摘要:2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了三位科學(xué)家:David Baker,Demis Hassabis和John Jumper,表彰他們?cè)谟?jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面的開創(chuàng)性工作.這一成就不僅突破了人類對(duì)蛋白質(zhì)這一生命基本分子的理解,還在生物技術(shù)、藥物開發(fā)、材料科學(xué)等領(lǐng)域引發(fā)了革命性變革.
關(guān)鍵詞:諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng);計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì);蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè);Rosetta軟件;AlphaFold技術(shù)
中圖分類號(hào):O 629.73 """文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A """文章編號(hào):1001-988Ⅹ(2024)06-0119-03
The 2024 Nobel prize in chemistry:A new era in
computational protein design and protein structure prediction
GUO Fu-hu
(College of Chemistry and Molecular Engineering,Peking University,Beijing 100871,China)
Abstract:The 2024 Nobel prize in chemistry is awarded to three scientists:David Baker,Demis Hassabis,and John Jumper,in recognition of their pioneering work in computational protein design and protein structure prediction.This achievement not only enhances our understanding of proteins as the fundamental molecules of life,but also catalyzes revolutionary transformations in fields such as biotechnology,drug development,and materials science.
Key words:Nobel prize in chemistry;computational protein design;protein structure prediction;Rosetta software;AlphaFold technology
2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予David Baker,Demis Hassabis和John Jumper三位科學(xué)家,以表彰他們?cè)谟?jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面的開創(chuàng)性工作.他們的研究不僅極大地推動(dòng)了基礎(chǔ)生物學(xué)的進(jìn)步,也為生物技術(shù)、醫(yī)藥開發(fā)、環(huán)境保護(hù)和材料科學(xué)帶來了新的應(yīng)用前景.隨著這些技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展,科學(xué)家們有望解決更多人類面臨的重大挑戰(zhàn),推動(dòng)生命科學(xué)邁入全新的時(shí)代.
1 蛋白質(zhì):生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者
蛋白質(zhì)是生命的基本構(gòu)成單元,幾乎所有的生物過程都離不開它們的參與.從催化化學(xué)反應(yīng)的酶、傳遞信號(hào)的受體,到為細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持的結(jié)構(gòu)蛋白,蛋白質(zhì)的多樣性和功能性使其成為維持生命活動(dòng)的核心分子.蛋白質(zhì)由氨基酸鏈折疊而成,其三維結(jié)構(gòu)決定了它們的功能.因此,理解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)對(duì)于生物學(xué)研究、疾病治療,乃至工業(yè)應(yīng)用都至關(guān)重要.然而,蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)一直是分子生物學(xué)領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn).雖然科學(xué)家早已掌握了蛋白質(zhì)的氨基酸序列(由基因編碼),但預(yù)測(cè)這些氨基酸如何在三維空間中折疊成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)是極為困難的.傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法,如X射線晶體學(xué)、核磁共振成像和冷凍電鏡,雖然可以解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),但這些方法耗時(shí)且昂貴,限制了其在大規(guī)模應(yīng)用中的實(shí)用性.
2 "David Baker與計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)
Baker是計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的先鋒,他的團(tuán)隊(duì)致力于利用計(jì)算工具設(shè)計(jì)出自然界不存在的蛋白質(zhì),并賦予這些蛋白質(zhì)特定功能,如治療疾?。?,2]、催化特定化學(xué)反應(yīng)[3,4]等.Baker的研究基于這樣一個(gè)核心理念:蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)決定功能,如果能夠設(shè)計(jì)出符合需求的結(jié)構(gòu),就可以制造出“定制版”蛋白質(zhì),從而為解決生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的許多難題提供新的途徑.
Baker開發(fā)的Rosetta軟件是這一領(lǐng)域的基礎(chǔ)工具之一,研究人員可以利用它設(shè)計(jì)全新的蛋白質(zhì),或優(yōu)化已有蛋白質(zhì)的性能.例如,Baker的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出了一種人工蛋白質(zhì),用于幫助疫苗開發(fā)[5-8]和癌癥治療[4,9,10].這些蛋白質(zhì)可以通過特定結(jié)構(gòu)精確靶向病變細(xì)胞,從而大大提高治療的有效性和安全性.
除了醫(yī)學(xué)應(yīng)用,研究者們還探索了蛋白質(zhì)在環(huán)境保護(hù)中的潛力.通過設(shè)計(jì)能夠分解塑料和其他污染物的蛋白質(zhì),科學(xué)家們希望解決長期困擾全球的塑料污染問題.這些“人工酶”可以快速高效地降解塑料分子,遠(yuǎn)比自然分解過程快得多[11].
3 Demis Hassabis和John Jumper:AlphaFold的革命
與David Baker的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)不同,Demis Hassabis和John Jumper的貢獻(xiàn)在于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域.他們隸屬于DeepMind,這是一家專注于人工智能的公司,曾以圍棋“AlphaGo”聞名于世.2020年,他們推出了AlphaFold2,這項(xiàng)技術(shù)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面實(shí)現(xiàn)了突破.
AlphaFold2通過深度學(xué)習(xí)算法,從數(shù)以百萬計(jì)的已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中“學(xué)習(xí)”如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維折疊形態(tài).長期以來,科學(xué)家試圖根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列推斷出其最終的三維結(jié)構(gòu),這稱為“蛋白質(zhì)折疊問題”,她是生物學(xué)中最為復(fù)雜和具有挑戰(zhàn)性的問題之一.然而,AlphaFold2的出現(xiàn)改變了這一現(xiàn)狀.
AlphaFold2能夠在幾小時(shí)內(nèi)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),其準(zhǔn)確性接近實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法的水平,這使得它在藥物開發(fā)、遺傳研究以及疾病機(jī)制研究中具有極高的應(yīng)用價(jià)值[12,13].例如,AlphaFold2已經(jīng)幫助科學(xué)家揭示了與某些疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),如阿爾茨海默病[14]、帕金森?。?5]等神經(jīng)退行性疾病.
2024年5月,DeepMind推出了AlphaFold3,相較于AlphaFold2,AlphaFold3在處理復(fù)雜的蛋白質(zhì)相互作用、動(dòng)態(tài)變化和多肽鏈結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)更為出色,特別是能結(jié)合DNA或RNA等分子的結(jié)構(gòu)信息對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行建模.它利用先進(jìn)的深度學(xué)習(xí)技術(shù),結(jié)合大規(guī)模蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫,能夠快速生成高質(zhì)量的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè).
4 計(jì)算蛋白質(zhì)技術(shù)的應(yīng)用前景
計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的結(jié)合為生物學(xué)研究和技術(shù)應(yīng)用打開了全新的大門.
4.1 藥物設(shè)計(jì)
藥物設(shè)計(jì)是蛋白質(zhì)研究的一個(gè)重要應(yīng)用領(lǐng)域.大多數(shù)藥物通過與體內(nèi)的蛋白質(zhì)相互作用起作用,因此理解藥物與靶蛋白的結(jié)合方式是開發(fā)有效治療方案的關(guān)鍵.AlphaFold2能夠快速解析與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),幫助研究人員設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)、更有效的藥物.與之相輔相成的,Baker的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具可以創(chuàng)造出新的蛋白質(zhì),用于修復(fù)或增強(qiáng)細(xì)胞功能,從而開發(fā)全新的生物治療方法.
4.2 基因編輯和合成生物學(xué)
合成生物學(xué)是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域,它涉及重新設(shè)計(jì)生命系統(tǒng)或創(chuàng)造新生命形式以實(shí)現(xiàn)特定功能.蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)技術(shù)可以幫助科學(xué)家設(shè)計(jì)出更高效的基因編輯工具,如優(yōu)化的CRISPR酶.這些工具可以更精準(zhǔn)地修改基因,從而用于治療遺傳性疾病.
4.3 新材料的開發(fā)
通過設(shè)計(jì)具有特定功能的蛋白質(zhì),科學(xué)家們可以創(chuàng)造出超出自然界已有材料的新材料.這些新材料可能具有特殊的強(qiáng)度、彈性或?qū)щ娦裕軌驊?yīng)用于生物材料、納米技術(shù)等領(lǐng)域,推動(dòng)電子、醫(yī)療器械和能源領(lǐng)域的進(jìn)步.
隨著計(jì)算技術(shù)和生物學(xué)知識(shí)的不斷進(jìn)步,蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)將變得更加精確和廣泛.未來,科學(xué)家們有望設(shè)計(jì)出更復(fù)雜、功能性更強(qiáng)的蛋白質(zhì),并應(yīng)用于更廣泛的領(lǐng)域.例如,在疾病治療中,個(gè)性化醫(yī)療可能會(huì)結(jié)合蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù),根據(jù)患者的特定基因組信息設(shè)計(jì)出量身定制的治療方案;設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)可以作為靶向藥物,與患者體內(nèi)的特定蛋白質(zhì)相互作用,從而更精準(zhǔn)地治療疾病,而不損害健康組織.此外,隨著對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能理解的加深,科學(xué)家們有可能解鎖更多生物系統(tǒng)的奧秘,進(jìn)而推動(dòng)整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)革新.
參考文獻(xiàn):
[1] HUANG B W,COVENTRY B,BOROWSKA M T,et al.De novo design of miniprotein antagonists of cytokine storm inducers[J].Nat Commun,2024,15(1):7064.
[2] D’AMONE L,MATZEU G,QUIJANO-RUBIO A,et al.Reshaping de novo protein switches into bioresponsive materials for biomarker,toxin,and viral detection[J].Adv Mater,2023,35(11):2208556.
[3] CRAWSHAW R,CROSSLEY A E,JOHANNISSEN L,et al.Engineering an efficient and enantioselective enzyme for the Morita-Baylis-Hillman reaction[J].Nat Chem,2022,14(3):313.
[4] BERGER S,PROCKO E,MARGINEANTU D,et al.Computationally designed high specificity inhibitors delineate the roles of BCL2 family proteins in cancer[J].Elife,2016,5:e20352.
[5] LUTZ I D,WANG S Z,NORN C,et al.Top-down design of protein architectures with reinforcement learning[J].Science,2023,380(6642):266.
[6] CORREIA B E,BATES J T,LOOMIS R J,et al.Proof of principle for epitope-focused vaccine design[J].Nature,2014,507(7491):201.
[7] BOYOGLU-BARNUM S,ELLIS D,GILLESPIE R A,et al.Quadrivalent influenza nanoparticle vaccines induce broad protection[J].Nature,2021,592(7855):623.
[8] MARCANDALLI J,F(xiàn)IALA B,OLS S,et al.Induction of potent neutralizing antibody responses by a designed protein nanoparticle vaccine for respiratory syncytial virus[J].Cell,2019,176(6):1420.
[9] LAJOIE M J,BOYKEN S E,SALTER A I,et al.Designed protein logic to target cells with precise combinations of surface antigens[J].Science,2020,369(6511):1637.
[10] PROCKO E,BERGUIG G Y,SHEN B W,et al.A computationally designed inhibitor of an epstein-barr viral bcl-2 protein induces apoptosis in infected cells[J].Cell,2014,157(7):1644.
[11] TOURNIER V,DUQUESNE S,GUILLAMOT F,et al.Enzymes?power for plastics degradation[J].Chem Rev,2023,123(9):5612.
[12] YANG Z Y,ZENG X X,ZHAO Y,et al.AlphaFold2 and its applications in the fields of biology and medicine[J].Signal Transduct Tar,2023,8(1):115.
[13] ZHANG H,LAN J J,WANG H J,et al.AlphaFold2 in biomedical research:facilitating the development of diagnostic strategies for disease[J].Front Mol Biosci,2024,11:1414916.
[14] ZHOU L J,QI Z T,WANG X P,et al.Discovery of a novel Xanthone derivative P24 for anti-AD via targeting sTGFBR3[J].Eur J Med Chem,2024,276:116729.
[15] RANI K,PAL A,GURNANI B,et al.An innate host defense protein b2-microglobulin keeps a check on
asynuclein amyloid assembly:implications in parkinson’s disease[J].J Mol Biol,2023,435(22):168285.
(責(zé)任編輯 馬宇鴻)