不暢等原因所致。當(dāng)這些問題長(zhǎng)期存在時(shí),邪氣就會(huì)在局部聚集,形成邪氣聚集,最終導(dǎo)致腫瘤的形成[26]。在《景岳全書·積聚》中,張介賓提出了正氣不足與積聚關(guān)系的理論,并指出“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”?！夺t(yī)述·積聚》中,程杏軒也表示:“按積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之?！币虼?正氣虧虛可以視為腫瘤形成的內(nèi)在因素,同時(shí)腫瘤的形成和演變過程也與機(jī)體正氣的強(qiáng)弱密切相關(guān)。但同時(shí),何夢(mèng)瑤在《醫(yī)碥·積聚》中闡述了積證導(dǎo)致正虛關(guān)系的理論,即“有形之積,阻礙正氣,故痛也。而亦有不痛者,日久則正氣另辟行徑,不復(fù)與邪相爭(zhēng),或邪另結(jié)窠囊,不礙氣血隧道之故”。明代《明醫(yī)指掌·積聚瘕》亦認(rèn)為:“根深蒂固,日久氣虛”。表明腫瘤的形成對(duì)機(jī)體正氣有負(fù)面的影響,并成為正氣虧虛、影響免疫宏環(huán)境的重要因素。

傳統(tǒng)認(rèn)為,免疫細(xì)胞可以通過識(shí)別腫瘤表面的抗原物質(zhì),激活細(xì)胞免疫應(yīng)答來清除腫瘤細(xì)胞。但腫瘤細(xì)胞則通過減少自身免疫原性、抑制免疫細(xì)胞的活性和改變免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子等手段來逃避機(jī)體免疫反應(yīng)。癌癥中T細(xì)胞功能障礙僅限于經(jīng)歷慢性抗原暴露的腫瘤特異性T細(xì)胞,但新近研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌的全身免疫改變會(huì)影響新的免疫反應(yīng),即使是對(duì)不共享腫瘤抗原的高度免疫原性病原體也會(huì)受到影響[4,27]。因此,一方面,機(jī)體的正氣較弱,免疫細(xì)胞數(shù)量和功能都處于較低的狀態(tài),很難有效地消滅腫瘤細(xì)胞,從而出現(xiàn)免疫失調(diào)的狀態(tài)。另一方面,腫瘤可導(dǎo)致免疫宏環(huán)境向免疫負(fù)向調(diào)控轉(zhuǎn)化,即機(jī)體正氣虧虛,免疫監(jiān)視功能低下和T細(xì)胞耗竭等因素會(huì)導(dǎo)致基因突變的細(xì)胞在免疫宏環(huán)境中無法及時(shí)被發(fā)現(xiàn)和清除,從而進(jìn)一步促進(jìn)局部腫瘤的形成和發(fā)展[28]。

3 邪氣聚集是腫瘤微環(huán)境形成的重要基礎(chǔ)

邪氣是指腫瘤免疫宏環(huán)境中的負(fù)面影響,它可以抑制免疫細(xì)胞的活性,破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。腫瘤細(xì)胞需要大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣才能快速生長(zhǎng),這些物質(zhì)來自周圍組織和血液。通過促進(jìn)血管生成,腫瘤細(xì)胞可以獲取更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣。此外,腫瘤細(xì)胞還會(huì)釋放細(xì)胞因子和其他生物活性物質(zhì),吸引免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境,形成腫瘤相關(guān)的免疫應(yīng)答[9,29]。

中醫(yī)認(rèn)為,邪氣聚集是TME形成的內(nèi)在基礎(chǔ)之一。宋代嚴(yán)用和在《嚴(yán)氏濟(jì)生方》中提出,邪氣聚而不散是積聚形成的重要基礎(chǔ):“夫茍六腑失常,則邪氣聚而不散,始發(fā)既無根本,上下無所留止”。清代林佩琴《類證治裁·積聚論治》也認(rèn)為:“邪深積錮,務(wù)令脾胃氣旺,乃可消磨堅(jiān)結(jié),否則專事攻削,正氣益衰,積聚何由去乎”。邪氣聚集,無論五臟盛衰、六腑通塞,均為腫瘤積聚形成的重要基礎(chǔ)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腫瘤可以通過刺激血管生成,也可以導(dǎo)致局部缺氧、營(yíng)養(yǎng)不足,并引發(fā)細(xì)胞死亡與分泌因子的改變,從而使TME惡化和腫瘤進(jìn)一步發(fā)展。研究表明,腫瘤有選擇性地募集大量免疫抑制細(xì)胞和分子于TME中,如Tregs和MDSCs,這些細(xì)胞能夠有效地阻止T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞引發(fā)的免疫應(yīng)答。在TME中,Tregs浸潤(rùn)人類腫瘤并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng);而MDSCs在促進(jìn)血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等方面也起著重要作用,因此成為癌癥治療的一個(gè)治療靶點(diǎn)[3,23,30-31]。一些臨床研究表明,TME中MDSCs的存在與免疫治療的療效密切相關(guān),因此阻斷這些細(xì)胞能夠改善患者的治療效果[32]。

另一方面,在促炎機(jī)制下,產(chǎn)生大量的IFNγ會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞中PD-L1和CTLA-4的增加,進(jìn)而阻礙抗腫瘤反應(yīng),導(dǎo)致外周耐受,并抑制NK介導(dǎo)的細(xì)胞毒性以及損害效應(yīng)T細(xì)胞的功能[33]。腫瘤不僅可以通過各種分泌物來促進(jìn)自身的生長(zhǎng),還可以干擾免疫系統(tǒng)對(duì)其免疫應(yīng)答的反應(yīng),從而避開身體的防御。此外,邪氣還會(huì)抑制免疫細(xì)胞的活性、降低免疫反應(yīng)的敏感性,使得腫瘤的免疫治療效果大打折扣。腫瘤可以通過改變間充質(zhì)干細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生理功能來誘導(dǎo)免疫抑制,癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)對(duì)特定免疫細(xì)胞群發(fā)揮作用,從而形成免疫抑制TME[34-35]。在富含癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的腫瘤中,T細(xì)胞排除是免疫治療低反應(yīng)率的主要原因?；罨疌AFs在腫瘤微環(huán)境中的存在和作用與各種癌癥的不良預(yù)后有關(guān)[36]。因此,邪氣聚集造就免疫抑制TME的變化,形成慢性炎癥等惡劣微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤發(fā)展。

4 小結(jié)

本文旨在探討腫瘤宏、微環(huán)境免疫調(diào)控的相關(guān)理論,并基于中醫(yī)正虛邪聚理論,辨析和闡述腫瘤免疫環(huán)境的核心病機(jī)。正虛和邪聚互為因果,對(duì)機(jī)體免疫造成負(fù)面影響。其中,正被邪克是腫瘤免疫環(huán)境宏觀態(tài)勢(shì),邪氣停聚是腫瘤病勢(shì)核心。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,我們更應(yīng)該認(rèn)識(shí)到正邪失衡成為貫穿和影響腫瘤免疫宏環(huán)境的內(nèi)在因素和重要基礎(chǔ)。理解腫瘤宏微免疫環(huán)境,有助于我們更好地探索腫瘤復(fù)雜的免疫環(huán)境與機(jī)體的相互關(guān)系,為中西醫(yī)結(jié)合提升腫瘤防治療效做出貢獻(xiàn)。