非糖尿病老年患者直腸癌切除術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素分析

［摘要］"目的

探究非糖尿病老年患者直腸癌切除術(shù)后譫妄（POD）發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

方法"從圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙疾病風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)后（PNDRFAP）研究中收集542例患者的臨床資料，根據(jù)患者是否發(fā)生POD將其分為POD組（80例）和非POD組（462例）。比較兩組患者的性別、年齡、受教育年限、術(shù)前空腹血糖（FBG）水平、術(shù)前血清糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、術(shù)前簡(jiǎn)易精神狀態(tài)測(cè)驗(yàn)（MMSE）評(píng)分、是否發(fā)生POD等指標(biāo)，并采用logistic回歸模型分析患者術(shù)后POD發(fā)生的影響因素。

結(jié)果"患者POD的發(fā)生率為14.8%。POD組患者年齡、受教育年限、術(shù)前FBG水平、術(shù)前MMSE評(píng)分與非POD組比較有顯著差異（t=－5.420、－2.121，Z=－12.691、－7.753，P＜0.05）。Logistic分析結(jié)果顯示，患者術(shù)前FBG水平升高（OR=1.149，95%CI=1.012～1.305，P＜0.05）是術(shù)后POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

結(jié)論"術(shù)前FBG水平升高是非糖尿病患者直腸癌切除術(shù)POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

［關(guān)鍵詞］"譫妄；手術(shù)后并發(fā)癥；直腸腫瘤；血糖；禁食；影響因素分析

［中圖分類號(hào)］"R619

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］"A

Risk factors for postoperative delirium after rectal cancer resection in non-diabetic elderly patients

LIU Siyu， LIN Xu， WANG Bin， WU Xiaoyue， WANG Fei， ZHANG Haoran， BI Yanlin

（School of Anesthesiology， Shandong Second Medical University， Weifang 261053， China）

［ABSTRACT］Objective To investigate the risk factors for postoperative delirium （POD） after rectal cancer resection in non-diabetic elderly patients.

Methods The clinical data of 542 patients were collected from the Perioperative Neurocognitive Disorder Risk Factor and Prognosis study， and according to the presence or absence of POD， they were divided into POD group with 80 patients and non-POD group with 462 patients. The two groups were compared in terms of sex， age， years of education， fasting blood glucose （FBG） before surgery， glycosylated hemoglobin before surgery， Mini-Mental State Examination （MMSE） score before surgery， and the presence or absence of POD， and the logistic regression model was used to investigate the influencing factors for POD in patients.

Results The incidence rate of POD was 14.8% among these patients. There were significant diffe-

rences between the POD group and the non-POD group in age， years of education， preoperative FBG level， and preoperative MMSE score （t=-5.420，-2.121，Z=-12.691，-7.753，Plt;0.05）. The logistic regression analysis showed that the increase in preoperative FBG level （OR=1.149，95%CI=1.012-1.305，Plt;0.05） was a risk factor for POD.

Conclusion The increase in preoperative FBG level is one of the risk factors for POD in non-diabetic patients after rectal cancer resection.

［KEY WORDS］ Delirious speech; Postoperative complications; Rectal neoplasms; Blood glucose; Fasting; Root cause ana-

lysis

術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）是一種可逆的神經(jīng)精神障礙疾病，表現(xiàn)為思維障礙和意識(shí)改變，大多發(fā)生在患者術(shù)后7 d［1］。Ⅱ型糖尿病（T2DM）是POD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2-3］，T2DM患者伴發(fā)腦血管疾病或神經(jīng)退行性疾病等多種并發(fā)癥時(shí)，POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［4-5］。非糖尿病人群手術(shù)前存在空腹血糖（FBG）升高的情況，研究顯示ICU患者急性高糖血癥的發(fā)生與術(shù)后譫妄之間存在關(guān)聯(lián)［6］，但現(xiàn)有研究主要為回顧性研究，其結(jié)果也存在相互矛盾。例如一項(xiàng)心臟手術(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，相較于術(shù)中血糖7.5 mmol/L者，術(shù)中的血糖降低到5.0 mmol/L對(duì)患者短期及長(zhǎng)期記憶功能可能產(chǎn)生有益影響［7］；另一項(xiàng)關(guān)于心臟手術(shù)患者POD發(fā)生的研究表明，術(shù)中平均血糖控制在約6.6 mmol/L的患者POD的發(fā)生率顯著高于血糖約9.4 mmol/L的患者［8］。但目前非糖尿病患者術(shù)前FBG水平與POD間的關(guān)系尚不清楚。本研究通過分析非糖尿病老年患者直腸癌切除術(shù)術(shù)前FBG水平與POD間關(guān)系，旨在為該類患者POD的早期預(yù)防提供參考。

1"資料與方法

1.1"一般資料

本研究經(jīng)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)評(píng)估有5個(gè)協(xié)變量進(jìn)入logistic回歸模型，失訪率約為20%，既往研究表明POD發(fā)病率約為11%［9］，通過公式［10］計(jì)算除去失訪人數(shù)后所需樣本量為505例。從本課題組圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙疾病風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)后（PNDRFAP）研究［11］中選擇2020年7月—2022年5月在全身麻醉下行腹腔鏡直腸癌切除術(shù)的患者?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡65～90歲者；②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)［12］為Ⅰ～Ⅱ級(jí)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病患者；②術(shù)前血清糖化血紅蛋白（HbA1c）＞6.5%者；③術(shù)前低糖血癥患者（術(shù)前FBG＜2.8 mmol/L）。本研究最終共納入患者542例，根據(jù)術(shù)后住院期間采用意識(shí)模糊評(píng)估表（CAM）［13］診斷的POD，將患者分為POD組（80例）和非POD組（462例）。

1.2"觀察指標(biāo)

收集患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、受教育年限、吸煙史、飲酒史、高血壓史、冠心病史、術(shù)前ASA分級(jí)、術(shù)前FBG水平、術(shù)前血清HbA1c水平、術(shù)前簡(jiǎn)易精神狀態(tài)測(cè)驗(yàn)（MMSE）評(píng)分、術(shù)后數(shù)字模擬評(píng)分法（NRS）［14］評(píng)分（評(píng)估疼痛情況）、術(shù)后CAM評(píng)分、術(shù)后譫妄程度評(píng)估量表（MDAS）［15］評(píng)分等指標(biāo)。

1.3"統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0、StataCorp Stata MP 16.0以及GraphPad Prism 7.01等軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（率）進(jìn)行表示，組間比較采用χ2或矯正χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸模型分析術(shù)后POD發(fā)生的影響因素，采用敏感性分析法檢驗(yàn)logistic分析結(jié)果的穩(wěn)定性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2"結(jié)""果

2.1"兩組患者臨床資料比較

542例患者中80例（14.8%）出現(xiàn)POD。POD組患者年齡、受教育年限、術(shù)前FBG水平以及術(shù)前MMSE評(píng)分與非POD組比較具有顯著性差異（t=－5.420、－2.121，Z=－12.691、－7.753，P＜0.05）。見表1。

2.2"Logistic回歸模型分析患者術(shù)前FBG水平與術(shù)后POD發(fā)生的關(guān)系

根據(jù)本研究前期預(yù)實(shí)驗(yàn)評(píng)估的協(xié)變量及上述有差異的指標(biāo)，將患者的性別、年齡、受教育年限、術(shù)前

FBG水平、術(shù)前MMSE評(píng)分均納入多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示術(shù)前FBG水平升高是非糖尿病老年患者直腸癌切除術(shù)后POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR=1.149，95%CI=1.012～1.305，P＜0.05）。見表2。

使用敏感性分析法將患者的性別、年齡、受教育年限、術(shù)前MMSE評(píng)分、BMI、ASA分級(jí)、吸煙史、飲酒史、高血壓史、冠心病史等作為協(xié)變量納入至logistic回歸模型，結(jié)果顯示術(shù)前FBG水平升高依舊是患者術(shù)后POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR=1.235，95%CI=1.028～1.483，P＜0.05），該結(jié)果穩(wěn)健。

3"討""論

POD的發(fā)生受多種因素影響，包括人口學(xué)因素、基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、麻醉和手術(shù)因素等，是多種因素相互作用的結(jié)果［16］。POD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括大腦內(nèi)Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說和神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說等。在非糖尿病患者中，高血糖可導(dǎo)致患者包括凝血功能障礙、心血管不良事件以及死亡等多種不良事件的發(fā)生率上

升［17-18］。目前關(guān)于非糖尿病老年人群術(shù)前FBG水

平與POD間關(guān)系研究較少。本研究通過探討該類患者直腸癌切除術(shù)后POD發(fā)生的影響因素，旨在為該類患者術(shù)后POD的早期預(yù)防提供參考。本研究結(jié)果顯示，該類患者POD的發(fā)生率約為14.8%，且logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，術(shù)前FBG水平升高是該類患者直腸癌切除術(shù)后POD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)雜志2024年12月第39卷第6期"J Precis Med， December 2024， Vol.39， No.6

大腦是人體中能量代謝最為豐富的器官，成人的大腦僅占總體質(zhì)量的2%，但靜息清醒狀態(tài)下大腦占用心輸出量比例約為15%，占用全身耗氧量的20%和總葡萄糖消耗量的25%［19］。葡萄糖是生理?xiàng)l件下大腦必要及主要的能量底物［20］，不同類型的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTs）參與了葡萄糖從血液到神經(jīng)元的運(yùn)輸，其中，GLUT-1和GLUT-3被認(rèn)為在腦葡萄糖運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［21］。既往關(guān)于糖代謝與認(rèn)知功能的研究表明，認(rèn)知功能障礙患者腦內(nèi)葡萄糖水平較高而葡萄糖利用率較低，腦內(nèi)高糖狀態(tài)又導(dǎo)致GLUT-1及GLUT-3表達(dá)下調(diào)，從而引起外周向中樞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，導(dǎo)致患者腦細(xì)胞供能不足［22］，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，使腦細(xì)胞間信息交換能力下降，從而導(dǎo)致POD。由此可推測(cè)本研究中非糖尿病老年患者術(shù)前FBG升高所導(dǎo)致的POD，其機(jī)制可能與高水平FBG引起GLUTs功能障礙，繼而影響大腦糖代謝有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)POD患者游離在腦脊液（CSF）中的tau蛋白水平升高，Aβ蛋白水平降低，CSF中tau和CSF Aβ可作為預(yù)測(cè)POD發(fā)生的生物標(biāo)志物［23］。tau蛋白與神經(jīng)退行性變有關(guān)［24］，過度磷酸化tau蛋白發(fā)生聚集并與其他tau蛋白相互作用形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs），NFTs中tau蛋白以成對(duì)螺旋絲tau蛋白（PHF）樣結(jié)構(gòu)存在，NFTs漸進(jìn)式積累會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元級(jí)聯(lián)退化和突觸活動(dòng)抑制，從而導(dǎo)致患者持續(xù)的認(rèn)知能力下降［25］。Aβ蛋白在大腦皮質(zhì)中淀粉樣沉積，導(dǎo)致CSF中可溶性淀粉樣蛋白減少，表現(xiàn)為CSF中Aβ蛋白降低。Aβ蛋白在大腦皮質(zhì)中沉積影響谷氨酸能突觸傳遞并破壞周圍突觸結(jié)構(gòu)，突觸受損引起小膠質(zhì)細(xì)胞激活并吞噬受損突觸，進(jìn)一步導(dǎo)致突觸網(wǎng)絡(luò)功能障礙，最終致患者認(rèn)知能力下降［26］。高糖血癥可導(dǎo)致CSF中蛋白質(zhì)交聯(lián)，升高高級(jí)糖基化最終產(chǎn)物（AGEs）的水平，而AGEs可增強(qiáng)成對(duì)PHF的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)NFTs聚集并導(dǎo)致患者認(rèn)知能力下降［27］。此外，AGEs還能夠促進(jìn)CSF中Aβ的糖基化，導(dǎo)致Aβ蛋白發(fā)生聚合進(jìn)而沉積［28］。

此外，糖代謝與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。FBG上升可引起三酰甘油（TG）水平升高［29］，TG水平升高可能通過破壞血腦屏障或干擾CSF中淀粉樣蛋白代謝等機(jī)制參與患者認(rèn)知功能障礙的形成。

綜上所述，非糖尿病老年患者直腸癌切除術(shù)術(shù)前FBG升高是POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。這提示了，對(duì)于既往無T2DM病史的老年患者，直腸癌切除術(shù)術(shù)前應(yīng)監(jiān)控并（或）干預(yù)FBG，以免對(duì)患者預(yù)后造成不良影響。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島市市立醫(yī)院科學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（2017臨審-Y-006）。所有試驗(yàn)過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：劉思羽、林旭、王彬、畢燕琳參與了研究設(shè)計(jì)；劉思羽、林旭、畢燕琳、吳曉月、王菲、張浩然參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

［1］EVERED L， SILBERT B， SCOTT D A， et al. Recommendations for a new perioperative cognitive impairment nomenclature［J］. Alzheimers Dement， 2019，15（8）：1115-1116.

［2］KOTFIS K， SZYLISKA A， LISTEWNIK M， et al. Diabetes and elevated preoperative HbA1c level as risk factors for pos-

toperative delirium after cardiac surgery： An observational cohort study［J］. Neuropsychiatr Dis Treat， 2019，15：511-521.

［3］MCCRIMMON R J， RYAN C M， FRIER B M. Diabetes and cognitive dysfunction［J］. Lancet， 2012，379（9833）：2291-2299.

［4］PIGNALOSA F C， DESIDERIO A， MIRRA P， et al. Diabetes and cognitive impairment： A role for glucotoxicity and dopaminergic dysfunction［J］. Int J Mol Sci， 2021，22（22）：12366.

［5］VAN SLOTEN T T， SEDAGHAT S， CARNETHON M R， et al. Cerebral microvascular complications of type 2 diabetes： Stroke， cognitive dysfunction， and depression［J］. Lancet Diabetes Endocrinol， 2020，8（4）：325-336.

［6］HEYMANN A， SANDER M， KRAHNE D， et al. Hyperactive delirium and blood glucose control in critically ill patients［J］. J Int Med Res， 2007，35（5）：666-677.

［7］SCHRICKER T， SATO H， BEAUDRY T， et al. Intraoperative maintenance of normoglycemia with insulin and glucose preserves verbal learning after cardiac surgery［J］. PLoS One， 2014，9（6）：e99661.

［8］SAAGER L， DUNCAN A E， YARED J P， et al. Intraoperative tight glucose control using hyperinsulinemic normoglycemia increases delirium after cardiac surgery［J］. Anesthesiology， 2015，122（6）：1214-1223.

［9］LIN X， PAN M J， WU X Y， et al. Daytime dysfunction may be associated with postoperative delirium in patients under-

going total hip/knee replacement： The PNDABLE study［J］. Brain Behav， 2023，13（11）：e3270.

［10］VAN SMEDEN M， MOONS K G， DE GROOT J A， et al. Sample size for binary logistic prediction models： Beyond events per variable criteria［J］. Stat Methods Med Res， 2019，28（8）：2455-2474.

［11］DENG X Y， QIN P J， LIN Y N， et al. The relationship between body mass index and postoperative delirium［J］. Brain Behav， 2022，12（4）：e2534.

［12］REID B C， ALBERG A J， KLASSEN A C， et al. The American Society of Anesthesiologists' class as a comorbidity index in a cohort of head and neck cancer surgical patients［J］. Head Neck， 2001，23（11）：985-994.

［13］INOUYE S K， VAN DYCK C H， ALESSI C A， et al. Clarifying confusion： The confusion assessment method. A new method for detection of delirium［J］. Ann Intern Med， 1990，113（12）：941-948.

［14］ROBINSON C L， PHUNG A， DOMINGUEZ M， et al. Pain scales： What are they and what do they mean［J］. Curr Pain Headache Rep， 2024，28（1）：11-25.

［15］LIN C J， SU I C， HUANG S W， et al. Delirium assessment tools among hospitalized older adults： A systematic review and metaanalysis of diagnostic accuracy［J］. Ageing Res Rev， 2023，90：102025.

［16］SADEGHIRAD B， DODSWORTH B T， SCHMUTZ GELSOMINO N， et al. Perioperative factors associated with pos-

toperative delirium in patients undergoing noncardiac surgery： An individual patient data meta-analysis［J］. JAMA Netw Open， 2023，6（10）：e2337239.

［17］PALERMO N E， GIANCHANDANI R Y， MCDONNELL M E， et al. Stress hyperglycemia during surgery and anesthesia： Pathogenesis and clinical implications［J］. Curr Diab Rep， 2016，16（3）：33.

［18］RAHIMPOUR F， NEJATI M， MOGHADDAS A， et al. Hypoglycemic agents and anesthetic techniques to ameliorate stress hyperglycemia in critically ill patients： A systematic review［J］. J Res Pharm Pract， 2023，12（3）：69-87.

［19］SOKOLOFF L. Energetics of functional activation in neural tissues［J］. Neurochem Res， 1999，24（2）：321-329.

［20］RAE C D， BAUR J A， BORGES K， et al. Brain energy metabolism： A roadmap for future research［J］. J Neurochem， 2024，168（5）：910-954.

［21］CHAMARTHY S， MEKALA J R. Functional importance of glucose transporters and chromatin epigenetic factors in Glioblastoma Multiforme （GBM）：Possible therapeutics［J］. Metab Brain Dis， 2023，38（5）：1441-1469.

［22］CAMANDOLA S， MATTSON M P. Brain metabolism in health， aging， and neurodegeneration［J］. EMBO J， 2017，36（11）：1474-1492.

［23］LIN Y N， YU N N， LIN X， et al. Preoperative cerebrospinal fluid biomarkers may be associated with postoperative delirium in patients undergoing knee/hip arthroplasty： The PNDABLE study［J］. BMC Geriatr， 2023，23（1）：282.

［24］BAHNASSAWY L， NICOLAISEN N， UNTUCHT C， et al. Establishment of a high-content imaging assay for tau aggregation in hiPSC-derived neurons differentiated from two protocols to routinely evaluate compounds and genetic perturbations［J］. SLAS Discov， 2024，29（2）：100137.

［25］AYYUBOVA G. Dysfunctional microglia and tau pathology in Alzheimer’s disease［J］. Rev Neurosci， 2023，34（4）：443-458.

［26］SERAFINI S， FERRETTI G， MONTEROSSO P， et al. TNF-α levels are increased in patients with subjective cognitive impairment and are negatively correlated with β amyloid-42［J］. Antioxidants， 2024，13（2）：216.

［27］MNCH G， WESTCOTT B， MENINI T， et al. Advanced glycation endproducts and their pathogenic roles in neurological disorders［J］. Amino Acids， 2012，42（4）：1221-1236.

［28］SIMS-ROBINSON C， KIM B， ROSKO A， et al. How does diabetes accelerate Alzheimer disease pathology？［J］. Nat Rev Neurol， 2010，6（10）：551-559.

［29］WOODIE L， BLYTHE S. The differential effects of high-fat and high-fructose diets on physiology and behavior in male rats［J］. Nutr Neurosci， 2018，21（5）：328-336.

（本文編輯"范睿心"厲建強(qiáng)）