中醫(yī)藥干預冠狀動脈臨界病變的研究現狀與治療實踐*

陳寅螢,王階

中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院,北京 100053

冠狀動脈臨界病變,又稱冠狀動脈中度狹窄病變,是指通過冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)直徑法測定單支或多支冠狀動脈狹窄程度為40%～69%的病變[1],是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)展的必經階段,也是介入冠心病病程進展的重要階段。早期診治冠狀動脈臨界病變對控制疾病的進一步發(fā)展具有重要意義。然而,目前臨床上對其認識尚不完全,診斷評估與治療策略亦尚未形成明確方案[2-4]。對于中度狹窄病變多行冠心病二級預防藥物治療,包括抗血小板、降脂穩(wěn)斑、改善心肌缺血等,雖能在一定程度上改善癥狀,但仍有發(fā)生不良心血管事件的風險,因此加強冠狀動脈臨界病變的預防和治療至關重要。

中醫(yī)藥治療冠心病具有獨特優(yōu)勢。臨床研究表明,中西醫(yī)結合治療冠脈臨界病變臨床療效顯著,中藥復方可改善臨床癥狀,穩(wěn)定斑塊,減輕炎癥反應,改善心肌供血,防止心血管不良事件發(fā)生[3,5-7]。因此,充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢,干預冠狀動脈臨界病變具有重要意義。筆者擬梳理冠狀動脈臨界病變的診斷和西醫(yī)治療現狀,對其中醫(yī)病因病機、證候特點及中醫(yī)藥干預實踐及臨床研究進行梳理,并分析存在的問題,以期對今后的研究提供有利依據。

1 冠狀動脈臨界病變的防治至關重要

由于冠狀動脈臨界病變冠脈狹窄程度未達到介入程度,在臨床中往往不被患者重視,導致延遲治療,是冠心病發(fā)展過程中的一個特殊階段,其患病率相對較高,為39.4%～79.3%[8-11]。研究表明,冠狀動脈臨界病變雖然是冠心病的早期階段,但較短時間內仍有可能發(fā)展為急性冠脈綜合征、冠脈完全閉塞、急性心肌梗死等嚴重情況[12-14]。出現急性冠狀動脈綜合征并接受經皮冠狀動脈介入治療的患者,3年主要心血管不良事件累積發(fā)生率為20.4%,其中12.9%的患者不良事件的發(fā)生與罪犯病變相關,而11.6%的患者則與未經治療的非罪犯病變相關,且大多數非罪犯病變在基線血管造影時都是輕度狹窄[12]。接受保守治療的穩(wěn)定型心絞痛合并冠脈臨界病變患者(狹窄40%～70%),在長期隨訪中發(fā)生冠狀動脈事件,特別是行血運重建的概率較高[13]。急性心肌梗死患者發(fā)病前冠狀動脈造影提示:冠狀動脈狹窄<50%的患者占65%,冠狀動脈狹窄<70%的患者占85%[14]。冠狀動脈臨界病變斑塊多為易損斑塊[15],易發(fā)生破裂、出血,形成血栓而導致急性冠脈綜合征;又可對斑塊進行早期藥物干預,穩(wěn)定斑塊,延緩冠狀動脈粥樣硬化,甚至使病變發(fā)生逆轉。因此,早期診斷與治療冠狀動脈臨界病變,穩(wěn)定易損斑塊,防止冠狀動脈狹窄進一步加重,對預防心血管不良事件的發(fā)生具有重要意義。

2 冠狀動脈臨界病變的診斷評估與治療策略仍存在局限性

2.1 當前冠狀動脈臨界病變診斷的方法存在一些問題目前,評估冠狀動脈臨界病變的方法主要有無創(chuàng)檢查包括負荷超聲心動圖、多層螺旋CT、冠狀動脈CT血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)、CT血管造影確定血流儲備分數、放射性核素心肌灌注顯像、心臟核磁共振等;有創(chuàng)檢查包括冠狀動脈血流儲備、冠狀動脈血流儲備分數(fractional flow reserve,FFR)、血管內超聲(intravascular ultrasound,IVUS)、光學相干斷層顯像(optical coherence tomography,OCT)等[16-17]。

目前,冠狀動脈造影仍是確定冠脈解剖和了解其狹窄程度的首選方法。但冠狀動脈造影不能有效評估病變長度、側支流量以及下游心肌床供血的數量和健康程度等因素,只提示冠狀動脈管腔解剖結構上的狹窄程度。對冠脈狹窄40%～70%的病變,血管造影只能預測<50%的病變具有功能意義[18]。因此,《2021 ACC/AHA/SCAI冠狀動脈血運重建指南》提示,診斷為中度狹窄時,通常需要進一步的功能學評估[19]。在2018年歐洲血運重建指南中,考慮IVUS評估無保護左主干病變的嚴重程度作為Ⅱa類推薦[20]。IVUS和OCT可有效顯示血管狹窄程度,還可評估和判斷病變冠脈存在重構及斑塊性質。但屬于有創(chuàng)傷性檢查,所需費用較高,患者接受程度也相對較差。CCTA檢查冠脈管腔狹窄程度時,可檢查其病變范圍、管腔重構、斑塊性質,創(chuàng)傷小,費用也低,但CCTA對心律不齊、呼吸控制較差、心率過快的患者無法保證掃描成像的質量,且對嚴重鈣化的冠脈血管觀察也受限[21]。FFR已成為公認的有創(chuàng)病變功能學評價指標,我國和歐美等國家制定的指南均推薦應用FFR指導冠心病患者的血管重建?！?.80”是FFR評估心肌缺血的建議參考標準,FFR>0.80的病變?yōu)樗幬镏委熤刚?但FFR對左室肥厚和急性心肌梗死的患者有一定局限性。FFR無法評價病變的解剖學意義,也無法對斑塊的穩(wěn)定性進行有效區(qū)分[22]。

2.2 冠狀動脈臨界病變的治療策略尚未統(tǒng)一冠心病的西醫(yī)治療措施主要包括藥物治療和血運重建,但目前冠狀動脈臨界病變的治療策略尚未形成明確方案,因此,在具體診斷與治療上還存在較多的爭議。許多患者無法接受冠狀動脈介入、冠狀動脈搭橋術等有創(chuàng)性操作,因此,目前國內外對冠狀動脈臨界病變仍以藥物保守治療為主,包括抗血小板、降脂穩(wěn)斑、改善心肌缺血、減輕癥狀、預防心肌梗死、改善預后等,雖然能在一定程度上改善癥狀,穩(wěn)定病變發(fā)展,但仍存在疾病癥狀反復、藥物不良反應、不良心血管事件時有發(fā)生、缺乏長期穩(wěn)定的特效藥物等缺點。介入治療尚不能有效降低心臟終點事件的發(fā)生率,藥物洗脫支架的置入會造成冠狀動脈夾層、無復流現象、支架內再狹窄和支架血栓形成等手術并發(fā)癥的出現,也需要對臨界病變患者進行精準分層以采取適當方式進行治療[2]。雖然《2021 ACC/AHA/SCAI冠狀動脈血運重建指南》與《2018 ESC/EACTS心肌血運重建指南》一致認為,FFR>0.80或瞬時無波形比率(instantaneous wave-free ratio,iFR)>0.89是推遲經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的臨界值[1,20]。然而,一項多中心研究評估了5 875例至少1支冠狀動脈狹窄≥50.0%的穩(wěn)定型冠心病患者,發(fā)現20.0%的冠狀動脈介入治療不適宜,有16.0%需要血運重建的患者接受了藥物治療[23]。此外,大約6%的PCI患者在1年內會出現臨床斑塊進展(大多數情況下表現為急性冠狀動脈綜合征),因非靶病變進展需重復行PCI治療,其中86.9%的病變在初次行PCI時狹窄程度僅為60%[24]。面對如此復雜的臨床環(huán)境,冠狀動脈臨界病變合并易損斑塊的治療與處理一直是困擾心臟病學家的難題。

3 中醫(yī)藥干預冠狀動脈臨界病變具有重要意義

在冠心病的治療上,中醫(yī)藥具有得天獨厚的優(yōu)勢。西醫(yī)治療后,仍有部分患者出現胸悶、乏力、出汗、心慌心悸、胸痛等癥狀得不到緩解,而通過中醫(yī)藥干預,可有效改善患者癥狀,減少冠狀動脈狹窄情況,對冠狀動脈臨界病變的進展起到一定的預防和延緩作用,減少心血管不良事件的發(fā)生率。

3.1 冠狀動脈臨界病變的中醫(yī)證候特點冠心病屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”等范疇,冠狀動脈臨界病變是冠心病發(fā)展的早期必經階段,因此,其中醫(yī)病因病機及治療可參照冠心病。目前,對冠狀動脈臨界病變中醫(yī)證型的研究并不多。有研究者認為冠狀動脈臨界病變的證候分布以心血瘀阻證為主,同時復合存在多種證候要素,包括氣滯、氣虛、痰濁等[7]。有研究以17項臨床研究共682例冠脈臨界病變病例為基礎,初步歸納出冠脈臨界病變的主要證型為心血瘀阻證(29.33%)和痰阻心脈證(15.40%),痰瘀互結證占8.06%,其次為心腎陰虛證(7.33%)、心陽虧虛證(7.33%)和氣陰兩虛證(6.01%)[25]。有研究基于聚類分析和因子分析,歸納出5類冠心病臨界病變的中醫(yī)證型,包括痰濁瘀阻證(368例,占36.80%)、寒凝心脈證(156例,占15.60%)、氣虛血瘀證(315例,占31.50%)、心腎陰虛證(91例,占9.10%)和心陽不振證(70例,占7.00%)[26]。王階教授提出冠心病“痰瘀滯虛”的核心病機及演變規(guī)律,認為痰、瘀、滯、虛4個證候要素緊密結合、相互轉化、互為因果,貫穿冠心病的整個病程。冠脈臨界病變以“滯、瘀”實證性核心病機為主,氣滯可影響血行而成瘀,而瘀又可加重氣滯。“滯、瘀”日久又可形成其他病理產物[27-28]。通過對826例冠脈臨界病變患者的中醫(yī)證候分析發(fā)現,其證候分布規(guī)律為:氣虛證>血瘀證>痰濁證>氣滯證>熱蘊證>陰虛證>陽虛證>寒凝證[29]。

總體來看,冠脈臨界病變的中醫(yī)病機可集中概括為痰、熱、瘀、滯和虛。胸痹病機總屬本虛標實,因此,冠狀動脈臨界病變患者呈現出以“虛”為本、以“痰、熱、瘀、滯”為標的病機特點。

3.2 中醫(yī)藥干預冠狀動脈臨界病變的臨床實踐與研究現狀《素問·四氣調神大論》云:“是故圣人不治已病,治未病,不治已亂,治未亂,此之謂也。夫病已成而后藥之,亂已成而后治之,譬猶渴而穿井,而鑄錐,不亦晚乎?！币虼?干預冠狀動脈臨界病變契合中醫(yī)“未病先防,既病防變”的治未病思想,也是預防進入介入治療階段的積極措施。目前,中醫(yī)藥在治療冠心病方面積累了大量的經驗,臨床上多從活血化瘀、清熱化痰活血、益氣活血、溫陽活血、補腎活血等方面進行辨證治療。臨床研究表明,中西醫(yī)結合治療冠狀動脈臨界病變具有顯著的臨床療效,可有效改善臨床癥狀、減輕炎癥反應、穩(wěn)定斑塊、延緩斑塊進展甚至逆轉斑塊,改善心肌供血,防止冠脈狹窄進一步加重,提高患者生活滿意度,對預防急性心血管事件的發(fā)生具有重要意義[3,6-7,30-36]。

3.2.1 活血化瘀法心主身之血脈,《素問·痹論》云:“心痹者,脈不通?！薄端貑枴っ}要精微論》言:“夫脈者,血之府也。長則氣治……澀則心痛?！睔馓?、陽虛、氣滯、陰虛、寒凝、熱結、痰阻等均可導致不同程度的血瘀發(fā)生,血行不暢,瘀阻脈絡,痹阻心脈,心失濡養(yǎng),不通則痛,則發(fā)為胸痹心痛。血瘀為胸痹的基本病機,貫穿于疾病發(fā)生發(fā)展全過程。心脈瘀阻證是冠心病最常見的證型,因此,活血化瘀是治療冠心病的關鍵。

研究報道,心血瘀阻證冠脈臨界病變患者服用活血化瘀中藥速效救心丸,可有效緩解心絞痛癥狀,改善單支病變心室中部下側壁心肌供血,預防心血管不良事件,穩(wěn)定斑塊,改善斑塊相關指標,減輕冠狀動脈重構[3,6]。七味三芎湯(由丹參、三七、當歸、川芎等組成)具有通痹止痛、活血化瘀之功效,能降低冠狀動脈臨界病變(瘀阻心脈證)患者血清脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2,LP-PLA2)水平,改善心肌缺血狀況及心功能,提高心絞痛患者生活質量[30],還可改善血脂水平,抑制機體炎癥反應,療效顯著優(yōu)于阿托伐他汀鈣單獨治療[31]。

3.2.2 清熱化痰活血法明代虞摶《醫(yī)學正傳》云:“氣得邪而郁,津液稠黏,為痰為飲,積久滲入脈中,血為之濁。”朱丹溪曰:“自郁成積,自積成痰,痰挾瘀血,遂成窠囊?！毖?、痰濁為冠心病的主要實性證素,飲食不節(jié),致脾胃損傷,運化失健,聚濕成痰,痰阻脈絡,胸陽失展;痰濁侵襲心脈,逐漸聚集凝結,以致血行不暢,遂發(fā)為瘀;痰瘀之邪聚而不行、膠著互結,胸陽不運,心脈痹阻,不通則痛。隋代巢元方《諸病源候論·心痛病諸候》記載:“壅瘀生熱,故心如懸而急,煩懊痛也?！睙o論氣滯、血瘀或痰濁,都能使血行失暢,脈絡不利,郁而化火、瘀久化熱,形成熱毒,火熱又可煉液為痰,灼血為瘀,痰瘀交阻,痹阻心脈。

王階教授團隊提出,冠脈臨界病變與血瘀、痰濁、氣滯、熱毒在標實上有著密切關系,其中,斑塊形成的主要病理基礎是痰瘀互結,氣滯是導致病情加重的根本,而斑塊破裂的核心病機則是熱毒內蘊,故冠脈臨界病變以痰瘀熱互結證為主[32]。經CCTA診斷,痰瘀熱互結證的冠狀動脈臨界病變患者易損斑塊的狹窄度更接近30%,痰瘀熱互結證患者的痰證積分越高,狹窄程度就越明顯[33]?；谇鍩峄祷钛ㄅ湮榈男园餐捶娇筛纳乒诿}臨界病變痰瘀熱互結證患者的胸痛、胸悶、失眠、太息、氣短等癥狀,在提高生活質量、穩(wěn)定斑塊及改善冠狀動脈狹窄等方面具有較好的療效[32]。

血管內超聲檢查顯示,痰瘀互結證冠脈臨界病變患者冠脈斑塊不穩(wěn)定性大,較痰濁證、血瘀證患者發(fā)生心血管事件的風險較高[34]。有學者認為,冠脈臨界病變以血脈之變?yōu)橹行牟±憝h(huán)節(jié),痰瘀互結、內生熱毒為斑塊進展破裂的核心病機,治療多采用活血解毒法(主要包括連翹、玄參、當歸、僵蠶、蟬蛻、姜黃、檀香等),除血中之瘀血痰濁,清內生之熱毒。活血解毒法亦可顯著提高血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,改善斑塊內外氧化應激微環(huán)境,穩(wěn)定斑塊,延緩冠狀動脈粥樣硬化的進一步發(fā)展[5]。基于瓜蔞薤白半夏湯加陳皮、砂仁、茯苓、厚樸、枳實等組成的冠脈再通膏具有豁痰泄?jié)?、化瘀解毒、息風通絡之功,可改善冠脈臨界病變痰瘀互阻證患者中醫(yī)證候及心絞痛癥狀,改善患者生活質量,防止冠脈狹窄加重[35]。

3.2.3 益氣活血法《素問·陰陽應象大論》云:“年四十,而陰氣自半也,起居衰矣?！惫省疤摗笔羌膊“l(fā)生的始動因素。清代王清任《醫(yī)林改錯》言:“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀?！蹦昀象w虛或久病傷正,腎氣漸衰,引起心氣虧虛或心陽不振,血脈失于陽之溫煦、氣之鼓動,則氣血運行滯澀不暢,發(fā)為心痛。

有研究基于“痰瘀相關,痰瘀同治”理論,提出嶺南地區(qū)冠心病患者以氣虛、痰濁、瘀血為穩(wěn)定性冠心病的主要辨證要素,有些患者兼有兩證或三證,當地冠心病患者多見氣虛痰濁證[36]。采用益氣活血化痰法配伍的參術冠心方(主要包含人參、西洋參、蒼術、三七、法夏等)在西藥治療基礎上,可有效降低冠脈臨界病變氣虛痰瘀證患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平,同時有效改善中醫(yī)證候積分和西雅圖心絞痛量表評分,提高冠脈臨界病變治療有效率[36]。此外,對于多支冠脈臨界病變穩(wěn)定型心絞痛(氣虛血瘀證)的患者,益氣活血、通痹止痛的黃芪桂枝五物湯可有效改善中醫(yī)證候,緩解心絞痛癥狀,降低硝酸甘油使用量,改善患者生活質量[37]。

3.2.4 溫陽活血法心為火臟,主火主陽。張仲景在《金匱要略》中提出胸痹、心痛的病機為“陽微陰弦”,概括總結為上焦陽虛,陰寒內盛,陰乘陽位,痹阻胸陽,不通則痛。陽虛血瘀為冠心病的常見證型,陽虛必有氣虛,陽虛為氣虛之漸,《千金翼方·養(yǎng)老大例》論曰:“人年五十以上,陽氣日衰,損與日至,心力漸退”,年高體弱、久病陽氣虛衰或素體心陽不振,心君失于溫養(yǎng),血脈失于溫運,則血脈痹阻;再者心陽之虛,其本在腎,腎陽虛衰,則不能振奮心陽。因此,溫陽活血法成為冠心病的主要治法之一,在活血化瘀緩解癥狀基礎上,更加溫陽益氣補虛之藥,通補兼施,使心陽充沛鼓動血脈,推動氣血運行,方可奏效。益氣溫陽活血方(組方為人參、黃芪、丹參、紅花、郁金、白術、桂枝、葛根、當歸)聯(lián)合阿托伐他汀,可顯著降低冠狀動脈臨界病變患者膽固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油及血清炎癥因子水平,減少心血管事件發(fā)生[38]。研究表明,溫陽活血法治療冠心病的機制可能與抗心肌細胞凋亡、抗心肌纖維化、影響血小板功能、保護血管內皮功能等相關[39]。

3.2.5 補腎活血法腎為先天之本,藏先天之精,內寄元陽,育藏真陰?！毒霸廊珪吩?“心本乎腎”。心陽或心陰都依賴于腎陽的溫煦或腎陰的滋養(yǎng),心血亦依賴于腎精充養(yǎng)。心腎相交,水火既濟,保持動態(tài)平衡。若年老腎虧,腎虛則心失資助,氣血運行失暢,閉塞胸陽,正如《素問·藏氣法時論》所載:“腎病者……虛則胸中痛?！币虼?冠心病病位在心,根源于腎。研究也表明,腎氣虛是冠心病發(fā)病的關鍵證候要素[40]。腎虛血瘀證逐漸成為中老年冠心病患者的常見證型。因此,許多醫(yī)家臨床治療強調補腎益精與活血化瘀并重,運用補腎活血法取得良好療效[41-42]。研究表明,補腎活血法可改善冠心病患者臨床癥狀,改善心功能,提高心電圖療效,改善血液流變學指標、降血脂,降低主要不良心血管事件的發(fā)生率[43-44]。

4 小結與展望

冠狀動脈臨界病變是臨床干預的關鍵時期,是冠心病發(fā)展的必經階段,但部分冠脈臨界病變相對穩(wěn)定,患者臨床癥狀大多不明顯,不影響患者短期預后,無論是醫(yī)生還是患者都未對這一階段產生足夠的重視。目前以冠狀動脈臨界病變?yōu)楹诵牡呐R床研究不多,需要引起關注,加強冠狀動脈臨界病變的防治至關重要。

目前,冠狀動脈臨界病變的研究雖取得了一定進展,但其診斷評估和治療方面仍存在一定的局限性。第一,缺乏相關的中西醫(yī)治療指南以指導冠狀動脈臨界病變的診斷與治療,缺少合適的治療方案。冠狀動脈臨界病變的發(fā)展與轉歸最常見的情況有:易損斑塊突然破裂轉變?yōu)榧毙怨诿}綜合征;斑塊繼續(xù)積累,冠狀動脈狹窄程度加重至完全閉塞;通過藥物治療和改善生活方式延緩甚至逆轉斑塊的發(fā)展。臨床中僅從解剖或功能方面進行單一診斷評估存在一定偏頗,無法完全定義病變部位、斑塊不穩(wěn)定性及生理儲備功能,聯(lián)合多種不同檢測手段的評估方法對臨床決策具有重要意義,但在一定程度上會增加患者醫(yī)療成本及風險。第二,多數臨床研究方法學質量不高,缺乏良好的試驗設計,仍存在許多問題,如需進一步明確診斷與評估標準,療效評價指標不統(tǒng)一,結局指標設置較為雜亂,用藥治療周期長短不一等,仍需設計嚴格的高質量臨床試驗來評價其有效性和安全性。第三,中西醫(yī)結合治療雖然能有效改善冠脈臨界病變患者的臨床癥狀,但其作用機制仍然不明確,相應的疾病模型難以構建,導致目前基礎研究相對匱乏。因此,仍需進一步探索和研究,借鑒前期提出的模塊藥理學分析框架[45-47],中藥復方多種有效成分作用于病變靶部位,建立藥物模塊與疾病模塊的對接,可能從系統(tǒng)層面闡釋中藥復方干預冠狀動脈臨界病變的多組分、多靶點、多途徑的藥理作用機制。