丹梔逍遙丸對性早熟兒童下丘腦-垂體-性腺軸激素、骨齡及睡眠質(zhì)量的影響

摘要 目的：觀察丹梔逍遙丸對性早熟（PP）女童的下丘腦-垂體-性腺軸激素、骨齡及睡眠質(zhì)量的影響，為臨床降低醫(yī)療成本尋求廉驗(yàn)的輔助性方案。方法：選取2021年12月至2023年6月期間就診于廈門市湖里區(qū)婦幼保健院收治的性早熟女童68例作為研究對象，按照盲法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組34例。收集患兒睡眠質(zhì)量、性激素等基線資料，比較丹梔逍遙丸+曲譜瑞林治療和單純曲譜瑞林治療對睡眠質(zhì)量、性激素的影響。結(jié)果：通過PSQI量表評估睡眠情況，發(fā)現(xiàn)對比單純曲譜瑞林治療，丹梔逍遙丸+曲譜瑞林治療的患兒子性早熟改善情況和睡眠質(zhì)量更優(yōu)，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：丹梔逍遙丸對于PP女童的性早熟情況和睡眠質(zhì)量有積極作用，且具有安全、低成本的特點(diǎn)，日后可進(jìn)一步研究其作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞 性早熟；丹梔逍遙丸；睡眠質(zhì)量；骨齡；下丘腦-垂體-性腺軸

Effects of Dangdaji Yuwan on Hypothalamic-pituitary-gonadal Axis Hormones，Bone Age and Sleep Quality in Children with Precocious PubertyFAN Xiaofang

（Xiamen Huli District Maternal and Child Health Hospital，Xiamen 361001，China）

Abstract Objective：To observe the effects of Dandajia Prowler Pill on hypothalamic-pituitary-gonadal axis hormones，bone age，and sleep quality of girls with precocious puberty（PP） and to seek an inexpensive and experimental adjunctive program to reduce the cost of medical care in the clinic.Methods：Patients attending Longyan People′s Hospital from December 2020 to June 2022 were investigated，and baseline data on sleep quality and sex hormones were collected to compare the effects of Dandejia Puanwan+Leuprorelin treatment with those of Leuprorelin treatment alone on sleep quality and sex hormones.Results：A total of 68 study subjects were included，and sleep was assessed by PSQI scale.and it was found that compared with leuprolide treatment alone，the improvement of precocious puberty and sleep quality of the patients treated with Dandeng jasmine prophylactic pill+leuprolide was superior，and no obvious adverse reactions were found to occur.Conclusion：Dangdian Yuwan has a positive effect on precocious puberty and sleep quality of PP girls，and it has the characteristics of safety and low cost.Its mechanism of action can be further investigated in the future.

Keywords Premature puberty; Danzhi Xiaoyao Pill; Sleep quality; Bone age; Hypothalamo-pituiyary axis

中圖分類號：R585；R338.63文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2024.05.037

性早熟（PP）是指青春期提前至女童7.5歲前或男童9歲前，表現(xiàn)為第二性征和荷爾蒙早于正常年齡2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的青春期發(fā)育跡象，是目前最常見的兒童內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病［1-3］。世界衛(wèi)生組織指出隨著生活水平的提高和環(huán)境因素的影響，性早熟的發(fā)生率正在增加。據(jù)調(diào)查我國性早熟發(fā)病率為0.43%，一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和meta分析表明，25歲以下女孩的患病率為6%［4］。COVID-19期間流行病學(xué)研究報(bào)告了與兒童青春期發(fā)育相關(guān)因素，其中睡眠相關(guān)的夜間就寢時(shí)間（OR=0.30，95%CI 0.17～0.51）和夜間睡眠（OR=0.43，95%CI 0.21～0.86）是PP的保護(hù)因素［5-6］。兒童的睡眠要求與成人不同，兒童的睡眠狀況會(huì)影響到生長發(fā)育，尤其睡眠時(shí)長與光照時(shí)間和兒童的PP發(fā)病率顯著相關(guān)，二者屬于相互影響的狀態(tài)。PP還影響骨骼發(fā)育，PP兒童在成年后身材矮小，該疾病還與雌激素依賴性癌癥（尤其是乳腺癌）具有正相關(guān)關(guān)系［7-8］。臨床上PP常使用曲譜瑞林促性腺激素釋放激素拮抗劑治療，但該藥物療程長至數(shù)年且需聯(lián)合生長激素治療，在時(shí)間和費(fèi)用上給家庭帶來極大負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)認(rèn)為生殖系統(tǒng)發(fā)育異常責(zé)之沖任失司，與后天肝、脾、腎的臟腑功能偏頗相互影響，中醫(yī)“不寐”總體病因是陽不入于陰。臨床上發(fā)現(xiàn)PP女童中肝郁化火型兼夾陰虛火旺型的占比最高。對于該類型患兒，臨床上可選用丹梔逍遙丸進(jìn)行治療。丹梔逍遙丸具有疏肝解郁、清肝瀉火和滋補(bǔ)腎陰的作用，能改善肝郁化火型PP女童的體質(zhì)及臨床癥狀［9］，但具體機(jī)制尚未明確。本課題通過觀察PP女童下丘腦-垂體-性腺軸（Hypothalamo-pituiyary Axis，HPGA）軸激素、骨齡和睡眠質(zhì)量的影響，來探究丹梔逍遙丸對肝郁化火兼陰虛火旺型PP女童的科學(xué)內(nèi)涵，以期為縮短PP治療時(shí)間、減少治療費(fèi)用，并為丹梔逍遙丸的臨床推廣提供數(shù)據(jù)支持?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年12月至2023年6月期間就診于廈門市湖里區(qū)婦幼保健院收治的性早熟女童68例作為研究對象，按照盲法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組34例。對照組平均年齡（6.43±1.23）歲，平均病程（1.29±0.39）年；觀察組平均年齡（6.29±1.29），平均病程（1.38±0.48）年。一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組發(fā)布的《中樞性性早熟診斷與專家治療共識（2022）》［3］；2）符合中醫(yī)肝郁化火證兼陰虛火旺證，主證為乳房發(fā)育伴硬結(jié)、有明顯的觸痛，月經(jīng)來潮或陰道分泌物增加，可見陰毛及腋毛；次證為煩躁易怒或情緒郁郁寡歡，胸脅有脹悶感，咽干、口苦，失眠多夢，小便赤大便秘結(jié)，舌紅苔黃脈弦數(shù)；3）研究對象家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）嚴(yán)重器官損害；2）其他急慢性嚴(yán)重疾??；3）惡性腫瘤；4）先天性疾病。

1.4 干預(yù)方法 對照組用注射用曲譜瑞林（Ipsen Pharma Biotech，國藥準(zhǔn)字J20150109）治療，皮下注射，首劑3.75 mg，之后劑量為80～100 μg/kg，1次／4周。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用丹梔逍遙丸（仲景宛西制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z41021904）口服，＜6歲：1.5 g／次，3次／ｄ；＞6歲：3 ｇ／次，2次／ｄ。2組連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)是干預(yù)前后睡眠質(zhì)量、性激素較基線水平的均值差。次要結(jié)局指標(biāo)包括骨齡及社會(huì)人口特征（年齡、病程）對睡眠質(zhì)量的影響，以及患兒對丹梔逍遙丸不良反應(yīng)的記錄。

招募時(shí)即收集基線資料：年齡、病程。進(jìn)行隨機(jī)分組后，2組患兒在干預(yù)前后分別空腹采集外周靜脈血，檢測雌二醇、卵泡刺激素和黃體生成素的含量；干預(yù)前后行X線檢測骨齡，計(jì)算骨齡年齡差和骨齡指數(shù)；干預(yù)前后使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）進(jìn)行睡眠質(zhì)量的評估，并計(jì)算干預(yù)前后的差值。

參照《中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)——CHN法》［10］進(jìn)行骨齡檢測。研究對象靜息狀態(tài)下，X線透視機(jī)對患兒右手正位進(jìn)行檢查。家長協(xié)助研究對象右手掌面向下貼緊探測臺(tái)面，保持前臂及手掌伸直于同一平面，各手指張開，其中拇指、食指角度呈60°。骨齡年齡差=骨齡-實(shí)際年齡；骨齡指數(shù)=骨齡/實(shí)際年齡。

參照PSQI量表評估睡眠質(zhì)量，量表包括7個(gè)維度、19個(gè)自評條目，研究對象對自評條目進(jìn)行計(jì)分，包含有睡眠潛伏期、主觀睡眠質(zhì)量、習(xí)慣性睡眠效率、睡眠時(shí)間、睡眠藥物的使用、睡眠紊亂和日間功能障礙；每個(gè)維度根據(jù)程度不同評0～3分，滿分21分，分?jǐn)?shù)越高睡眠質(zhì)量越差，一般以7分及以下認(rèn)為睡眠質(zhì)量情況良好。在干預(yù)結(jié)束時(shí)，報(bào)告記錄任何與丹梔逍遙丸相關(guān)的不良反應(yīng)（惡心、暈厥等）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用雙側(cè)檢驗(yàn)。PSQI、性激素、骨齡屬于計(jì)量資料，服從正態(tài)分布采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)則采用兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；對2組不良事件發(fā)生率進(jìn)行安全性分析，采用χ2檢驗(yàn)，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒FSH、LH、E2比較 治療前，2組患兒FSH、LH、E2評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組FSH、LH、E2評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表1。

2.2 2組患兒骨齡比較 治療前，2組患兒骨齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組骨齡優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.3 2組患兒干預(yù)前后PSQI評分比較 治療前，2組患兒PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組PSQI評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

3 討論

青春期前，兒童的下丘腦處于高度敏感狀態(tài)，主要負(fù)責(zé)對性激素的負(fù)反饋起抑制作用，使HPGA的分泌保持在靜息態(tài)。當(dāng)某些因素誘發(fā)HPGA的功能狀態(tài)，如神經(jīng)過度興奮等，進(jìn)一步導(dǎo)致兒童睡眠時(shí)間和睡眠治療受影響，性早熟與睡眠質(zhì)量下降雙重因素作用下，導(dǎo)致促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing Hormone，GnRH）的脈沖式分泌過量，刺激黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）和垂體釋放卵泡刺激素（Follicle-stimulating Hormone，F(xiàn)SH，促進(jìn)卵巢雌二醇（Estradiol，E2）和孕酮（Progesterone，P）的分泌。幼稚的生殖系統(tǒng)進(jìn)入序貫性發(fā)育狀態(tài)，逐步走向成熟。

中醫(yī)認(rèn)為小兒與成人不同，其肝常有余，肝是氣機(jī)之樞紐，現(xiàn)代環(huán)境各種刺激因素較多，尤其是娛樂活動(dòng)增多而致小兒睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量的改變影響營陰運(yùn)行，致陰不如陽，長此以往陰陽失調(diào)，氣機(jī)升降失司，肝郁化火致相火引動(dòng)，沖任二脈通盛失常，肝經(jīng)循行繞乳頭循陰器，可見小兒天癸至或性征提前發(fā)育。中醫(yī)在治療上通過滋陰降火、健脾化痰、疏肝瀉火等方法治療性早熟，臨床療效顯著［11-12］。

丹梔逍遙丸是逍遙散加梔子、牡丹皮二味藥材而組成，對于治療肝郁而生內(nèi)熱等情志、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及婦科雜病等方面療效顯著。丸劑比湯劑效緩而持久，便于服用攜帶。方含牡丹皮、梔子、白芍、柴胡、白術(shù)、當(dāng)歸、薄荷、茯苓、炙甘草精制成丸，功效上可疏肝清熱、健脾養(yǎng)血，使肝郁疏、郁火清、沖任調(diào)、氣血和，機(jī)體則恢復(fù)陰陽平衡之態(tài)，患兒諸癥自愈?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，丹梔逍遙丸可改善內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，患兒外周血清的性激素（包含F(xiàn)SH、E2、LH），對其癥狀改善起積極治療作用［13-14］。鑒于此，本研究以PP女童為研究對象以內(nèi)服丹梔逍遙丸6個(gè)月作為干預(yù)方法，從性激素、骨齡、睡眠質(zhì)量方面觀察丹梔逍遙丸是否可以改善PP女童的性早熟程度。結(jié)果顯示，干預(yù)后2組的FSH、LH、E2對比干預(yù)前均有改善，但觀察組的改善程度較對照組更顯著（Plt;0.05）。可見相比單一的西藥治療，西藥聯(lián)合中藥的治療效果更好。從骨齡年齡差和骨齡指數(shù)觀察，2組干預(yù)后均可見改善，但觀察組的改善程度比對照組更顯著（Plt;0.05）?？梢娫诠趋婪矫?，中西醫(yī)聯(lián)合治療優(yōu)于單純西藥治療。從睡眠方面可見，觀察組干預(yù)前后PSQI評分均值差明顯高于對照組?？梢娫赑P女童的睡眠改善方面，丹梔逍遙丸聯(lián)合曲譜瑞林的療效要優(yōu)于曲譜瑞林（Plt;0.05）。

綜上所述，本研究對肝郁化火兼陰虛火旺型PP女童使用常規(guī)用藥曲譜瑞林聯(lián)合丹梔逍遙丸的治療，能夠顯著改善患兒的性早熟程度，該治療方案具備推廣價(jià)值。但未來仍需要更加嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本及更長期的隨機(jī)對照研究以更加明確治療效果。

利益沖突聲明：無。

參考文獻(xiàn)

［1］ABREU A P，KAISER U B.Pubertal development and regulation［J］.Lancet Diabetes Endocrinol，2016，4（3）：254-264.

［2］KUIRI-HNNINEN T，SANKILAMPI U，DUNKEL L.Activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in infancy：minipuberty［J］.Horm Res Paediatr，2014，82（2）：73-80.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會(huì).中樞性性早熟診斷與治療專家共識（2022）［J］.中華兒科雜志，2023，61（1）：16-22.

［4］CANTAS-ORSDEMIR S，GARB J L，ALLEN H F.Prevalence of cranial MRI findings in girls with central precocious puberty：a systematic review and meta-analysis［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2018，31（7）：701-710.

［5］RAMALHO S M，TROVISQUEIRA A，DE LOURDES M，et al.The impact of COVID-19 lockdown on disordered eating behaviors：the mediation role of psychological distress［J］.Eat Weight Disord，2022，27（1）：179-188.

［6］BIGAMBO F M，WANG D，NIU Q，et al.The effect of environmental factors on precocious puberty in children：a case-control study［J］.BMC Pediatr，2023，23（1）：207.

［7］KAPRIO J，RIMPEL A，WINTER T，et al.Common genetic influences on BMI and age at menarche［J］.Hum Biol，1995，67（5）：739-753.

［8］PARENT A S，TEILMANN G，JUUL A，et al.The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity：variations around the world，secular trends，and changes after migration［J］.Endocrine reviews，2003，24（5）：668-693.

［9］黃麗先，沈湘妹，王艷玲，等.耳穴壓豆聯(lián)合丹梔逍遙散治療女童性早熟肝郁化火型30例臨床觀察［J］.中醫(yī)兒科雜志，2021，17（5）：66-68.

［10］張紹巖，花紀(jì)青，劉麗娟，等.中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)—中華05.Ⅲ.中國兒童骨發(fā)育的長期趨勢［J］.中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志，2007（2）：149-153.

［11］劉建忠，黃夢雪，張雪榮，等.九味褚實(shí)方治療陰虛火旺型女童性早熟18例臨床觀察［J］.湖南中醫(yī)雜志，2017，33（8）：85-86.

［12］葉進(jìn)，吳艷明，郝海燕.化痰瀉火法治療女童特發(fā)性性早熟30例臨床研究［J］.江蘇中醫(yī)藥，2009，41（4）：26-28.

［13］金傳相.加味逍遙散治療兒童性早熟70例療效觀察［J］.蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999（2）：187，191.

［14］劉佳，鐘成福，張勇，等.雌激素與丹梔逍遙丸對更年期女性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫功能的調(diào)節(jié)作用［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015（19）：138-140.