遺傳性血管性水腫發(fā)病機制的研究進展

摘要：遺傳性血管性水腫（HAE）是一種罕見的、不可預測的、以反復發(fā)作的皮膚和黏膜下水腫為特征的常染色體顯性遺傳病。近年來，HAE相關病理生理和發(fā)病機制不斷被更新與闡明，HAE致病變異除了涉及編碼補體1酯酶抑制劑基因外，在凝血因子Ⅻ基因、纖維蛋白溶解酶原基因、血管生成素-1基因、激肽原基因、硫酸乙酰肝素3-O-磺基轉移酶6基因、肌纖維蛋白基因中發(fā)現了新的致病性變異，而且發(fā)現不同的致病變異導致水腫的機制也不同。此外，仍有部分患者的致病基因不明。本文對HAE的分類、流行病學、病理生理及發(fā)病機制進行更新與總結，旨在為HAE進一步的基礎研究、臨床診斷和藥物開發(fā)提供思路。

關鍵詞：遺傳性血管性水腫；發(fā)病機制；C1酯酶抑制物；SERPING1基因；緩激肽

中圖分類號： R596.2" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）06-0924-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15915

基金項目：北京協和醫(yī)院中央高水平醫(yī)院臨床科研專項（2022-PUMCH-B-090）、中國醫(yī)學科學院臨床與轉化醫(yī)學研究專項（2022-I2M-Camp;T-B-004）、國家自然科學基金（82271815）和北京市自然科學基金-海淀原始創(chuàng)新聯合基金（L222082）

Advances in the Pathogenesis of Hereditary Angioedema

CUI Xiangyi，ZHI Yuxiang

Department of Allergy，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：ZHI Yuxiang" Tel：010-69151601，E-mail：yuxiang_zhi@126.com

ABSTRACT：Hereditary angioedema （HAE） is a rare，unpredictable，autosomal dominant disorder characterized by recurrent swelling in subcutaneous and submucosal tissue.In recent years，the pathophysiology and pathogenesis of HAE have been continuously studied and elucidated.In addition to the genes encoding complement 1 esterase inhibitors，new pathogenic variants have been identified in the genes encoding coagulation factor Ⅻ，plasminogen，angiopoietin-1，kininogen，heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6，and myoferlin in HAE.Moreover，different pathogenic variants have different mechanisms in causing HAE.In addition，the pathogenic genes of some patients remain unknown.This review summarizes the recent progress in the classification，epidemiology，pathophysiology，and pathogenesis of HAE，aiming to provide ideas for further fundamental research，clinical diagnosis，and drug development of HAE.

Key words：hereditary angioedema；pathogenesis；C1 esterase inhibitor；SERPING1 gene；bradykinin

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：924-931

遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema，HAE）是一種常染色體顯性遺傳病，臨床罕見且危及生命，表現為反復發(fā)作的、不可預測的皮膚和黏膜下水腫［1］。水腫呈非對稱性、非凹陷性、非瘙癢性，最常見的癥狀是顏面部、四肢的水腫和胃腸道的腫脹和疼痛，若出現喉頭水腫，可因不及時與不恰當的治療而導致患者窒息死亡［2］。大多數HAE患者是由于編碼補體1酯酶抑制劑（C1-inhibitor，C1-INH）的SERPING1基因突變，導致C1-INH缺乏和/或功能障礙，稱為C1-INH缺乏型（hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency，HAE-C1-INH），極少數的HAE患者是由于其他的基因突變導致，其C1-INH數量和功能均正常，且無SERPING1基因突變，稱為非C1-INH缺乏型（HAE with normal C1-inhibitor，HAE-nC1-INH）［3］。目前，HAE的患病率為1∶50 000～1∶100 000，而我國的HAE流行情況仍不清楚。

1882年，Quincke［4］系統地描述了血管性水腫的特征，1888年，現代醫(yī)學之父Osler［5］進一步描述了該疾病，同時證實了HAE的遺傳性并對其命名。1963年，Donaldson等［6］發(fā)現C1-INH的缺乏會導致HAE的發(fā)生，該報道為HAE的C1-INH替代療法奠定了理論依據。1965年，Rosen等［7］發(fā)現并定義了HAE 2型，即C1-INH濃度正?；蛟龈?，但功能降低的HAE類型。此后，Frank等［8］提出遺傳性和獲得性血管性水腫不是由組胺介導，應與蕁麻疹相關的過敏性血管性水腫區(qū)分。Rosen等［9］對HAE 1型和HAE 2型在臨床上難以區(qū)分的證據進行了報道。在20世紀90年代末，Nussberger等［10］證明緩激肽是導致HAE水腫的主要介質。2000年，2項研究首次報道了C1-INH水平和功能均正常的HAE，即HAE-nC1-INH［11-12］。

HAE是一種威脅生命的罕見病，近年來，HAE的相關研究取得了飛速的進展。本文主要綜述HAE在分類及流行病學、病理生理學及發(fā)病機制的最新研究進展，旨在深入提高對HAE的認識，為HAE進一步的基礎研究、臨床診斷和藥物開發(fā)提供思路。

1" 分類和流行病學

世界過敏組織與歐洲過敏與臨床免疫學學會在2021年更新的HAE管理指南中提出，HAE的發(fā)生與編碼C1-INH的SERPING1基因突變或其他機制有關，因此，可將HAE分為HAE-C1-INH和HAE-nC1-INH［13］。HAE-C1-INH作為最常見的HAE類型，是由于SERPING1基因突變導致C1-INH的濃度和/或功能缺陷［14］。HAE-C1-INH可分為HAE 1型和HAE 2型，HAE 1型是由于C1-INH缺乏，導致C1-INH濃度和功能均降低，國際上報道約占85%；HAE 2型是由于C1-INH功能缺陷，導致C1-INH濃度正?；蛟龈?，但功能降低，約占15%［15］。1項針對我國HAE患者的研究結果顯示，HAE 1型患者和HAE 2型患者的比例分別為98.73%和1.27%，HAE 1型的患者遠多于HAE 2型［13］。HAE-nC1-INH作為一種C1-INH數量和功能水平均正常的罕見類型，可根據其所發(fā)生的突變基因進行分類：（1）編碼凝血因子Ⅻ（factor Ⅻ，FⅫ）基因突變所致的HAE（HAE-FⅫ）；（2）編碼纖維蛋白溶解酶原（plasminogen，PLG）基因突變所致的HAE（HAE-PLG）；（3）編碼激肽原1（kininogen-1，KNG1）基因突變所致的HAE（HAE-KNG1）；（4）編碼血管生成素-1（angiopoietin-1，ANGPT1）基因突變所致的HAE（HAE-ANGPT1）；（5）編碼硫酸乙酰肝素3-O-磺基轉移酶6（heparan sulfate-3-O-sulfotransferase 6，HS3ST6）基因突變所致的HAE（HAE-HS3ST6）；（6）編碼Myoferlin（Myoferlin，MYOF）蛋白的基因突變所致的HAE（HAE-MYOF）；（7）因未知突變所致的HAE（HAE with unknown mutations，HAE-UNK）［16］，其發(fā)病機制有待研究［17］。

在已發(fā)表的HAE相關文獻中，經常將1∶50 000～1∶100 000作為HAE的患病率，實際上，該數據的來源尚不明確，報道主要來自西方國家，是否適用于HAE的全球總體患病率仍有待進一步驗證［17］。1項針對歐洲6個國家HAE-C1-INH流行病學的研究顯示，HAE-C1-INH的患病率約為1.5∶100 000［18］。目前我國尚缺乏HAE的流行數據。

2" 病理生理學和發(fā)病機制

2.1" HAE-C1-INH

HAE-C1-INH是由位于11號染色體（11q12-q13.1）上的SERPING1基因突變引起［17］。SERPING1基因編碼C1-INH，C1-INH屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族，具有高度保守的絲氨酸蛋白酶結構域，在調節(jié)凝血級聯系統、血漿接觸系統、纖維蛋白溶解系統和補體系統中發(fā)揮著重要作用［19］（圖1）。C1-INH是各種補體系統蛋白酶和接觸系統蛋白酶的主要抑制劑，也是纖溶酶的次要抑制劑［20-21］。目前，已知有超過700種不同的SERPING1基因變異，其中，HAE 1型多發(fā)生錯義、無義、剪切突變以及較小的缺失、插入、重復等，HAE 2型通常在反應中心環(huán)出現錯義突變，如反應性位點Arg466［22-23］。

血液中緩激肽水平的升高是HAE-C1-INH患者出現水腫等臨床表現的關鍵性原因［4］。緩激肽作為一種低分子9肽，與血漿接觸系統和補體系統關系密切，血漿

接觸系統包括FⅫ、血漿激肽釋放酶原（pre-kallikrein，PK）和高相對分子質量激肽原（high molecular weight kininogen，HK）等［24］。在血漿接觸系統中，FⅫ可通過與負電荷表面接觸，激活為具有活性的FⅫ （activated FⅫ，FⅫa），FⅫa進一步激活PK為活性血漿激肽釋放酶（plasma kallikrein，PKa），HK在PKa的作用下裂解為緩激肽，緩激肽通過與緩激肽B2受體（bradykinin receptor B2，B2R）結合使血管舒張，血管通透性增加［25］。另外，PKa能夠直接將PLG轉化為纖溶酶，或在尿激酶型纖溶酶原激活劑的作用下間接進行，而纖溶酶和PKa能夠反過來作用FⅫ使其活化為FⅫa，從而產生一個自動激活回路［26］。在正常情況下，一些激肽酶會迅速代謝緩激肽，如激肽酶Ⅱ、氨肽酶P、羧肽酶M和N等［27］。而HAE-C1-INH的SERPING1基因突變會導致C1-INH水平下降或功能異常，進而使血漿接觸系統的激活不受控制，導致緩激肽的過量產生，緩激肽與G蛋白偶聯受體家族成員的B2R結合后，通過下游信號傳導引起血管內皮鈣黏蛋白分子磷酸化，使其內化和降解，進而引起肌動蛋白細胞骨架收縮，內皮細胞之間的孔徑增加，從而導致血管滲漏，出現血管性水腫等臨床癥狀［28-29］。另外，有研究推測緩激肽B1受體（bradykinin receptor B1，B1R）也可能參與疾病的發(fā)生，并導致血管性水腫，盡管B1R在正常組織中幾乎不表達，但炎癥刺激以及B2R的參與可以誘導其表達增加［24］。另外，與快速脫敏的B2R不同，B1R與激動劑結合后會出現緩慢且部分脫敏，這恰好能夠對應HAE-C1-INH患者水腫發(fā)作的持續(xù)時間較長的特點［30］。

有研究顯示C1-INH控制血漿接觸系統的臨界功能閾值約為40%，而大多數HAE-C1-INH患者屬于雜合變異，即使有1個等位基因正常，這些患者的C1-INH活性也只是正常水平的5%～30%而并非50%［31-32］。目前認為出現這種差異的原因有2種：（1）C1-INH與靶蛋白酶（如C1s）形成復合物而被持續(xù)消耗，C1-INH裂解為無活性的相對分子質量為94 000形式，導致C1-INH活性低于50%；（2）一些錯義突變下的異常C1-INH蛋白在細胞的內質網中形成聚合物，能夠包埋正常的C1-INH并部分抑制其分泌，從而使正常的C1-INH的分泌減少［33-34］。

在補體系統中，C1-INH缺乏/缺陷導致補體經典激活途徑不受控制的過度激活，C1復合物激活后裂解大量的C4和C2，使C4b和C2b生成增加，C4水平下降［35］。因此，C4水平的高低對HAE-C1-INH的診斷具有重要價值。有報道在HAE-C1-INH中出現凝血途徑的異常激活現象［36］。Grover等［37］研究顯示，血漿中的C1-INH缺乏會促進人血漿中凝血酶的生成，并促進小鼠靜脈血栓的生長。但基于臨床上HAE患者很少發(fā)生血栓形成事件，C1-INH缺乏/缺陷顯著增加人類靜脈血栓栓塞風險的觀點還需更多的研究進一步驗證［38］。

2.2" HAE-nC1-INH

除了作為未知類別的HAE-UNK，現已發(fā)現HAE-nC1-INH類型有HAE-FⅫ、HAE-PLG、HAE-KNG1、HAE-ANGPT1、HAE-HS3ST6和HAE-MYOF，而HAE-nC1-INH的機制尚未完全闡明，但目前認為緩激肽在大多數類型的HAE-nC1-INH中發(fā)揮重要作用［39-40］。

2.2.1" HAE-FⅫ

HAE-FⅫ是HAE-nC1-INH中最常見的類型，為常染色體顯性遺傳，具有不完全外顯性［41］。HAE-FⅫ常見于女性（男性∶女性=1∶10），尤其易在懷孕患者或服用激素類避孕藥的情況下引發(fā)和/或加劇癥狀，研究顯示其與雌激素水平的升高密切相關［42］。在FⅫ基因中有4種致病性突變，均位于與Arg372-Val373鍵相鄰的位點上，這些區(qū)域與FⅫ的激活過程相關且高度糖基化［43］。其中以p.Thr328Lys突變最為常見，其余3個突變體較為罕見［44］。功能獲得性突變p.Thr328Lys可使FⅫ的酶解活性增加，但不改變FⅫ抗原水平［45］。通過鑒定不同種族HAE-nC1-INH患者的等位基因，發(fā)現FⅫ變異可能存在種族差異［46-47］。目前認為由p.Thr328Lys和p.Thr328Arg變異引起的HAE-FⅫ的分子機制為：凝血酶、FⅪa和纖溶酶在Lys/Arg328處裂解FⅫ突變體，進而產生短的、具有重鏈的低相對分子質量酶原δFⅫ，δFⅫ能夠將PK激活為PKa，且其效率比全長的FⅫ高（催化效率高15倍），盡管PKa和δFⅫ均受到C1-INH的抑制，PKa和δFⅫ之間加速的相互激活一定程度超過了C1-INH的調節(jié)功能，導致緩激肽的大量產生［48］。另外，FⅫ p.Thr309Lys突變不僅會導致體內和體外血漿接觸系統的激活閾值降低，還會產生新的纖溶酶切割位點，從而出現潛在的接觸系統激活途徑［49-50］。

2.2.2" HAE-PLG

1971年，Kaplan等［51］描述了纖維蛋白溶解和激肽生成之間的關系。2018年，Bork等［52］和Dewald［53］報道了2例HAE-nC1-INH患者PLG基因的錯義突變位點p.Lys311Glu（若從信號肽上的起始蛋氨酸計數，則為p.Lys330Glu）。目前，已在三大洲30多個家庭的150多個個體中發(fā)現了PLG-Glu311，其分布廣泛［3，54］。該變異為常染色體顯性遺傳，多見于女性（男性∶女性=1∶3）［43］。

PLG共有5個三環(huán)狀結構區(qū)，kringle 3區(qū)是PLG的5個三環(huán)狀結構區(qū)中唯一缺少Asp-X-Asp/Glu基序的，而p.Lys311Glu突變體即位于三環(huán)狀結構 3區(qū)中，該突變改變了野生型蛋白的結構，但其功能尚不清楚［55］。正是Lys311破壞了原本完整的AspX-Asp/Glu基序（Asp-X-Lys），使p.Lys311Glu突變體在三環(huán)狀結構3區(qū)中產生1個新的賴氨酸/精氨酸結合位點（Asp-X-Glu）［56］。研究人員推測，PLG/PLGlu311通過這些基序能夠更有效地與HK和低相對分子質量激肽原（low molecular weight kininogen，LK）直接相互作用，從而使緩激肽的產生增加。

PLG-Glu311攜帶者常出現頭頸部的水腫，如舌水腫、面部水腫和喉水腫。大約80%的有癥狀的PLG-Glu311患者會出現舌水腫，且通常為其唯一的臨床癥狀，而邊緣紅斑作為前驅癥狀較為少見［39，57］。抑制緩激肽降解的血管緊張素轉換酶抑制劑也可能引發(fā)患者舌水腫［58］。有研究表明使用賴氨酸類似物氨甲環(huán)酸成功治療血管緊張素轉換酶抑制劑誘導的血管性水腫患者，提示局部纖溶酶可能介導緩激肽的產生［59］。體外研究顯示，賴氨酸類似物ε-氨基己酸能夠抑制纖溶酶-Glu311產生緩激肽［58］。

2.2.3" HAE-ANGPT1

2018年，Bafunno等［60］在1個意大利家庭中發(fā)現編碼ANGPT1的基因中存在突變位點c.807Ggt;T（p.Ala119Ser）。ANGPT1是酪氨酸激酶受體-2（tyrosine kinase receptor-2，TIE2）的配體，而TIE2在血管內皮細胞和造血細胞亞群中表達［61］。ANGPT1-TIE2信號通路能夠抑制包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和緩激肽等多種血管通透性因子，并有助于調節(jié)血管內皮細胞的屏障功能［62］。Ala119Ser突變會導致血漿中ANGPT1的數量減少，阻礙ANGPT1多聚體的組裝，由于單倍體不足，導致與TIE2的結合減少［60，63］。此外，有研究顯示p.Ala119Ser突變患者的ANGPT1/ANGPT2比值降低，ANGPT2蛋白通過拮抗ANGPT1蛋白導致血管通透性增強［64］。另外，HAE-ANGPT1的病理機制并未發(fā)現其與緩激肽的產生增加有關，而認為與細胞內信號轉導的改變有關［56］。

2.2.4" HAE-KNG1

KNG1中的c.1136T A（p.Met379Lys）突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳。KNG1通過選擇性剪接產生HK和LK。該突變位于HK和LK中。PKa在位點Lys380-Arg381和位點Arg389-Ser390處特異性切割HK，釋放出9個氨基酸的緩激肽。組織激肽釋放酶在位點Met379-Lys380和位點Arg389-Ser390D處切割LK，釋放出10個氨基酸的Lys-緩激肽［65］。由于致病突變p.Met379Lys位于N端切割位點附近，因此，可能會影響緩激肽和/或Lys-緩激肽的產生［66］。

2.2.5" HAE-MYOF

2020年，有研究報道了1個意大利家庭中的MYOF p.Arg217Ser變異體［61］。MYOF編碼一種相對分子質量230 000的 Ⅱ 型整合膜蛋白，該蛋白位于內皮細胞的質膜上，能夠通過抑制血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR2）的泛素化和降解調節(jié)VEGF的信號傳導［67］。p.Arg217Ser突變位于C2B結構域中，推測若該突變導致MYOF功能喪失，將引起VEGFR2的表達降低，若該突變導致MYOF功能獲得，將改善其在質膜上的定位并激活VEGF信號傳導，導致血管通透性增強［3］。有研究顯示，myoferlin-Ser217在質膜上比野生型能夠表達更多的VEGFR2，推測MYOF p.Arg217Ser是功能獲得性突變，可將VEGFR2轉運至質膜［47］。另外，在HAE-MYOF的病理機制研究中并未發(fā)現緩激肽的產生增加，推測可能與細胞內的信號轉導的改變有關［56］。

2.2.6" HAE-HS3ST6

有報道在1個家族的4例HAE-nC1-INH患者中發(fā)現HS3ST6的p.Thr144Ser變異體，為常染色體顯性遺傳，且所有患者均為女性，發(fā)病年齡為1～20歲［68］。人體中表達的7種HS3ST能夠調節(jié)許多生物過程，但在底物特異性和組織表達方面存在差異［69］。HS3STs將硫酸基團轉移到葡糖胺的C3位置，形成3-O-硫酸乙酰肝素，而多配體蛋白聚糖-2是一種能夠與硫酸乙酰肝素結合的跨膜蛋白，可在內皮細胞表面表達。HK能夠與多配體蛋白聚糖-2上的硫酸乙酰肝素結合形成復合物，并通過內吞作用進入到細胞中。p.Thr144Ser突變存在于硫酸磺基轉移酶結構域中，可能導致硫酸乙酰肝素生物合成不完全，進而可能阻礙HK與多配體蛋白聚糖-2上的硫酸乙酰肝素結合，HK更易與內皮細胞上的球狀C1q受體結合，導致FⅫ和PK的相互激活，并促進緩激肽的產生增加［70］。

3" 總結

通過對HAE的病理生理和發(fā)病機制進行研究與探索，使我們對HAE的了解也更加全面、深入，同時也迅速推動了HAE的藥物開發(fā)及有效的治療策略。目前認為HAE的發(fā)生主要由于血漿接觸系統不受控的激活導致緩激肽過量產生，進而引發(fā)血管水腫。隨著生物信息學和計算機技術的飛速發(fā)展，陸續(xù)發(fā)現了新的致病突變，進而促進了 HAE發(fā)病機制的研究和分類的更新。然而，目前許多致病突變的確切發(fā)病機制尚不十分清楚，與血漿接觸系統之間的關系亦不明晰，仍需要進一步積極研究，為HAE的診斷和治療提供理論基礎。

利益沖突" 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明" 崔相宜：負責文章的結構設計、撰寫和核修，除負責本人的研究貢獻外，同意對研究工作各方面的誠信問題負責；支玉香：負責文章的構思、設計、修訂、審閱和定稿，除負責本人的研究貢獻外，同意對研究工作各方面的誠信問題負責

參" 考" 文" 獻

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（收稿日期：2023-11-06）