某醫(yī)院2020—2021年CRE耐藥性及碳青霉烯酶基因分析

劉志武 張?zhí)鹛? 徐騰飛 陳琳

摘要：目的 分析該院近2年住院患者耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae， CRE）的臨床特征、耐藥性及碳青霉烯酶基因型特點(diǎn)，為臨床有效抗感染治療及院感防控提供依據(jù)。方法 回顧性分析蘭州大學(xué)第一醫(yī)院2020年1月—2021年12月臨床分離CRE327株。采用全自動(dòng)時(shí)間飛行質(zhì)譜檢測(cè)系統(tǒng)（VITEK MS）及全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏分析儀（VITEK 2 Compact）進(jìn)行菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)，藥敏結(jié)果依據(jù)CLSI M100-S31判讀；PCR方法檢測(cè)blaKPC、blaNDM、blaIMP、blaVIM和blaOXA-485種碳青霉烯酶耐藥基因。結(jié)果 2020年1月—2021年12月我院臨床標(biāo)本中分離出327株CRE，主要為肺炎克雷伯菌70.64%（231/327），其次為陰溝腸桿菌17.13%（56/327）和大腸埃希菌6.73%（22/327）；標(biāo)本來(lái)源為痰50.76%（166/327）、血液13.15%（43/327）、分泌物10.09%（33/327）及尿液8.26%（27/327）等；科室分布主要是重癥監(jiān)護(hù)室41.9%（137/327）、兒科23.24%（76/327）及普外科14.37%（47/327）等。327株CRE對(duì)阿米卡星、慶大霉素、四環(huán)素、復(fù)方磺胺甲惡唑、左氧氟沙星和氨曲南耐藥率分別是46.2%、61.80%、71.90%、74.60%、79.00%和81.4%。327株CRE中有317株（96.94%）檢測(cè)到本研究關(guān)注的碳青霉烯酶耐藥基因，其中168株菌攜帶blaKPC-2 基因（肺炎克雷伯菌124株、陰溝腸桿菌27株、大腸埃希菌10株、產(chǎn)酸克雷伯菌4株、弗勞地檸檬酸桿菌3株）；107株攜帶blaNDM-1基因（肺炎克雷伯菌75株、陰溝腸桿菌14株、大腸埃希菌11株、產(chǎn)酸克雷伯菌7株）；42株攜帶blaNDM-5基因（肺炎克雷伯菌25株、陰溝腸桿菌15株、弗勞地檸檬酸桿菌1株、奇異變形桿菌1株）；7株菌攜帶blaIMP-4基因（肺炎克雷伯菌3株，同時(shí)攜帶blaNDM-1基因，陰溝腸桿菌4株，同時(shí)攜帶blaNDM-5基因）。未檢出blaOXA-48和blaVIM基因。結(jié)論 該院近兩年對(duì)臨床常用抗菌藥物耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，CRE菌株以攜帶blaKPC-2和blaNDM-1基因?yàn)橹鳎瑧?yīng)加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物控制和使用，預(yù)防CRE菌株感染和傳播。

關(guān)鍵詞：耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌；耐藥性；耐藥基因；流行特征

中圖分類號(hào)：R978.1 ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Analysis of drug resistance and carbapenemase gene of carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae in a hospital from 2020 to 2021

Liu Zhiwu1， Zhang Tiantian2， Xu Tengfei1， and Chen Lin3

（1 Department of Clinical Medical Laboratory， the First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730000;

2 The First School of Clinical Medicine， Lanzhou 730000;

3 Department of Infectious Disease， the First Hospital ofLanzhouUniversity， Lanzhou 730000）

Abstract Objective The clinical characteristics， drug resistance and carbapenemase genotype of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） in hospitalized patients in the past two years were analyzed to provide evidence for effective clinical anti-infection treatment and nosocomial infection prevention and control. Methods Analyze retrospectively 327 CRE isolates from the First Hospital of Lanzhou University from January 2020 to December 2021 were analyzed retrospectively. Strain identification and drug sensitivity test were carried out by VITEK MS and VITEK 2 Compact. The drug sensitivity results were interpreted according to CLSI M100-S31. PCR was used to detect five carbapenemase resistance genes， including blaKPC， blaNDM， blaIMP， blaVIM and blaOXA-48. Results A total of 327 CRE strains were isolated from clinical specimens in our hospital from January 2020 to December 2021. The 327 CRE strains were mainly Klebsiella pneumoniae（70.64%， 231/327）， followed by Enterobacter cloacae（17.13%，56/327） and Escherichia coli（6.73%，22/327）. 50.76% （166/327）， 13.15%（43/327）， 10.09% （33/327） and 8.26% （27/327） were from sputum， blood， secretions and urine， respectively. 41.9% （137/327）， 23.24% （76/327） and 14.37% （47/327） were from the intensive care unit， pediatrics and general surgery. The drug resistance rates of 327 CRE strains to amicacin， gentamicin， tetracycline， cotrimoxazole， levofloxacin and amtronam were 46.2%， 61.80%， 71.90%， 74.60%， 79.00% and 81.4%， respectively. Among the 327 CRE strains， 317 strains （96.94%） containing carbapenase resistance genes in this study were detected. 168 strains carried blaKPC-2 （124 strains of Klebsiella pneumoniae， 27 strains of Enterobacter cloacae， 10 strains of Escherichia coli， 4 strains of Klebsiella acidophilus and 3 strains of Fraudiella citrate）; 107 strains carried blaNDM-1 （75 strains of Klebsiella pneumoniae， 14 strains of Enterobacter cloacis， 11 strains of Escherichia coli and 7 strains of Klebsiella acidophilus）; 42 strains carried blaNDM-5 （25 strains of Klebsiella pneumoniae， 15 strains of Enterobacter cloacis， 3 strains of Citrate bacteria freudi and 1 strain of Proteus mirae）. 7 strains carried blaIMP-4 （3 strains of Klebsiella pneumoniae carried blaNDM-1， and 4 strains of Enterobacter cloacis carried blaNDM-5）. The genes blaOXA-48 and blaVIM were not detected. Conclusion In recent two years， there is a serious situation of antimicrobial resistance to commonly used clinical antibiotics in our hospital. CRE strains mainly carry blaKPC-2 and blaNDM-1， and thus the control and use of carbapenems antibacterial drugs should be strengthened to prevent the infection and spread of CRE strains.

Key words Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; Drug resistance; Drug resistance gene; Epidemiological characteristics

腸桿菌科細(xì)菌是造成院內(nèi)感染的常見(jiàn)病原菌，主要引起呼吸、泌尿及血液循環(huán)系統(tǒng)等器官感染。碳青霉烯類藥物是治療腸桿菌科重癥感染最常用最廣譜的抗生素之一，國(guó)家衛(wèi)健委高度重視其臨床合理使用問(wèn)題[1]。近年來(lái)，隨著抗菌藥物大量使用，臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)耐藥菌分離率逐年上升，尤其CRE菌株檢出率和耐藥率尤為嚴(yán)重，給臨床的抗感染治療帶來(lái)新的挑戰(zhàn)，引起了醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注[2-3]。CRE最主要耐藥機(jī)制是產(chǎn)生碳青霉烯酶[4]，為探討CRE菌株耐藥特征及機(jī)制，本研究收集我院近兩年微生物實(shí)驗(yàn)室分離臨床CRE菌株，回顧性分析臨床特征及耐藥性，檢測(cè)碳青霉烯酶主要基因型，為臨床醫(yī)生用藥選擇和院感防控提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 菌株選擇

選擇蘭州大學(xué)第一醫(yī)院2020年1月—2021年12月住院患者送檢各類標(biāo)本（痰、血液、尿液、分泌物、膽汁及胸腹水等）中分離的CRE菌株，剔除同一患者相同部位分離到的重復(fù)菌株。

1.2 儀器和試劑

VITEK MS全自動(dòng)時(shí)間飛行質(zhì)譜檢測(cè)系統(tǒng)、VITEK 2 Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏分析儀及配套GN334藥敏卡、哥倫比亞血平板和MH平板（鄭州安圖公司）、K-B法藥敏紙片（英國(guó)Oxoid公司）、DNA marker DL1000（TaKaRa公司）、Taq DNA預(yù)混酶（TaKaRa公司）、PCR擴(kuò)增儀（杭州博日科技有限公司）、ALPEP凝膠成像儀（美國(guó)通用電氣）、電泳儀（北京市六一儀器廠）、瓊脂糖（北京智杰方遠(yuǎn)科技有限公司）、引物由寶生物工程（大連）有限公司合成。

1.3 方法

1.3.1 ?菌株鑒定與藥敏試驗(yàn)

嚴(yán)格按照第4版《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行病原菌鑒定和藥敏試驗(yàn)[5]，采用全自動(dòng)時(shí)間飛行質(zhì)譜檢測(cè)系統(tǒng)（VITEK MS）及全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏分析儀（VITEK 2 Compact）進(jìn)行菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)。藥敏試驗(yàn)涉及的抗生素包括：慶大霉素、阿米卡星、四環(huán)素、左氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲惡唑、氨曲南、氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸酯、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢西丁、厄他培南、亞胺培南及美羅培南。使用紙片擴(kuò)散法對(duì)厄他培南、亞胺培南和美羅培南結(jié)果進(jìn)行復(fù)核，藥敏結(jié)果按照《CLSI M100-S31標(biāo)準(zhǔn)》判讀，質(zhì)控菌株采用大腸埃希菌ATCC25922。

1.3.2 碳青霉烯酶基因檢測(cè)

根據(jù)文獻(xiàn)碳青霉烯酶blaKPC、blaNDM、blaIMP、blaVIM和blaOXA-48基因型引物序列[6]，引物由寶生物工程（大連）有限公司合成（見(jiàn)表1）。采用煮沸法提取DNA模板。PCR擴(kuò)增體系總體積為25 ?L、Taq DNA MIX酶10 ?L、DNA模板3 ?L及上下游引物各1 ?L，無(wú)菌純水補(bǔ)足至25 ?L。擴(kuò)增檢測(cè)碳青霉烯酶耐藥基因，擴(kuò)增產(chǎn)物用1%瓊脂糖凝膠電泳成像觀察結(jié)果，試驗(yàn)過(guò)程設(shè)陰陽(yáng)性對(duì)照，對(duì)陽(yáng)性擴(kuò)增片段進(jìn)行測(cè)序測(cè)定，測(cè)序使用標(biāo)準(zhǔn)雙脫氧鏈終止法流程，測(cè)序結(jié)果利用美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)中心的基本局部匹配查詢工具進(jìn)行比對(duì)確認(rèn)并分型。

2 統(tǒng)計(jì)分析

使用WHONET5.6軟件和SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析，計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)和百分率表示，構(gòu)成比的分析χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 臨床資料

我院2020年1月—2021年12住院患者送檢標(biāo)本中分離出327株CRE中，男性占65.14%（213/327），女性占34.86%（114/327）；患者年齡分布情況：＜18歲占23.55%（77/327），18～60歲占41.90%（137/327），＞60歲占34.56%（113/327）；菌株科室分布情況：重癥監(jiān)護(hù)室41.90%（137/327），兒科23.24%（76/327），普外科14.37%（47/327），血液科2.75%（9/327）及其他科室17.74%（58/327）；菌株標(biāo)本來(lái)源情況：痰50.76%（166/327），血液13.15%（43/327），分泌物10.09%（33/327），尿液8.26%（27/327），腹水5.5%（18/327）及其他標(biāo)本12.24%（40/327）；菌株分布：肺炎克雷伯菌占70.64%（231/327），陰溝腸桿菌占17.13%（56/327），大腸埃希菌占6.73%（22/327），產(chǎn)酸克雷伯菌占3.67（12/327）等，見(jiàn)表2。

3.2 CRE菌株耐藥情況

327株CRE對(duì)阿米卡星、慶大霉素、四環(huán)素、復(fù)方磺胺甲惡唑、左氧氟沙星和氨曲南的耐藥率分別是46.2%、61.80%、71.90%、74.60%、79.00%和81.4%，其余被檢測(cè)抗菌藥物耐藥率均高于98%，其中11種抗菌藥物耐藥率為100%，見(jiàn)表3。

3.3 碳青霉烯酶基因檢測(cè)結(jié)果

327株CRE菌株中有317株（檢出率96.94%）攜帶本研究關(guān)注的碳青霉烯酶耐藥基因，經(jīng)測(cè)序確認(rèn)，168株菌攜帶blaKPC-2基因（肺炎克雷伯菌124株、陰溝腸桿菌27株、大腸埃希菌10株、產(chǎn)酸克雷伯菌4株及弗氏檸檬酸桿菌3株），107株攜帶blaNDM-1基因（肺炎克雷伯菌75株、陰溝腸桿菌14株、大腸埃希菌11株及產(chǎn)酸克雷伯菌7株），42株攜帶blaNDM-5基因（肺炎克雷伯菌25株、陰溝腸桿菌15株、弗勞地枸櫞酸桿菌1株及奇異變形桿菌1株），7株菌攜帶blaIMP-4基因（肺炎克雷伯菌3株，同時(shí)攜帶blaNDM-1基因，陰溝腸桿菌4株，同時(shí)攜帶blaNDM-5基因）。未檢出blaOXA48和blaVIM基因，檢測(cè)到的耐藥基因分布結(jié)果如表4所示。

4 討論

腸桿菌科細(xì)菌是臨床微生物實(shí)驗(yàn)室分離率最高病原菌之一，也是引起感染的常見(jiàn)病原體，碳青霉烯類抗菌藥物是治療該類耐藥菌引起感染的首選藥物，甚至在過(guò)去的10年中，碳青霉烯類藥物被認(rèn)為是治療耐藥革蘭陰性菌感染的最后一道防線[7]。近年以來(lái)，CRE檢出率呈逐年升高趨勢(shì)[8]，CRE所引起的嚴(yán)重感染或無(wú)癥狀定植成為臨床抗感染治療的難題[9-11]。因此關(guān)注CRE引起醫(yī)院內(nèi)感染現(xiàn)象，對(duì)院感防控和臨床抗感染治療以及降低CRE感染患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)有積極意義[12]。

本研究結(jié)果顯示2020—2021年，我院327株CRE的性別分布中，男性占65.14%，女性占34.86%，這與國(guó)內(nèi)其他醫(yī)院文獻(xiàn)報(bào)道類似[12]，我們推測(cè)男性患者CRE病原菌易感的因素可能與吸煙、飲酒、職業(yè)暴露及生活習(xí)慣有關(guān)，但有待進(jìn)一步研究確認(rèn)；我院分離到的CRE菌株患者年齡分布主要集中在兒童及老年患者。而科室分布則集中在重癥監(jiān)護(hù)室（包括兒科、門急診和心內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室）。以上年齡和科室分布情況的成因可能為：老幼患者身體狀況較差，身體抵抗力和免疫力均較低。尤其是老年患者常伴有較嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病，住院時(shí)間長(zhǎng)，接受氣管切開和留置導(dǎo)尿管等侵入性治療較多往往同時(shí)合并多臟器感染，并且長(zhǎng)時(shí)間使用廣譜抗菌藥物，甚至碳青霉烯類抗菌藥物大量使用，這些均為CRE易感因素[13]。重癥監(jiān)護(hù)室CRE檢測(cè)出率較高的主要原因重癥監(jiān)護(hù)室（包括兒科、門急診和心內(nèi)科等重癥監(jiān)護(hù)室）是我院重點(diǎn)?？?，病床多，病源量大、收治病種復(fù)雜等，患者住院周期長(zhǎng)，尤其碳青霉烯類抗菌藥物使用，治療性的侵入操作多等。

從327株CRE菌株標(biāo)本來(lái)源分析，呼吸道標(biāo)本是我院CRE菌株來(lái)源的主要標(biāo)本，與文獻(xiàn)[14]報(bào)道基本一致，呼吸道標(biāo)本中分離率高的原因一方面是標(biāo)本送檢量較大，另一方面和患者氣管插管、切開，機(jī)械通氣，呼吸機(jī)使用等因素均為肺部感染的易感因素。其次是血液標(biāo)本中CRE分離率較高，這可能是因?yàn)榍秩胄圆僮饕鸬模瑧?yīng)該引起足夠的關(guān)注。

近年來(lái)，耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)CHINET報(bào)告顯示CRE分離率逐年升高。例如肺炎克雷伯菌2005年對(duì)美羅培南和亞胺培南的耐藥率從2.9%和3.0%上升到2019年的26.8%和25.3%，升高了大約9倍左右[15]。本研究顯示，我院2020—2021年分離的327株CRE中肺炎克雷伯菌占70.64%，其次為陰溝腸桿菌占17.13%、大腸埃希菌占6.73%、產(chǎn)酸克雷伯菌占3.67%等，這和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)相近[14]，提示耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯菌大量存在，需引起臨床和院感相關(guān)部門的高度重視。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，本院分離的CRE菌株對(duì)臨床常用的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物以及酶復(fù)合制劑等耐藥在90%～100%之間。但對(duì)阿米卡星耐藥率相對(duì)較低，這給臨床治療提供了一線希望。阿米卡星具有腎毒性、耳毒性等副作用，但仍然是臨床CRE治療的選擇藥物，特別是在肺炎克雷伯菌感染時(shí)被用作一線治療藥物[16]。該藥通常不用作單藥治療CRE感染，而與替加環(huán)素、多黏菌素及碳青霉烯類等聯(lián)合療效優(yōu)于單藥治療[17]。我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)學(xué)術(shù)委員會(huì)專家建議，臨床對(duì)CRE治療，應(yīng)根據(jù)敏感或中介的藥敏結(jié)果聯(lián)合用藥。如替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷、多黏菌素或磷霉素，酶抑制劑復(fù)合抗菌藥物聯(lián)合多黏菌素、氨基糖苷類和氟喹諾酮類等，治療時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥方案[18]。

CRE對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥機(jī)制主要包括以下幾種：①產(chǎn)生碳青霉烯酶，常見(jiàn)的碳青霉烯酶耐藥基因是KPC和NDM；②ESBL和AmpC酶高度表達(dá)同時(shí)合并膜孔蛋白缺失或表達(dá)降低；③碳青霉烯藥物作用靶位青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding protein，PBP）改變等[19-20]。本研究主要關(guān)注5種碳青霉烯酶耐藥基因，包括blaKPC、blaNDM、blaIMP、blaVIM和blaOX48。blaKPC屬于Ambler分子結(jié)構(gòu)分類的A類酶，是近些年最流行的耐藥基因，可水解多種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，blaKPC亞型中已發(fā)現(xiàn)的有10多種，但目前常見(jiàn)的是blaKPC-2和blaKPC-3型，我院近兩年CRE菌株測(cè)序結(jié)果主要為blaKPC-2型，與國(guó)內(nèi)其他地區(qū)報(bào)道一致[14]；blaNDM和blaIMP耐藥基因?qū)儆贐類金屬酶，尤其blaNDM基因型曾暴發(fā)流行[21]。本研究顯示，我院327株CRE中有317株攜帶本研究關(guān)注的碳青霉烯酶耐藥基因中的一種或多種，其中占首位的是blaKPC-2基因。其次為blaNDM-1基因、blaNDM-5基因及blaIMP-4基因，未檢出blaOXA48和blaVIM基因。對(duì)于本院分離的碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌來(lái)講，耐藥基因型為blaKPC-2的占53.6%，blaNDM基因（blaNDM-1與blaNDM-5）占43.2%，blaIMP-4基因占1.2%?？梢?jiàn)本院結(jié)果中碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌的blaNDM基因占比高于陳東科等報(bào)道[22]，也高于兩項(xiàng)全國(guó)性的調(diào)查，這兩項(xiàng)調(diào)查中碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌blaNDM基因的占比分別為18.6%和15.0%[23-24]。這種差異可能與菌株收集及地區(qū)差異均有關(guān)系。耐藥基因分析提示我院CRE對(duì)碳青霉烯酶耐藥基因攜帶率較高，由于耐藥基因可以通過(guò)轉(zhuǎn)座子、質(zhì)粒等水平傳播，可能產(chǎn)生CRE逐年增高的風(fēng)險(xiǎn)，這給院感防控和臨床抗感染治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。

總之，CRE耐藥問(wèn)題已成為全球公共衛(wèi)生關(guān)注的重點(diǎn)，院感、臨床科室和微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)加強(qiáng)溝通和合作，積極送檢標(biāo)本，主動(dòng)篩查CRE的干預(yù)措施，切斷傳播途徑，醫(yī)務(wù)人員樹立正確手衛(wèi)生觀念，臨床根據(jù)藥敏結(jié)果合理精準(zhǔn)的治療，降低CRE的感染和流行。

參 考 文 獻(xiàn)

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