哪些因素會(huì)影響慢乙肝患者口服抗病毒藥物治療的應(yīng)答結(jié)果

目前問(wèn)世的抗乙肝病毒（HBV）藥物還沒(méi)有一種能夠?qū)崿F(xiàn)真正意義上的殺滅病毒，即實(shí)現(xiàn)HBV感染的徹底治愈（HBV的HBsAg陰轉(zhuǎn)、抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)，肝細(xì)胞核內(nèi)的HBV cccDNA消失，肝組織病理學(xué)恢復(fù)正常）。在缺乏清除或抑制HBV cccDNA新藥的背景下，我國(guó)率先提出了乙肝“功能性治愈”（也稱“臨床治愈”）的概念，是指運(yùn)用干擾素、口服核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）等抗HBV藥物治療后，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常，HBsAg、HBeAg轉(zhuǎn)陰及HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到（lt; 10 IU/mL），炎癥和纖維化改善，且鞏固治療24周，停藥24周HBsAg維持陰性，但抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)并非必需，肝內(nèi)的HBV cccDNA可能仍然存在。

在進(jìn)行抗病毒治療過(guò)程中，機(jī)體免疫狀態(tài)、服藥方式、疾病診斷的時(shí)機(jī)等個(gè)體差異會(huì)影響抗病毒藥物治療的應(yīng)答結(jié)果。

1 " " 機(jī)體免疫狀態(tài)因素

HBV的抵抗與清除，主要取決于機(jī)體所處的免疫狀態(tài)，即使臨床使用了強(qiáng)效的NAs，倘若沒(méi)有體內(nèi)免疫功能的“遙相呼應(yīng)”亦徒呼奈何，不能得到預(yù)期的效果。這在免疫功能低下或缺陷的乙肝人群中已經(jīng)得到反復(fù)證明。

18歲以上的成年人初次感染HBV時(shí)，盡管以前未曾接種過(guò)乙肝疫苗，體內(nèi)無(wú)抵抗HBV的抗體，多數(shù)人亦僅可能表現(xiàn)為無(wú)癥狀的一過(guò)性經(jīng)過(guò)，一段時(shí)間后身體會(huì)自動(dòng)出現(xiàn)抗-HBs的陽(yáng)轉(zhuǎn)，少數(shù)人也可能呈急性普通肝炎表現(xiàn)，但極少（＜ 5% ）變成慢性乙型肝炎。

之所以我國(guó)之前存在較高的HBV感染攜帶率，亦多為乙肝疫苗尚未問(wèn)世的較早期（1992年前）長(zhǎng)期積淀的結(jié)果。2002年，隨著乙肝疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃而被普遍接種，感染率隨之下降，根據(jù)我國(guó)2020年的全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，5歲以下的兒童HBsAg流行率 ＜ 0.1%，母嬰傳播的夢(mèng)魘得到很好截?cái)唷?/p>

研究顯示，HBV主要通過(guò)血液傳播，在妊娠期間，母體的胎盤(pán)具有一定的屏障作用，能夠抵御HBV自母體血液直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)，多數(shù)感染的發(fā)生是在出生時(shí)母體的血液污染新生兒皮膚，通過(guò)隱性傷口而感染子代。此時(shí)小兒體內(nèi)的免疫系統(tǒng)還沒(méi)有健全和發(fā)育成熟，不具有完全抵御病毒的作用，被HBV侵入，隨年齡日趨成熟的免疫系統(tǒng)難以進(jìn)行識(shí)別，容易把HBV當(dāng)成“自己人”而與其“和平共處”，不會(huì)進(jìn)行免疫攻擊與清除。醫(yī)學(xué)上對(duì)這種情況專門(mén)有個(gè)名詞稱為“免疫耐受”。因此，由母嬰傳播而得的乙型肝炎在臨床上難以控制，且在ALT等肝功能指標(biāo)正常時(shí)還有一個(gè)名詞稱為“病毒攜帶者”，也稱免疫耐受期感染者。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》抗病毒適應(yīng)證中，僅僅對(duì)處于免疫耐受期的感染者沒(méi)有推薦立即抗病毒治療，主要是這部分感染者病情較輕，且抗病毒治療療效欠佳。當(dāng)前，臨床上建議對(duì)有肝纖維化證據(jù)的、ALT正常的HBV攜帶者，進(jìn)行積極的抗病毒治療。

老年人因?yàn)榕K器功能和免疫水平的逐漸衰退，抗病毒藥物的治療效果也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)下降。臨床發(fā)現(xiàn)，即使按照《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》的標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)達(dá)到臨床治愈的患者，由于肝細(xì)胞內(nèi)依然可能有低水平的HBV cccDNA持續(xù)存在，仍有低概率發(fā)生HBV再激活的可能，尤其是在機(jī)體抵抗能力下降后，如出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥、長(zhǎng)期貧血、臟器功能?chē)?yán)重受損或衰竭，接受肝、腎移植術(shù)后，各種免疫缺陷，惡性腫瘤放、化療或者長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑之后。久而久之，這些HBV DNA可整合進(jìn)入肝細(xì)胞的正?；蛑校T發(fā)癌變。因此，即便停藥后也應(yīng)加強(qiáng)隨訪，以便及早發(fā)現(xiàn)HBV的反彈復(fù)發(fā)。

2 " " "服藥方面的因素

有研究顯示，518例應(yīng)用恩替卡韋或替諾福韋的慢性乙型肝炎患者，治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，最佳的服藥方式（恩替卡韋空腹服用，與進(jìn)餐至少間隔2小時(shí)；替諾福韋與食物一起使用）組的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為78.9%，非最優(yōu)化方式（每日隨意服用1次）的只有31.6%。另外，服藥的依從性亦對(duì)療效產(chǎn)生直接影響。臨床發(fā)現(xiàn)40%的耐藥者與服藥依從性差有關(guān)，其它包括應(yīng)用劑量差異，是否漏服，是否自行停藥等，均可能導(dǎo)致HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的不同。

3 " " "疾病診斷時(shí)機(jī)因素

基于HBV隱匿性的特點(diǎn)，隱匿性HBV感染（OBI）很難被及早發(fā)現(xiàn)與治療，導(dǎo)致緩慢持續(xù)的肝損傷，許多人以至于病情進(jìn)展到肝硬化或肝癌住院時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。OBI是指在現(xiàn)有的血清學(xué)檢測(cè)技術(shù)條件下，HBsAg陰性，但血液中的HBV DNA陽(yáng)性，但病毒水平處于較低測(cè)值，如徘徊于普通的檢測(cè)下限附近（11～200 IU/mL）。一般此類(lèi)情況多有既往的HBV感染，甚至慢性乙型肝炎病史。

OBI可以是HBV慢性感染自然病程中的一個(gè)階段，也可能是因病毒變異、治療或機(jī)體因素導(dǎo)致的HBsAg假陰性而未被臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)的情況，給人造成無(wú)HBV感染的錯(cuò)覺(jué)。1992—1995年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)人群HBV感染率高達(dá)57.6%，據(jù)此推測(cè)可能有大量的OBI潛藏。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入57萬(wàn)例的獻(xiàn)血員的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，獻(xiàn)血人群中OBI的發(fā)生率為0.094%，若這類(lèi)人群的血液被誤輸入沒(méi)有抵抗力的健康人（HBsAg陰性，抗-HBs也陰性）中，可能引起受血者的意外感染，還可能導(dǎo)致乙肝疫苗接種和母嬰傳播阻斷的失敗。因此，提高乙肝五項(xiàng)和HBV DNA檢測(cè)技術(shù)的敏感性，可以增加OBI的發(fā)現(xiàn)概率。OBI一旦確定，應(yīng)及時(shí)給予NAs治療和高精HBV DNA的規(guī)范監(jiān)測(cè)。

（本文編輯 李永歡）