經(jīng)顱磁刺激對(duì)帕金森病患者神經(jīng)炎癥影響的研究進(jìn)展

［摘要］

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）主要的病理特征是基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元丟失和路易體形成，但確切病因目前尚未明確，大量研究表明神經(jīng)炎癥與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)炎癥相關(guān)機(jī)制的研究，有助于為預(yù)防和控制PD提供新的靶點(diǎn)，尋找新的治療策略。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可有效改善PD患者的臨床癥狀，減輕患者神經(jīng)炎癥反應(yīng)，但其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步深入研究。本文總結(jié)概括了神經(jīng)炎癥與PD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，以及rTMS對(duì)PD神經(jīng)炎癥的治療作用，并對(duì)將來的研究方向進(jìn)行展望。

［關(guān)鍵詞］"帕金森??；炎癥；經(jīng)顱磁刺激；小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；星形細(xì)胞；炎性體；適應(yīng)性免疫；綜述

［中圖分類號(hào)］"R742.5

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］"A

Research advances in the effect of transcranial magnetic stimulation on neuroinflammation in patients with Parkinson’s disease

HAN Chao， WANG Qiang， MENG Pingping， ZHANG Yongxiang， BAI Guangtao， SUN Hui， XIE Anmu

（Department of Neurology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ The main pathological features of Parkinson’s disease （PD） are the loss of dopaminergic neurons and the formation of Lewy bodies in the basal ganglia， but its exact etiology remained unknown. A large number of studies have shown that neuroinflammation is closely associated with the development and progression of PD， and the research on inflammation-related mechanisms may help to provide new targets for the prevention and control of PD and search for new treatment strategies. Repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） can effectively improve the symptoms of PD patients and alleviate neuroinflammation， but further studies are needed to clarify its detailed mechanism. This article summarizes the association of neuroinflammation with the development and progression of PD， analyzes the role of rTMS in the treatment of neuroinflammation in PD， and proposes the future research directions.

［KEY WORDS］ Parkinson’s disease; Inflammation; Transcranial magnetic stimulation; Microglia; Astrocytes; Inflammasomes; Adaptive immunity; Review

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，以基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元逐步丟失，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)控制異常為特征，患者主要癥狀為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵硬、靜止性震顫和體位性低血壓等，基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元丟失和路易體形成是PD主要的病理特征［1］。目前PD的確切病因不明，不到10%的PD患者發(fā)病原因與遺傳因素有關(guān)（家族性PD），如編碼α-突觸核蛋白的α-突觸核蛋白基因突變，其他90%的PD患者發(fā)病原因均不清楚（也稱之為特發(fā)性PD）［2］。越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)炎癥可能在PD的病理過程中發(fā)揮重要作用，免疫系統(tǒng)的功能障礙加劇了基因變異和環(huán)境因素對(duì)PD的影響［3］。

近年來研究顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可明顯改善PD患者的臨床癥狀［4］，但確切機(jī)制尚不明確。有研究顯示，rTMS在治療PD過程中具有減輕神經(jīng)炎癥的作用［5］。本文在概括神經(jīng)炎癥與PD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，以及rTMS對(duì)PD神經(jīng)炎癥治療作用基礎(chǔ)上，對(duì)將來研究方向進(jìn)行展望。

1"PD與神經(jīng)炎癥的相關(guān)性

神經(jīng)炎癥是指由腦和（或）血液中的免疫細(xì)胞所釋放的分子物質(zhì)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥［2］。多種刺激可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)由膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)的免疫反應(yīng)［6］。如果刺激持續(xù)存在或炎癥不能完全終止，則可能會(huì)產(chǎn)生慢性炎癥［7］?；罨男切文z質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量致病性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β），可致多巴胺能神經(jīng)元的持續(xù)變性［8］?；謴?fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺水平的治療方法并不能預(yù)防或延緩PD的神經(jīng)退行性變過程，而緩解神經(jīng)炎癥可以減少多巴胺能神經(jīng)元的損傷，因此神經(jīng)炎癥有望成為一個(gè)新的PD治療靶點(diǎn)。

1.1"小膠質(zhì)細(xì)胞在PD發(fā)生發(fā)展中的作用

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫的主要參與者，在正常情況下小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，對(duì)周圍區(qū)域神經(jīng)元胞體或突觸損傷以及異常聚集的蛋白（如α-突觸核蛋白）進(jìn)行監(jiān)測，維持穩(wěn)態(tài)；當(dāng)受到刺激時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生顯著變化，發(fā)揮清除免疫原或死亡細(xì)胞的作用［9-10］。小膠質(zhì)細(xì)胞活化是神經(jīng)退行性疾病的典型病理特征［11］。小膠質(zhì)細(xì)胞可以被各種外部或內(nèi)部因素激活，已發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)炎癥過程中轉(zhuǎn)錄因子如核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）、STAT3及SMAD7表達(dá)上調(diào)，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，通過多巴胺能神經(jīng)元自噬等途徑加重了PD癥狀［12］。

干擾素-γ（IFN-γ）和脂多糖可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖并聚

集在受損的腦組織周圍，使小膠質(zhì)細(xì)胞成為激活狀態(tài)，稱為

M1型，可以引發(fā)炎癥反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞激活的另一種類型（即M2型）具有抗炎作用，M2型又分為M2a、M2b和M2c 3個(gè)亞型。M2a型可被IL-4或IL-13激活，有助于細(xì)胞修復(fù)和再生，M2b型被IL-1β激活后生成免疫調(diào)節(jié)復(fù)合物，M2c型被IL-10、糖皮質(zhì)激素或轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）激活后可參與組織重塑［10，13］。有報(bào)道稱在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的PD模型中M1型小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，因此對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞不同表型進(jìn)行調(diào)整可能會(huì)成為預(yù)防或延緩PD神經(jīng)變性的一種新型治療手段［10］。

1.2"星形膠質(zhì)細(xì)胞在PD發(fā)生發(fā)展中的作用

有研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在PD發(fā)生中具有重要作用［12］。神經(jīng)元發(fā)生損傷后，在病變部位星形膠質(zhì)細(xì)胞開始增殖并活化為兩種類型，即A1型和A2型［14］。A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠上調(diào)TNF-α、IL-1β和活性氧等促炎因子的水平［14］。研究還發(fā)現(xiàn)，脂多糖激活的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞不會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元突觸形成，而是釋放導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷的毒性因子［15］。而A2型星形膠質(zhì)細(xì)胞有營養(yǎng)神經(jīng)的作用，在缺血或急性創(chuàng)傷后，可以促進(jìn)神經(jīng)元存活及神經(jīng)元生長所需的神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，并促進(jìn)突觸修復(fù)［16］。由此可以推測，A2型星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著有益作用，A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著有害作用，因此在PD中，需要明確星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活后會(huì)發(fā)展成哪種類型，以及兩種類型星形膠質(zhì)細(xì)胞的變化情況［10］。

1.3"炎性小體在PD發(fā)生發(fā)展中的作用

炎性小體是一種多蛋白寡聚體，存在于小膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞中，調(diào)控蛋白水解酶半胱天冬酶-1的活化。炎性小體由模式識(shí)別受體（為傳感分子）、受體蛋白和酶三種成分組成，最常見的炎性小體是NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3），與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，特別是PD［11，17］。研究表明NLRP3參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病的發(fā)病過程，并可促進(jìn)6-羥基多巴胺（6-OHDA）大鼠模型中多巴胺神經(jīng)元的變性［17-18］。在PD發(fā)病過程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的α-突觸核蛋白激活小膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)激活NLRP3，促進(jìn)半胱天冬酶-1、IL-1及IL-18的生成，形成對(duì)神經(jīng)元有害的微環(huán)境，進(jìn)一步加劇了神經(jīng)退行性病變的發(fā)展。因此，研究免疫調(diào)節(jié)的治療策略可能對(duì)改善多巴胺能神經(jīng)元的存活有益，NLRP3可能是PD治療的重要靶點(diǎn)之一［11，19-20］。

1.4"適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫在許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。血-腦屏障的變化使外周血中淋巴細(xì)胞可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能會(huì)參與到PD的發(fā)病過程中。與健康對(duì)照組相比，PD患者的活化淋巴細(xì)胞、易凋亡的淋巴細(xì)胞、中央記憶T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T和B細(xì)胞顯著升高［21］。另一項(xiàng)研究顯示，與健康對(duì)照組相比，PD患者幼稚CD8+ T細(xì)胞減少，處于分化晚期的CD4+ T細(xì)胞增加，CD8+ T細(xì)胞和晚期分化CD4+ T細(xì)胞的變化可用于PD風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估預(yù)測［22］。研究顯示，PD中B淋巴細(xì)胞總量的減少，可能是由調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞亞群的減少引起的，調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞在PD中具有保護(hù)作用，下一步可對(duì)PD中B淋巴細(xì)胞隨時(shí)間的變化及其是否可以作為治療靶點(diǎn)進(jìn)行更深入的研究［23］。

2"rTMS對(duì)PD患者神經(jīng)炎癥的治療作用

rTMS是目前臨床應(yīng)用比較廣泛的一種無創(chuàng)、安全、無痛的治療手段，對(duì)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦血管病、PD、神經(jīng)病理性疼痛等具有治療作用［24］。薈萃分析結(jié)果顯示，rTMS可以明顯改善PD患者臨床癥狀［25］，但是其具體治療機(jī)制目前尚不明確。rTMS通過迅速變化的磁場產(chǎn)生電流，激活位于頭皮下方2～3 cm處的皮質(zhì)神經(jīng)元，根據(jù)刺激頻率或方式不同，促進(jìn)或抑制皮質(zhì)-皮質(zhì)突觸連接，導(dǎo)致皮質(zhì)興奮性增加或降低，引起神經(jīng)可塑性變化，打破PD患者基底神經(jīng)節(jié)與運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)區(qū)之間抑制性和興奮性輸入的不平衡［26］。影像學(xué)研究顯示，伴有運(yùn)動(dòng)障礙的PD患者在低頻rTMS治療后，右側(cè)殼核的功能性連接增加［27］。另有研究顯示，PD動(dòng)物模型或PD患者經(jīng)rTMS治療后癥狀得以改善，推測可能與神經(jīng)炎癥的減輕密切相關(guān)［24，28］。

2.1"基礎(chǔ)研究

乳胞素誘導(dǎo)的PD模型大鼠經(jīng)0.5 Hz rTMS治療4周后，可顯著減少阿撲嗎啡誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)轉(zhuǎn)數(shù)，黑質(zhì)和紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的丟失也顯著性減少，此外，環(huán)氧合酶-2、TNF-α及損傷黑質(zhì)的凋亡蛋白（裂解的半胱天冬酶-3）的水平也顯著降低［24］，提示rTMS可通過抗細(xì)胞凋亡和抗炎機(jī)制發(fā)揮保護(hù)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元作用。KANG等［29］對(duì)高頻和低頻rTMS的治療效果和抗炎作用進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD模型大鼠分別進(jìn)行4周的高頻（10 Hz）、低頻（1 Hz）和假rTMS治療后，高頻組PD大鼠腦組織中內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)蛋白表達(dá)顯著升高，該蛋白與星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)高頻組PD大鼠腦組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)明顯低于假刺激組，提示高頻rTMS具有更強(qiáng)的抗炎和保護(hù)神經(jīng)作用，這種作用也在該研究的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得以證實(shí)。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，PD模型大鼠（前腦內(nèi)側(cè)束注射6-OHDA 12 μg誘導(dǎo)）給予間歇性爆發(fā)刺激（刺激參數(shù)為10列50 Hz的爆發(fā)刺激，以5 Hz的頻率重復(fù)），結(jié)果顯示在θ爆發(fā)刺激80 min后紋狀體多巴胺水平明顯增高，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞水平明顯降低［30］。近期一項(xiàng)對(duì)PD模型小鼠的研究也顯示，經(jīng)過3周的rTMS治療后，小鼠腦脊液中TNF-α、干擾素-γ和IL-6的水平較對(duì)照組出現(xiàn)明顯降低［31］。這些研究結(jié)果均提示rTMS在PD治療過程中發(fā)揮了抗炎的作用。

但是，由于人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腦與經(jīng)顱磁刺激儀器的刺激線圈大小比例不同，導(dǎo)致刺激腦部的焦點(diǎn)不同，并且動(dòng)物多為在麻醉狀態(tài)下或者被束縛于固定姿勢下進(jìn)行rTMS，而患者是在清醒放松狀態(tài)下行rTMS，也可能會(huì)影響治療的效果［32］，因此細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果還有待進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。

2.2"臨床研究

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD患者雙側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)雙靶點(diǎn)rTMS治療（每天40 min，共20 d）以后，rTMS組相較對(duì)照組統(tǒng)一PD評(píng)定量表的評(píng)分明顯降低，并且血液中的炎性因子IFN-γ和IL-17A水平顯著下降［5］。另一項(xiàng)針對(duì)PD癡呆患者的研究結(jié)果顯示，治療組給予鹽酸普拉克索聯(lián)合高頻rTMS治療（大腦皮質(zhì)的肢體運(yùn)動(dòng)區(qū)5 Hz高頻刺激，每周2次，持續(xù)6周）后，治療組臨床有效率、認(rèn)知功能評(píng)分顯著高于僅應(yīng)用鹽酸普拉克索的對(duì)照組，血清C反應(yīng)蛋白、重組人PD蛋白7水平顯著低于對(duì)照組，因此推測rTMS的治療機(jī)制為抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)［29］。近年來，越來越多的研究結(jié)果也表明，rTMS也可以改善PD患者的認(rèn)知功能障礙［33］、睡眠障礙［34］、精神癥狀［35］等非運(yùn)動(dòng)癥狀，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。

總之，目前大量研究表明，神經(jīng)炎癥與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)于炎癥相關(guān)機(jī)制的研究，有助于為預(yù)防和控制PD提供新的靶點(diǎn)，尋找新的治療策略。在rTMS治療PD患者相關(guān)機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，rTMS具有減輕患者神經(jīng)炎癥、改善患者臨床癥狀的作用，但其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究探討。

作者聲明：韓超、謝安木參與了研究設(shè)計(jì)；韓超、謝安木、王強(qiáng)、孟萍萍、張永祥、柏廣濤、孫慧參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯"耿波）