雙手性金屬協(xié)同催化立體發(fā)散性合成非天然α-氨基酸

摘要：手性非天然α-氨基酸廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，一直以來都是有機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn).另外，烯烴合成過程中碳-碳雙鍵的Z和E構(gòu)型的精確控制是合成化學(xué)中的一個(gè)重要挑戰(zhàn).文中介紹了張萬斌和麻生明團(tuán)隊(duì)近期在非天然α-氨基酸不對(duì)稱合成領(lǐng)域中的一個(gè)亮點(diǎn)工作，通過雙手性金屬協(xié)同催化策略，實(shí)現(xiàn)了具有三取代烯烴結(jié)構(gòu)的非天然α-氨基酸的立體發(fā)散性合成，反應(yīng)收率高，對(duì)映選擇性和Z/E選擇性好，為藥物設(shè)計(jì)和蛋白質(zhì)修飾提供了更多的選擇.

關(guān)鍵詞：非天然α-氨基酸；Z/E選擇性；立體發(fā)散性合成；雙手性金屬協(xié)同催化

中圖分類號(hào)：O 622.5 """文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A """文章編號(hào)：1001-988Ⅹ（2024）06-0001-03

Stereodivergent access to non-natural α-amino

acids via chiral bimetallic synergistic catalysis

WANG Shao-hua

（State Key Laboratory of Applied Organic Chemistry，School of Pharmacy，Lanzhou University，

Lanzhou 730000，Gansu，China）

Abstract：Chiral non-natural α-amino acids widely exist in natural products and bioactive molecules，and have always been a research hotspot in organic chemistry.In addition，the precise control of Z and E configurations of the carbon-carbon double bond in alkene synthesis has long been an important challenge in synthetic chemistry.This article introduces a highlight work of Zhang Wan-bin and Ma Sheng-ming’s group in the field of asymmetric synthesis of non-natural α-amino acids.Through the strategy of chiral bimetallic synergistic catalysis，the stereodivergent synthesis of non-natural α-amino acids bearing trisubstituted alkene moieties in high yields with excellent enantioselectivity and Z/E selectivities was achieved，providing more choices for drug design and protein modification.

Key words：non-natural α-amino acids;Z/E selectivity; stereodivergent synthesis;chiral bimetallic synergistic catalysis

手性非天然α-氨基酸是一類重要的有機(jī)化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和生物活性分子中（圖1（a）），它作為手性砌塊用于生物多肽和手性配體的合成，其廣泛性和重要性吸引了眾多學(xué)者探索高效構(gòu)建手性α-氨基酸的方法［1-5］.另外，自然界中廣泛存在的烯烴結(jié)構(gòu)，將具有潛在生物正交活性的烯烴引入到α-氨基酸中，不僅可以豐富其生物學(xué)特性，烯烴的多樣性轉(zhuǎn)化也為手性α-氨基酸的后期修飾提供了一條新的路徑［6-8］.

長(zhǎng)期以來，中心手性和烯烴碳碳雙鍵Z/E構(gòu)型的完全立體控制一直是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的研究難點(diǎn)之一.在現(xiàn)有合成策略中，涉及π-烯丙基金屬中間體的烯丙基化學(xué)為選擇性合成具有中心手性的Z-或E-烯烴化合物提供了一個(gè)直接高效的方法，是通過前手性親核試劑對(duì)順式或反式烯丙基金屬中間體的選擇性捕捉，實(shí)現(xiàn)手性Z-或E-烯烴化合物的合成（圖1（b））［9-12］.然而，從相同的起始原料出發(fā)，通過選擇性地形成或捕獲anti-或syn-π-烯丙基金屬中間體，立體發(fā)散性地合成對(duì)映富集的Z-或E-烯烴［（E，R），（E，S），（Z，R），（Z，S）］至今還未實(shí)現(xiàn)，是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)且又具有重要意義的研究課題.

過去數(shù)十年中，雙手性金屬協(xié)同催化策略吸引

了化學(xué)家的廣泛關(guān)注，它在調(diào)控反應(yīng)活性與實(shí)現(xiàn)手性中心精準(zhǔn)構(gòu)建方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，為連續(xù)手性中心和非連續(xù)手性中心的立體選擇性構(gòu)建提供了幫助［13-17］.近日上海交通大學(xué)張萬斌團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所麻生明團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)展了一種手性配體控制的三組分反應(yīng)，從簡(jiǎn)單易得的芳基碘、聯(lián)烯和醛亞胺酯出發(fā)，立體發(fā)散性地合成了含有Z-或E-三取代烯烴的對(duì)映富集的非天然α-四取代氨基酸［18］.

該方法具有良好的底物適用性和官能團(tuán)耐受性，不同取代的芳基碘化物、聯(lián)烯和醛亞胺均能適用該反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率、Z/E-選擇性和對(duì)映選擇性得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物（圖2（a））.從相同的底物出發(fā)，通過改變配體的種類和構(gòu)型，可以立體發(fā)散性地合

成目標(biāo)產(chǎn)物的所有立體異構(gòu)體（圖2（b））.產(chǎn)物經(jīng)過簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化可生成β-氨基醇、二肽和異氰酸酯等一系列有價(jià)值的衍生物，具有合成實(shí)用性.

通過一系列動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、控制實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論（DFT）計(jì)算，他們對(duì)Z-和E-選擇性的成因進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究.如圖3所示，在Pd/L2配體催化體系下，親核進(jìn)攻是Z-選擇性立體控制步驟，syn-和anti-π-烯丙基鈀中間體都可經(jīng)聯(lián)烯遷移插入步驟形成，anti-π-烯丙基鈀中間體通過η3-η1-η3過程轉(zhuǎn)化為syn-π-烯丙基鈀中間體.最后，親核試劑選擇性進(jìn)攻syn-π-烯丙基鈀中間體得到Z-選擇性產(chǎn)物.在Pd/L3配體催化體系下，遷移插入是E-選擇性立體控制步驟，動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)均是有利于anti-π-烯丙基鈀中間體優(yōu)先生成，隨后被親核試劑直接捕獲得到E-選擇性產(chǎn)物.

綜上所述，張萬斌和麻生明團(tuán)隊(duì)通過雙手性金屬協(xié)同催化策略，解決了烯丙基金屬化學(xué)中Z/E構(gòu)型立體控制的難題，為含有Z-或E-烯烴的手性非天然α-氨基酸的不對(duì)稱合成提供了一種高效且通用的策略，反應(yīng)收率高，立體選擇性好，底物適用范圍廣.同時(shí)，他們進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究，為立體選擇性的來源提供了一個(gè)合理的解答.

參考文獻(xiàn)：

［1］ MARUOKA K，OOI T.Enantioselective amino acid synthesis by chiral phase-transfer catalysis［J］.Chem Rev，2003，103（8）：3013.

［2］ ZUEND S J，COUGHLIN M P，LALONDE M P，et al.Scaleable catalytic asymmetric Strecker syntheses of unnatural α-amino acids［J］.Nature，2009，461（7266）：968.

［3］ BLASKOVICH M A T.Unusual amino acids in medicinal chemistry［J］.J Med Chem，2016，59（24）：10807.

［4］ LI M L，YU J H，LI Y H，et al.Highly enantioselective carbene insertion into N-H bonds of aliphatic amines［J］.Science，2019，366（6468）：990.

［5］ WU X Q，XIA H Y，GAO C Y，et al.Modular α-tertiary amino ester synthesis through cobalt-catalysed asymmetric aza-Barbier reaction［J］.Nat Chem，2024，16（3）：398.

［6］ KAISER J，KINDERMAN S S，ESSEVELDT B C J，et al.Synthetic applications of aliphatic unsaturated α-H-α-amino acids［J］.Org Biomol Chem，2005，3（19）：3435.

［7］ WALENSKY L D，BIRD G H.Hydrocarbon-stapled peptides：Principles，practice，and progress［J］.J Med Chem，2014，57（15）：6275.

［8］ WU S K，ZHOU Y，LI Z.Biocatalytic selective functionalisation of alkenes via single-step and one-pot multi-step reactions［J］.Chem Commun，2019，55（7）：883.

［9］ LI G L，HUO X H，JIANG X Y，et al.Asymmetric synthesis of allylic compounds via hydrofunctionalisation and difunctionalisation of dienes，allenes，and alkynes［J］.Chem Soc Rev，2020，49（7）：2060.

［10］ JIANG R，DING L，ZHENG C，et al.Iridium-catalyzed Z-retentive asymmetric allylic substitution reactions［J］.Science，2021，371（6527）：380.

［11］ SSSE L，STOLTZ B M.Enantioselective formation of quaternary centers by allylic alkylation with first-row transition-metal catalysts［J］.Chem Rev，2021，121（7）：4084.

［12］ JIANG R，ZHAO Q R，ZHENG C，et al.Structurally defined anti-π-allyliridium complexes catalyse Z-retentive asymmetric allylic alkylation of oxindoles［J］.Nat Catal，2022，5（12）：1089.

［13］ XIAO J Z，XU H B，HUO X H，et al.One stone two birds—Enantioselective bimetallic catalysis for α-amino acid derivatives with an allene unit［J］.Chin J Chem，2021，39（7）：1958.

［14］ ZHANG J C，HUO X H，XIAO J Z，et al.Enantio- and diastereodivergent construction of 1，3-nonadjacent stereocenters bearing axial and central chirality through synergistic Pd/Cu catalysis［J］.J Am Chem Soc，2021，143（32）：12622.

［15］ HUO X H，LI G L，WANG X，et al.Bimetallic catalysis in stereodivergent synthesis［J］.Angew Chem Int Ed，2022，61（45）：e202210086.

［16］ ZHAO L，LUO Y C，XIAO J Z，et al.Stereodivergent synthesis of allenes with α，β-adjacent central chiralities empowered by synergistic Pd/Cu catalysis［J］.Angew Chem Int Ed，2023，62（9）：e202218146.

［17］ ZHANG J C，LUO Y C，ZHENG E，et al.Synergistic Pd/Cu-catalyzed 1，5-double chiral inductions［J］.J Am Chem Soc，2024，146（13）：9241.

［18］ LI P P，ZHENG E，LI G L，et al.Stereodivergent access to non-natural α-amino acids via enantio- and Z/E-selective catalysis［J］.Science，2024，385（6712）：972.

（責(zé)任編輯 武維寧）

收稿日期：2024-10-25

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2023YFA1506404）;甘肅省科技計(jì)劃項(xiàng)目（23ZDFA003，23JRRA1144，23JRA1028，23CXGA0043）;中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目（lzujbky-2022-t03，lzujbky-2022-sp09，lzujbjbky-2023-ct02，lzujby-2023-pd08）

作者簡(jiǎn)介：王少華（1980—），男，山西長(zhǎng)治人，教授，博士. 主要研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)和有機(jī)合成化學(xué).

E-mail： wangshh@lzu.edu.cn