[摘要] 目的
探討血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤(IVLBCL)的臨床病理特征。
方法 回顧分析4例IVLBCL病人的臨床資料,并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討該病的臨床病理特征。
結(jié)果 4例病人的臨床表現(xiàn)均為發(fā)熱,其中有肺部浸潤(rùn)2例,皮膚改變1例,中樞浸潤(rùn)1例。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示4例病人血常規(guī)均異常(貧血3例,血小板減少2例,白細(xì)胞減少1例),4例乳酸脫氫酶升高,3例低蛋白血癥,3例白細(xì)胞介素-10升高。影像學(xué)檢查2例PET-CT陰性。4例病人的Ann Arbor分期均為Ⅳ期。通過病理活檢確診,其中骨髓活檢2例,子宮活檢1例,皮膚盲檢1例。4例病人病理均表現(xiàn)為淋巴瘤細(xì)胞局限于小血管腔內(nèi)生長(zhǎng),均為成熟B細(xì)胞,Hans模型為非生發(fā)中心,3例伴有CD5表達(dá)。
結(jié)論 IVLBCL罕見,臨床特征多變,以發(fā)熱為主要特征,伴或不伴肺部、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)受累。PET-CT檢查多為陰性,易誤診漏診,確診需要骨髓活檢、皮膚活檢或受累器官活檢。
[關(guān)鍵詞] 淋巴瘤,大B細(xì)胞,彌漫性;病理學(xué),臨床;病例報(bào)告
[中圖分類號(hào)] R733.4
[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] B
[文章編號(hào)] 2096-5532(2024)05-0778-04
doi:10.11712/jms.2096-5532.2024.60.161
[網(wǎng)絡(luò)出版] https://link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20241111.0914.003;2024-11-11 14:09:45
Clinicopathological features of intravascular large B-cell lymphoma: An analysis of four cases
WANG Xiufeng, LI Ting, ZI Youmei, YANG Man, WU Sun, HUANG Yan
(Department of Hematology (Xinxiang Key Laboratory for Molecular Diagnosis and Therapy of Lymphoma), The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College, Xinxiang 453100, China)
[Abstract]Objective To investigate the clinicopathological features of intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL).
Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of four patients with IVLBCL, and a literature review was also conducted to analyze the clinicopathological features of this disease.
Results All four patients had the clinical manifestation of pyrexia, among whom two had pulmonary infiltration, one had skin changes, and one had central nervous system infiltration. Laboratory tests showed abnormal routine blood test results in all four patients (three cases of anemia, two cases of thrombocytopenia, and one case of leucopenia), an increase in lactate dehydrogenase in four patients, hypoproteinemia in three patients, and an increase in interleukin-10 in three patients. Radiological examination showed negative PET-CT results in two patients. All four patients had stage Ⅳ IVLBCL according to the Ann Arbor staging system. A confirmed diagnosis was made based on biopsy, and among the four patients, two underwent bone marrow biopsy, one underwent uterus biopsy, and one underwent blind skin biopsy. All four patients had the clinical manifestation of lymphoma cells confined to the lumen of small blood vessels, which were mature B-cells, and the Hans model was a non-germinal center. CD5 expression was observed in three patients.
Conclusion IVLBCL is a rare disease with diverse clinical features, and pyrexia is the main clinical feature, with or without involvement of lungs, skin, and the nervous system. PET-CT often has negative results, thereby leading to misdiagnosis and missed diagnosis, and a confirmed diagnosis requires bone marrow biopsy, skin biopsy, or biopsy of the involved organs.
[Key words] lymphoma, large B-cell, diffuse; pathology, clinical; case reports
血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤(IVLBCL)是非霍奇金淋巴瘤的一種罕見類型,發(fā)病率不超過0.5/10萬,在世界衛(wèi)生組織2016年的分類中被歸類為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的一種獨(dú)特亞型,僅占所有淋巴瘤的1%[1],目前全球報(bào)道病例不足1 000例[2]。IVLBCL被認(rèn)為是“最具偽裝性和善變性的淋巴瘤”,缺少特征性癥狀和體征,容易誤診或漏診,之前多通過尸檢進(jìn)行診斷[3]?,F(xiàn)在,隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的不斷加深,部分病人在死亡前就可以得到診斷,早期診斷和治療對(duì)于病人的生存至關(guān)重要。本文報(bào)告4 例IVLBCL病例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)該病臨床病理特征,以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí),減少誤診及漏診。
1 臨床資料
1.1 病例報(bào)告
例1,女,54歲,因胸悶伴發(fā)熱入院。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)6.19×109/L,血紅蛋白(Hb)91 g/L,血小板(PLT)69×109/L;肝功能檢查清蛋白28 g/L,乳酸脫氫酶1 570 U/L;細(xì)胞因子檢測(cè)示白細(xì)胞介素(IL)-6水平為47.80 ng/L,IL-10水平為741.06 ng/L;輸血前檢查、免疫五項(xiàng)、血管炎四項(xiàng)、自身抗體14項(xiàng)、甲狀腺功能、結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性;外周血病原微生物宏基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的病原體。胸部CT示雙肺透過不均勻,胸膜下區(qū)見斑片狀影,呈馬賽克樣改變;顱腦核磁共振(MRI)示右側(cè)小腦半球、左側(cè)顳頂葉多發(fā)急性/亞急性期腦梗死,腦橋?qū)ΨQ性異常信號(hào);全身PET-CT示未見明顯高活性腫瘤組織。骨髓增生活躍,未見異常細(xì)胞,未見噬血現(xiàn)象;骨髓流式陰性;骨髓活檢示造血活躍,未見異常細(xì)胞。查體發(fā)現(xiàn)雙下肢紫紅色毛細(xì)血管擴(kuò)張,在此行皮膚活檢:小塊皮膚組織,真皮及皮下血管擴(kuò)張,其內(nèi)有體積較大的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),考慮為IVLBCL,免疫組化提示非生發(fā)中心來源。免疫組化檢查顯示:BCL-2(60%+),CD10(-),CD5(+),CD20(+),CD3(-),C-MYC(40%),CyclinD1(-),MUM-1(+),PAX-5(+),Ki-67(70%+),BCL-6(+),EBER(-)。FISH檢測(cè):C-MYC基因重排陰性。診斷為IVLBCL伴肺部、皮膚、中樞受累,給予R-MTX-CHOP21(利妥昔單抗、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、潑尼松)方案化療,化療1周期后不適癥狀好轉(zhuǎn),現(xiàn)規(guī)律化療中。
例2,男,61歲,因水腫伴發(fā)熱入院。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.8×109/L,Hb 121 g/L,PLT 122×109/L;肝功能檢查清蛋白25.7 g/L,乳酸脫氫酶 2 135 U/L;鐵蛋白531.4 μg/L;細(xì)胞因子檢測(cè)示IL-10水平為442.10 ng/L;尿常規(guī)、甲狀腺功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)記物、輸血前檢查、PCR-EB-DNA陰性。胸部及全腹部CT平掃:雙下肺間質(zhì)性改變、縱隔、肺門及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié),多漿膜腔積液。腹腔積液檢查提示滲出液,腺苷脫氨酶陰性,脫落細(xì)胞學(xué)病理檢查陰性。腫大淋巴結(jié)位于深部重要臟器附近,行CT引導(dǎo)下活檢風(fēng)險(xiǎn)較大,病人因經(jīng)濟(jì)原因拒絕行PET-CT檢查。骨髓檢查:分類不明細(xì)胞占18%,體積增大,外形不整,易見偽足、拖尾,核染色質(zhì)粗糙,核仁隱約可見,胞質(zhì)量豐富,染藍(lán)色,部分含少量空泡,多無顆粒,細(xì)胞過氧化物酶染色陰性,碘酸雪夫染色部分陽性,疑似淋巴瘤細(xì)胞。骨髓流式免疫分型:檢測(cè)到異常單克隆B淋巴細(xì)胞,占1.6%,免疫表型為CD34(-)、CD45(+)、CD19(+)、CD20(+)、CD5(+)、CD10(-)、CD23(-)、FMC7部分(+)以及胞內(nèi)免疫球蛋白Kappa輕鏈限制性表達(dá)。骨髓活檢可見淋巴細(xì)胞散在多見,胞體偏大,沿小血管腔密集分布。免疫組化檢查顯示:CD34小血管(+),CD20(+),CD79a小血管(+),MUM-1(+),CD5(+),Ki-67(40%+),CD3(-),CD23(-),CD10(-),SOX11(-),Bcl-6(-),CyclinD1(-),CD56(-),CD163(-),CD138(-)?;蛑嘏牛篒gH單克隆重排陽性。病人IVLBCL診斷明確,建議應(yīng)用CD20單抗(利妥昔單抗)聯(lián)合化療治療,但病人因經(jīng)濟(jì)原因拒絕,行CHOP方案化療,癥狀好轉(zhuǎn)后出院。病人拒絕返院行下一周期化療,隨訪6個(gè)月后因疾病進(jìn)展死亡。
例3,女,67歲,因發(fā)熱入院。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.4×109/L,Hb 90 g/L,PLT 154×109/L;肝功能示葡萄糖6.51 mmol/L,清蛋白33.4 g/L,乳酸脫氫酶466 U/L;輸血前檢查、結(jié)核菌素試驗(yàn)、免疫五項(xiàng)、血管炎四項(xiàng)、自身抗體14項(xiàng)、甲狀腺功能、真菌G/GM試驗(yàn)均陰性。給予廣譜抗生素美羅培南治療后仍間斷發(fā)熱。全身PET-CT示子宮體體積增大,密度均勻,代謝活性明顯增高(SUVmax24.34),肝門區(qū)及門靜脈-腔靜脈間見數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié)影,密度均勻,代謝活性明顯增高(SUVmax 48.03),考慮惡性病變。行“子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)”,術(shù)后病理檢查子宮壁全層內(nèi)見惡性腫瘤彌漫浸潤(rùn),可見多處脈管內(nèi)瘤栓及神經(jīng)侵犯,宮頸脈管內(nèi)可見瘤栓,雙側(cè)宮旁腫瘤累及,考慮IVLBCL(腫瘤位于毛細(xì)血管內(nèi))。免疫組化檢查顯示:BCL-2(+),BCL-6(+),CD10(-),CD117(-),CD163(-),CD20(+),CD3(-),CD30(+),CD31瘤巢周血管(+),CD34瘤巢周血管(+),CD5(-),CD79a(+),CK(-),C-MYC(30%+),EMA(-),MPO(-),MUM-1 (+),P53(50%+),TIA-1(-),EBER(-)。病人IVLBCL診斷明確,行骨髓檢查未見淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn),給予R-CDOP21(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、脂質(zhì)體多柔比星、潑尼松)方案化療4周期,并聯(lián)合腰椎穿刺+鞘內(nèi)注射(阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松)4次,4周期后復(fù)查PET-CT示完全緩解,但病人出現(xiàn)頻發(fā)心律失常(室性、房性期前收縮),蒽環(huán)類藥物不能耐受,給予ZR方案(澤布替尼160 mg,每日2次,持續(xù)口服;利妥昔單抗600 mg,第1天)化療4周期,疾病完全緩解,目前隨訪10個(gè)月病情平穩(wěn)。
例4,男,58歲,因發(fā)熱入院。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示W(wǎng)BC 16.1×109/L,Hb 110 g/L,PLT 89×109/L;肝功能示乳酸脫氫酶683 U/L;IL-10水平210.36 ng/L;輸血前檢查、結(jié)核菌素試驗(yàn)、免疫五項(xiàng)、血管炎四項(xiàng)、自身抗體14項(xiàng)、甲狀腺功能均陰性。全身PET-CT檢查視野內(nèi)未見高活性腫瘤組織。系統(tǒng)給予美羅培南抗感染治療效果差。骨髓檢查見分類不明細(xì)胞占5%,該類細(xì)胞體積中等偏大,圓形或類圓形,部分細(xì)胞有凸起,胞質(zhì)染色藍(lán)色,偶見空泡,染色質(zhì)細(xì)致,核仁隱約可見。骨髓流式免疫分型:檢測(cè)到異常單克隆B淋巴細(xì)胞,占1.04%,F(xiàn)SC較大,免疫表型為CD34(-)、CD45(+)、CD19(+)、CD20(+)、CD5(+)、CD10(-)、CD23(-)、FMC7部分(+)、lamdbda(+)、Kappa(-)。骨髓活檢可見淋巴細(xì)胞呈“竇內(nèi)型”分布,胞體大,核染色較細(xì)致,部分可見核仁。免疫組化檢查:CD19 B細(xì)胞散在(+),CD20 B細(xì)胞簇狀(+),PAX-5 B細(xì)胞散在(+),CD45RA B細(xì)胞散在(+),CD3 T細(xì)胞偶見(+),CyclinD1(-),Bcl-6散在(+),LEF1散在(+)。診斷為IVLBCL,給予R-CHOP21方案化療4周期,期間聯(lián)合腰椎穿刺+鞘內(nèi)注射4次(阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松),4周期后復(fù)查PET-CT、骨髓檢查示完全緩解,后再次應(yīng)用R-CHOP21方案鞏固4周期,目前隨訪3個(gè)月病情平穩(wěn),病人無明顯不適。
1.2 臨床特征及確診方法
本文4例病人年齡為54~67歲,平均60歲;男性2例,女性2例。4例病人均有發(fā)熱等全身癥狀,其中2例病人出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)(圖1A),1例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累(圖1B),1例出現(xiàn)皮膚改變(圖1C)。所有病人的血常規(guī)檢查均發(fā)現(xiàn)異常(貧血3例,血小板減少2例,白細(xì)胞減少1例)。生化檢查:乳酸脫氫酶升高4例,低蛋白血癥3例,IL-10顯著升高1例。3例病人行PET-CT檢查,2例陰性。確診方法:2例病人經(jīng)骨髓活檢明確診斷,1例經(jīng)深部臟器(子宮)活檢明確診斷,1例經(jīng)皮膚盲檢明確診斷。臨床分期:4例病人Ann Arbor分期均為Ⅳ期。
1.3 病理特征
病理學(xué)檢查顯示,腫瘤細(xì)胞局限于中、小血管內(nèi)生長(zhǎng),免疫表型均為成熟B細(xì)胞標(biāo)記(CD34(-)、CD20(+)、CD79a(+)、PAX-5(+))。根據(jù)Hans模型,4例病人均為非生發(fā)中心表型(病例1、3和4為CD10(-)、BCL6(+)、MUM-1(+),病例2為CD10(-)、BCL6(-))。其中3例病人(病例1、2和4)同時(shí)伴有CD5表達(dá)。
2 討" 論
IVLBCL診斷困難,臨床表現(xiàn)隱匿多樣,缺乏特征性癥狀和體征[4],需要與感染性疾病、自身免疫性疾病和成人still病等良性疾病以及持續(xù)多克隆B細(xì)胞增生、單克隆B細(xì)胞增生、毛細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、肝脾γδ淋巴瘤等疾病相鑒別。上述腫瘤細(xì)胞也可能存在于骨髓血管中,但只有IVLBCL的腫瘤性淋巴細(xì)胞僅定植于血管腔內(nèi),據(jù)此可以進(jìn)行鑒別[5-6]。結(jié)合本中心確診病例,不明原因發(fā)熱伴或不伴肺部、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能是IVLBCL較為突出的臨床表現(xiàn)。如果病人出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、系統(tǒng)抗感染治療無效、血常規(guī)異?;蛉樗崦摎涿干?、低蛋白血癥時(shí),應(yīng)注意淋巴瘤的可能性。建議行細(xì)胞因子檢測(cè)進(jìn)行輔助診斷,如果IL-10顯著升高,則更需高度懷疑IVLBCL。ZHANG等[7]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)血清IL-10>95.65 ng/L時(shí),其診斷IVLBCL的特異度和靈敏度分別為100%和80%,IL-10可作為IVLBCL的篩查指標(biāo)。然而,IVLBCL的確診需要病理證據(jù),可以選擇受累器官活檢明確診斷,若不適宜深部活檢,也可選擇腹壁皮膚或骨髓活檢明確診斷(該部位血管結(jié)構(gòu)較多,更易觀察到血管內(nèi)情況,陽性率可能更高)[8]。
IVLBCL的細(xì)胞免疫表型為成熟的外周B細(xì)胞,CD20強(qiáng)表達(dá),并與DLBCL非特指型有許多重疊[9]。但本研究發(fā)現(xiàn),根據(jù)Hans分類,IVLBCL均為非生發(fā)中心來源,非生發(fā)中心的比例明顯高于DLBCL非特指型。同時(shí),IVLBCL更容易出現(xiàn)CD5陽性表達(dá)(75%),其CD5陽性比例明顯高于DLBCL非特指型(約5%),這可能還需要對(duì)更大樣本進(jìn)行觀察和驗(yàn)證[10-11]。IVLBCL腫瘤細(xì)胞具有局限于小血管內(nèi)生長(zhǎng)的特性,早期病變可以無腫瘤占位效應(yīng),無特異性CT或MRI影像學(xué)表現(xiàn),此時(shí)PET-CT可為陰性,但隨著疾病進(jìn)展,晚期可出現(xiàn)腫瘤占位效應(yīng),累及某個(gè)臟器。因此,目前常規(guī)影像學(xué)檢查很難篩查和診斷IVLBCL,PET-CT檢查的陰性并不足以排除IVLBCL的診斷,但PET-CT在鑒別有無隱匿性病灶方面具有重要作用[12]。目前,IVLBCL臨床分期主要使用基于DLBCL非特指型的Ann Arbor分期系統(tǒng)[13]。但研究發(fā)現(xiàn),IVLBCL病例分期多為ⅣB期,這可能是由于這類病人的腫瘤細(xì)胞局限于中、小血管生長(zhǎng),更易發(fā)生多臟器、多部位浸潤(rùn),且易出現(xiàn)骨髓組織小血管浸潤(rùn)[14]。因此,Ann Arbor分期可能不適用于IVLBCL,有必要探索一種更適合IVLBCL的分期模式。
IVLBCL的治療多選擇與DLBCL非特指型相同的免疫化療,臨床上多選擇以R-CHOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)為基礎(chǔ)的免疫化療方案,但是由于IVLBCL病人腫瘤負(fù)荷較大,在治療過程中更容易出現(xiàn)器官損傷、呼吸困難等嚴(yán)重的輸液反應(yīng)。因此,在第一周期的免疫化療中,可以選擇CHOP-R方案(在化療最后1日應(yīng)用利妥昔單抗)[15]。預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)是IVLBCL治療的重要組成部分[16],但是需要注意的是,影像學(xué)可能無法完全識(shí)別IVLBCL的中樞浸潤(rùn)相關(guān)改變,需要更敏感和特異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來幫助識(shí)別IVLBCL的中樞浸潤(rùn)[17]。有研究結(jié)果表明,在治療中添加大劑量甲氨蝶呤等能夠更好地穿過血腦屏障的藥物可能是一種合理的治療策略[18]。目前,一些臨床研究通過第二代基因測(cè)序發(fā)現(xiàn),70%的IVLBCL病人屬于MCD亞型(基于MYD88 L265P和CD79B基因突變)[19-20]。因此,目前一些大型臨床中心正在嘗試將BTK抑制劑(如伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼)與R-CHOP免疫化療聯(lián)合使用,以期獲得更好的臨床效果[21],同時(shí)也能發(fā)揮良好的中樞預(yù)防作用(該類BTK抑制劑均有較好的穿過血腦屏障的能力,在聯(lián)合應(yīng)用方面有較好的基礎(chǔ)研究)。但目前該類研究均為單中心小樣本研究,尚無前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證據(jù)。
綜上所述,IVLBCL臨床特征多變,以發(fā)熱為主要特征,伴或不伴肺部、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)受累,PET-CT檢查多為陰性,易誤診漏診,確診需要骨髓活檢、皮膚活檢或受累器官活檢。鑒于IVLBCL的罕見性,很難獲得大樣本的臨床數(shù)據(jù),因此本研究雖然是一項(xiàng)單中心、小樣本的回顧性研究,但結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)總結(jié)了其臨床病理特征,可以提高醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。
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(本文編輯 牛兆山)
[收稿日期]2024-05-20; [修訂日期]2024-07-07
[基金項(xiàng)目]河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃聯(lián)合共建項(xiàng)目(LHGJ-20210533);新鄉(xiāng)市科技攻關(guān)項(xiàng)目(GG2020029)
[第一作者]王秀峰(1987-),男,主治醫(yī)師。
[通信作者]黃琰(1976-),女,主任醫(yī)師。E-mail:81848616@qq.com。