聶青和：長效干擾素治療慢性乙型肝炎如何追求更高的臨床治愈率？

專家簡介

聶青和，男，醫(yī)學博士、博士后，軍隊文職2級?？哲娷娽t(yī)大學傳染病學教研室教授、博士研究生導師、博士后合作導師。以第一作者發(fā)表論文及綜述200余篇，其中SCI收錄英文論文20余篇（單篇最高影響因子12.59）。主編《感染性腹瀉病》（第一版和第二版）、《病毒性肝炎診斷與治療》、《嚴重急性呼吸綜合征（SARS）基礎與臨床》專著4部。擔任《胃腸病學和肝臟病學雜志》及《實用肝臟病雜志》副主編，《中國實用內科雜志》《肝臟》《臨床肝膽病雜志》《傳染病信息》等10本期刊編委?，F(xiàn)任中華醫(yī)學會肝臟病學會全國委員，陜西省醫(yī)學會傳染病學分會常委，陜西省醫(yī)學會臨床教育學分會常委及陜西省康復醫(yī)學會肝病專業(yè)委員會副主任委員。

記者：臨床工作中，為什么要追求慢性乙型肝炎的臨床治愈？

聶青和教授：追求臨床治愈，實現(xiàn)安全停藥，這是慢性乙型肝炎（慢性乙肝）患者治療的核心目標，是所有慢性乙肝患者所期望的最佳結果，也是臨床醫(yī)生治療慢性乙肝的“脫帽”工程。目前，慢性乙肝的治療藥物主要包括核苷（酸）類似物和聚乙二醇干擾素-α。根據(jù)長期的臨床實踐經(jīng)驗，僅使用核苷（酸）類似物治療很難實現(xiàn)臨床治愈。與之相比，聯(lián)合或序貫使用這兩類藥物可能有助于實現(xiàn)臨床治愈。從目前來看，使用長效干擾素是實現(xiàn)臨床治愈的主要方式。然而，實現(xiàn)臨床治愈并不容易。如何提升治療效果，采用何種治療策略來提高臨床治愈率，這是國內許多臨床醫(yī)生正在研究和探討的熱點。

記者：慢性乙肝的臨床治愈標準是什么？

聶青和教授：慢性乙肝的臨床治愈需滿足以下4個要求：①乙肝表面抗原轉陰，伴或不伴有乙肝表面抗體的出現(xiàn)；②高敏PCR檢測HBV DNA水平低于檢測下限；③肝功能保持正常；④B超等其他手段檢測出的肝組織學沒有發(fā)現(xiàn)其他病變。

記者：臨床工作中，如何追求更高的臨床治愈率？

聶青和教授：我以長效干擾素治療慢性乙肝的臨床效果為基點，談談四大提高長效干擾素療效的策略，從而實現(xiàn)更高的臨床治愈率。干擾素在慢性乙肝的臨床治療中已經(jīng)應用了三十多年，已經(jīng)積累了大量的臨床經(jīng)驗。因此，我們根據(jù)這些經(jīng)驗提出了四大治療策略，從而提高患者的臨床治愈率。

記者：提高臨床治愈率的四大策略是什么？

聶青和教授：提高臨床治愈率的四大策略分別是：①延長治療療程；②分階段間歇性治療（脈沖式治療）；③持續(xù)維持臨床治愈狀態(tài)；④了解長效干擾素的優(yōu)點/特點。

記者：那么，該如何延長治療療程呢？

聶青和教授：長效干擾素治療慢性乙肝的方式主要有兩種：單用干擾素治療和聯(lián)合核苷（酸）類藥物治療。在治療療程方面，除了常規(guī)的48周治療外，也有將療程延長至72周、96周甚至120周的情況。一般認為，長效干擾素的療效與療程相關，延長療程可以提高獲得臨床治愈的可能性。國內也有學者提出通過延長治療療程來提高治療效果。一項國內的研究選擇了91例初治的乙肝表面抗原陰性患者接受聚乙二醇干擾素-α治療，療程未超過120周。研究結果顯示，隨著治療療程的延長，乙肝表面抗原清除率逐漸提高。治療48周時乙肝表面抗原的清除率為3.7%，而治療72周、96周和120周時的清除率分別為6.2%、11.1%和14.8%；這表明在乙肝表面抗原陰性患者中，延長治療療程可以提高乙肝表面抗原清除率。越來越多的臨床實驗研究也證實了延長聚乙二醇干擾素-α療程更有利于提高臨床治愈率。因此，在長效干擾素治療過程中，如果患者符合各方面條件且愿意延長療程，可以適當延長長效干擾素治療，以追求更高的臨床治愈率。當然，如果能在有限的療程內，例如48周，甚至24周內實現(xiàn)臨床治愈，則無需盲目延長療程。

記者：那么，又該如何分階段間歇性治療（脈沖式治療）呢？

聶青和教授：延長長效干擾素治療療程可以提升臨床治愈率，但這并不意味著需要無限制地延長療程。相反，分階段治療但延長治療總療程可能是一個更好的策略。簡單來說，分階段治療就是采用“治療—間歇停止—再治療”的策略。在干擾素治療過程中，患者可以暫停治療一段時間，以便恢復機體對干擾素的敏感性以及減少不良反應的影響，從而在接下來的治療中獲得更好的療效。

每次間歇的時間應根據(jù)患者的具體情況而確定，通常情況下為6個月。值得注意的是，在停用干擾素期間，患者仍需繼續(xù)服用核苷（酸）類藥物，以持續(xù)控制體內HBV DNA水平，并更好地輔助特異性免疫重建。這種分階段的間歇性治療方法在臨床中也被稱為“間斷性治療”或“脈沖式治療”，但嚴格地來講，二者也有區(qū)別。脈沖式治療指的是每次階段性治療的時間和間歇的時間都是固定的，而間歇性治療則根據(jù)患者的具體情況來確定治療時間和間歇時間，靈活性較高，脈沖式治療在臨床上應用較多?？傊?，分階段的間歇性治療就像是跑馬拉松，需要根據(jù)自己的體力狀況適時休息和補充能量。在實際治療中，是否需要采用間歇性治療或脈沖式治療應在醫(yī)生的指導下進行。

我們的臨床經(jīng)驗認為，對于使用長效干擾素治療乙肝e抗原陽性的慢性乙肝患者來講，脈沖式治療更為適合，能實現(xiàn)更高的臨床治愈率。

記者：請問，又該如何持續(xù)維持慢性乙肝患者的臨床治愈狀態(tài)呢？

聶青和教授：對于已經(jīng)獲得臨床治愈的患者來說，最擔心的問題莫過于復發(fā)。從目前的研究來看，實現(xiàn)臨床治愈后的復發(fā)幾率較低，盡管這種情況會出現(xiàn)，但只要及時重啟抗病毒治療，病情就能得到有效控制。從慢性乙肝“珠峰工程”項目的數(shù)據(jù)來看，入組患者清除乙肝表面抗原后，再鞏固治療12至24周，停藥后隨訪24周，91%以上的患者可以維持乙肝表面抗原清除狀態(tài)。

此外，乙肝表面抗體水平越高，復發(fā)幾率就越低。國內臨床研究表明，乙肝表面抗體小于100 mIU/mL的患者，其復發(fā)率為21.1%，而乙肝表面抗體超過（含）100 mIU/mL的患者，其復發(fā)率為4.3%，這也進一步證實了乙肝表面抗體的重要性。另一項國內研究顯示，乙肝表面抗體大于2 log（即100 mIU/mL）的患者中，81.3%可以獲得持久性的完全治愈。多因素邏輯回歸分析顯示，乙肝表面抗原陰性的患者鞏固治療未超過12周及乙肝表面抗體低于基線水平是乙肝表面抗原復陽的獨立預測因素。

對于乙肝表面抗原陽性的患者的研究分析顯示，鞏固治療是維持臨床治愈的獨立預測因素。鞏固治療有兩方面的作用：一是能夠持續(xù)維持臨床治愈狀態(tài)；二是可以提高乙肝表面抗體的產(chǎn)生率。另有研究發(fā)現(xiàn)，停藥時乙肝e抗原陽性是其復陽的獨立預測因素，也印證了之前得出的結論，臨床治療過程中，應在追求獲得乙肝e抗原血清學轉換的免疫控制狀態(tài)基礎上，進一步追求乙肝表面抗原清除，也就是我們常說的慢性乙肝抗病毒治療三大目標：第一目標是HBV DNA轉陰；第二目標是乙肝e抗原轉陰/血清學轉換；第三目標（最高目標）是乙肝表面抗原清除/血清學轉換。

經(jīng)長效干擾素治療實現(xiàn)乙肝表面抗原清除后，長期隨訪發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者的HBV DNA、乙肝表面抗原水平仍保持不可測。國內學者研究納入了2001年至2017年長效干擾素或長效干擾素聯(lián)合核苷（酸）類似物治療實現(xiàn)乙肝表面抗原清除、伴或不伴乙肝表面抗原血清學轉換的238例患者，研究發(fā)現(xiàn)90%以上的患者維持了乙肝表面抗原、HBV DNA水平不可測狀態(tài)（高敏PCR檢測）。

目前認為，獲得臨床治愈后要想降低慢性乙肝復發(fā)率，需要在實現(xiàn)臨床治愈后進行一段時間的鞏固治療，通過鞏固治療刺激表面抗體再生，以減少復發(fā)風險。如果鞏固治療后表面抗體沒有升高，可以考慮注射乙肝疫苗來提升乙肝表面抗體的水平。乙肝疫苗注射劑量最好選擇60毫克每支，每月注射一次，注射3支后可以復查相關指標。

記者：可以請您再談談長效干擾素的優(yōu)點/特點嗎？

聶青和教授：臨床醫(yī)生向慢性乙肝患者介紹長效干擾素的優(yōu)點/特點，幫助患者解決、處理使用干擾素的副作用，醫(yī)生與患者間相互理解和配合，對患者進行心理疏導，增強患者使用干擾素的信心，使干擾素治療得以全程進行，讓更多患者受益，這也是提高臨床治愈率的重要措施之一。

長效干擾素的優(yōu)點/特點概括如下：（1）在抗病毒機制方面，干擾素發(fā)揮的作用更加全面，它可以降低肝硬化、肝細胞癌的發(fā)病率和肝臟相關死亡率，還可以抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖，這也是其預防肝細胞癌的機制之一；（2）可以顯著降低乙肝病毒相關的肝硬化、肝衰竭、肝細胞癌、肝移植等不良結局和死亡的發(fā)生率；（3）相比單一核苷（酸）類藥物療法，使用或聯(lián)合長效干擾素治療后，乙肝表面抗原清除率更高。

長效干擾素的優(yōu)勢在于它比較全能——既可以抑制病毒，又可以增強清除病毒的免疫功能。部分患者接受長效干擾素治療后可以實現(xiàn)乙肝表面抗原持續(xù)消失，達到臨床治愈的目標。

總之，慢性乙肝患者的治療不要僅滿足于乙肝表面抗原血清學轉換，還要考慮到乙肝表面抗原轉換后的持續(xù)效果，以上四大治療策略可以提高長效干擾素的療效，實現(xiàn)更高的臨床治愈率。

（本文編輯 "任美琪）