蒼附導(dǎo)痰湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型多囊卵巢綜合征療效的Meta分析

朱梓齊　辛幸雨　林寒梅

【摘 要】 目的：運(yùn)用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)蒼附導(dǎo)痰湯加減聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖型多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的臨床治療效果。方法：在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方、維普 、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫中檢索從2000年1月至2021年12月，有關(guān)蒼附導(dǎo)痰湯加減與二甲雙胍治療肥胖型PCOS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）文獻(xiàn)。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，用Revman 5.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和改良Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果：最終納入14篇文獻(xiàn)，患者共980例。Meta分析結(jié)果顯示：治療組在提高總有效率、排卵率，降低體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)、卵泡刺激素、黃體生成素、睪酮、雌二醇水平方面皆優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在降低患者泌乳素水平方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：相對(duì)于單純使用二甲雙胍治療肥胖型PCOS患者，蒼附導(dǎo)痰湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療效果更佳。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征；蒼附導(dǎo)痰湯；二甲雙胍；Meta分析

【中圖分類號(hào)】R271.9 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2023）23-0077-09

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.23.zgmzmjyyzz202323018

Efficacy on Obese Polycystic Ovarian Syndrome by Modified Cangfu Daotan Decoction combined with metformin： A Meta-analysis

ZHU Ziqi1 XIN Xingyu1 LIN Hanmei2

Abstract：Objective To assess the effectiveness of modified Cangfu Daotan Decoction combined with metformin on polycystic ovary syndrome （PCOS） with obesity by Meta-analysis. Methods Data bases containing CBM， CNKI， WF， VIP， PubMed and Embase were searched to retrieve randomized controlled trials （RCTs） that MDCC combined with metformin （trial group） versus metformin alone in the treatment of PCOS. The search time was set from January 2000 to December 2021. Revman 5.4 software was used to conduct Meta-analysis after data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 bias risk evaluation tool and Jadad scale. Results Fourteen literatures meeting the requirements were included and they are in total of 980 cases of patients. Meta-analysis results suggested that the treatment group was superior to the control group in improving total response and ovulation rate， reducing BMI index， insulin resistance index， follicle-stimulating hormone， luteinizing hormone， testosterone and estradiol levels， with statistical significance. However， no statistically significant in prolactin. Conclusion Compared with using metformin alone，mofified Cangfu Daoton Decoction with metformin in the treatment of obese PCOS patients possessed better curative effect.

Keywords：Polycystic Ovary Syndrome；Cangfu Daotan Decoction；Metformin；Meta-analysis

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的婦科內(nèi)分泌紊亂疾病，其主要臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、不孕、多毛、肥胖及代謝綜合征等［1］。研究［2］表明，PCOS在育齡期婦女中患病率為8%～13%。而在PCOS患者中30%～60%伴有肥胖［3］，48.3%存在脂代謝異常［4］，24.5%的患者出現(xiàn)糖代謝異常［5］。PCOS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具體病因仍未十分清楚，臨床尚缺乏特效治療手段。目前，西醫(yī)治療可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到調(diào)節(jié)脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗等效果，但同時(shí)難以避免胃腸道反應(yīng)、藥物依賴等副作用。中醫(yī)藥治療PCOS具有個(gè)體化辨證用藥及副作用少等優(yōu)勢(shì)，但存在起效緩慢、治療周期長、患者依從性不佳等缺點(diǎn)［6］。單純西醫(yī)或中醫(yī)治療PCOS盡管都能收獲一定療效，但二者各有不足。本研究通過對(duì)蒼附導(dǎo)痰湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型PCOS的療效作系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為中西醫(yī)結(jié)合臨床應(yīng)用及治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 從中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WF）、維普（VIP）、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫中檢索自2000年1月起至2021年12月，公開發(fā)表與蒼附導(dǎo)痰湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS相關(guān)的中文及英文文獻(xiàn)。中文檢索詞為“多囊卵巢綜合征”“斯坦-萊文塔爾綜合征”“二甲雙胍”“鹽酸二甲雙胍”“蒼附導(dǎo)痰湯”“蒼附導(dǎo)痰丸”“隨機(jī)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索詞為“Polycystic Ovary Syndrome”“Stein-Leventhal Syndrome”“Metformin”“randomized controlled trials”“RCTs”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)：研究須為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），且研究周期為3個(gè)月及以上。研究對(duì)象：①符合2003年Rotterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］或2012年中國診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，確診為PCOS的患者；②根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)［9］或“中國成年人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南”推薦的分類標(biāo)準(zhǔn)（中國標(biāo)準(zhǔn)）［10］，定義為肥胖的PCOS患者；③３個(gè)月內(nèi)未服用任何激素類藥物；④自愿加入并簽署知情同意書者。干預(yù)措施：治療組均予以蒼附導(dǎo)痰湯為基礎(chǔ)方的中藥，合用二甲雙胍治療。對(duì)照組僅予二甲雙胍干預(yù)治療。結(jié)局指標(biāo)包括：總有效率、排卵率、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）［BMI=體重（kg）/身高（m）2］、胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）［Homa-IR =空腹胰島素（FIN）×空腹血糖（FPG）/22.5］、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①由高泌乳素血癥、甲狀腺疾病等所引起的高雄激素血癥；②合并心、肝、腦血管疾病者；③治療組和（或）對(duì)照組在研究期間干預(yù)措施中含其他藥物、方劑、針刺等治療手段的文獻(xiàn)；④綜述類、會(huì)議報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；⑤研究設(shè)計(jì)有明顯錯(cuò)誤或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依照改良Jadad量表［11］對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)分，內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④退出與失訪?？偡?分，評(píng)分≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，評(píng)分≥4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.4軟件處理所納入文獻(xiàn)。二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)量，連續(xù)性變量以均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)量，用95%可信區(qū)間（CI）表示各效應(yīng)量。試驗(yàn)間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)判斷，若P＞0.1且I2＜50%，即試驗(yàn)間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，異質(zhì)性可忽略，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P＜0.1或I2≥50%，即試驗(yàn)間異質(zhì)性較大，應(yīng)先通過亞組分析、敏感性分析等方法解釋異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在各數(shù)據(jù)庫中共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)71篇，其中，CNKI 17篇、CBM 25篇、萬方15篇、維普14篇、英文數(shù)據(jù)庫0篇；初篩后排除34篇重復(fù)文獻(xiàn)；排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)22篇，最終納入14篇RCT文獻(xiàn)［12-25］。文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 本文共納入14項(xiàng)RCT［12-25］，總計(jì)980例患者，其中治療組480例，對(duì)照組500例，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1，各研究中蒼附導(dǎo)痰湯藥物加減情況見表2。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果提示，有13項(xiàng)研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法［12-13，15-25］，1項(xiàng)研究未提及具體分配方法［14］。納入研究皆未描述分配隱藏及盲法。研究均無選擇性報(bào)道和其他偏倚來源。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果如圖2所示。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率的比較 有7項(xiàng)研究［12-13，15-17，24-25］ 比較了治療組與對(duì)照組的總有效率，共512例，其中治療組256例，對(duì)照組256例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.03＜0.1，I2=58%＞50%），即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.34，95%CI（1.14， 1.56），P=0.0002＜0.05］，治療組患者總有效率高于對(duì)照組。如圖3所示。

2.4.2 排卵率的比較 有4項(xiàng)研究［15-16，20，22］比較了治療組與對(duì)照組的排卵率，共352例，其中治療組176例，對(duì)照組176例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.92＞0.1，I2=0%＜50%），即所納入研究中不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.28，95%CI（1.13， 1.44），P＜0.0001］ ，治療組患者排卵率高于對(duì)照組。如圖4所示。

2.4.3 體質(zhì)量指數(shù)的比較 有7項(xiàng)研究［12，14-16，23-25］比較了治療組與對(duì)照組的BMI，共528例，其中治療組259例，對(duì)照組269例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.00001，I2=93%＞50%），即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.79，95%CI（-1.49，-0.09），P=0.03＜0.05］，治療組患者BMI水平低于對(duì)照組。如圖5所示。

2.4.4 胰島素抵抗指數(shù)的比較 有8項(xiàng)研究［12-13，18-19，21，23-25］比較了治療組與對(duì)照組的Homa-IR，共464例，其中治療組232例，對(duì)照組232例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.0001，I2=78%＞50%），即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［SMD=-0.72，95%CI（-1.14，-0.31），P=0.0006＜0.05］，治療組患者Homa-IR水平低于對(duì)照組。如圖6所示。

2.4.5 性激素

有9項(xiàng)研究［12-13，17-18，20-24］比較了治療組與對(duì)照組的FSH，共572例，其中治療組286例，對(duì)照組286例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.13＞0.1，I2=36%＜50%），即所納入研究中不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.24，95%CI（-0.41， -0.08），P=0.004＜0.05］，治療組患者FSH水平低于對(duì)照組。如圖7所示。

有9項(xiàng)研究［12-13，17-18，20-24］比較了治療組與對(duì)照組的LH，共572例，其中治療組286例，對(duì)照組286例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.01＜0.1，I2=60%＞50%），即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.64，95%CI（-0.91， -0.37），P＜0.00001］，治療組患者LH水平低于對(duì)照組。如圖8所示。

有10項(xiàng)研究［12-13，15，17-18，20-24］比較了治療組與對(duì)照組的T，共692例，其中治療組346例，對(duì)照組346例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.0006＜0.1，I2=69%＞50%），即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.48，95%CI（-0.76， -0.20），P＜0.00001］，治療組患者T水平低于對(duì)照組。如圖9所示。

有5項(xiàng)研究［15，20，22-24］比較了治療組與對(duì)照組的E2，共388例，其中治療組194例，對(duì)照組194例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.009＜0.1，I2=71%＞50%），即所納入研究中存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=4.46，95%CI（1.70， 7.23），P=0.002＜0.05］，治療組患者E2水平高于對(duì)照組。如圖10所示。

有5項(xiàng)研究［15，20，22-24］比較了治療組與對(duì)照組的PRL，共388例，其中治療組194例，對(duì)照組194例，研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.52＞0.1，I2=0%＜50%），即所納入研究中不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［SMD=-0.08，95%CI（-0.28， 0.12），P=0.42＞0.05］，治療組與對(duì)照組在降低患者PRL水平效果相當(dāng)。如圖11所示。

3 討論

PCOS在育齡期婦女中發(fā)病十分普遍，其主要影響女性的內(nèi)分泌系統(tǒng)及生殖功能。在中國，此病的流行特征可概括為“三高一低”，即發(fā)病率高、高雄激素血癥患者比率高、繼發(fā)代謝綜合征比率高和重視程度低［26］。PCOS導(dǎo)致患者發(fā)生肥胖的幾率為30％～70％，這不僅使患者內(nèi)分泌及糖脂代謝紊亂進(jìn)一步加重，遠(yuǎn)期還將增加子宮內(nèi)膜癌、糖尿病、心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)［27］。因此，臨床上早診斷、早治療PCOS具有重大意義。

肥胖型PCOS患者多合并胰島素抵抗，西醫(yī)臨床治療的一線藥物為二甲雙胍等胰島素增敏劑。此類藥物通過降低血糖、增加胰島素敏感性及調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞功能來改善胰島素抵抗癥狀。此外，有研究表明二甲雙胍不僅能降低患者體重，還具有提高排卵率、妊娠率和子宮內(nèi)膜容受性的功效［28］。二甲雙胍與復(fù)方口服避孕藥、螺內(nèi)酯等聯(lián)合用藥，可調(diào)整月經(jīng)周期、降低雄激素水平；伴不孕者，用克羅米芬、來曲唑等促排卵藥物或腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)等治療可提高患者排卵率，從而提升妊娠率。以上治療雖起效快，但患者易出現(xiàn)惡心、腹瀉等癥狀，且長期使用或損傷肝功能，甚至導(dǎo)致卵巢過度刺激征等不良反應(yīng)［29］。

中醫(yī)學(xué)中未曾記載PCOS的病名。隨著中醫(yī)婦科學(xué)發(fā)展迅速，根據(jù)其臨床特征及表現(xiàn)，此病被歸屬于“不孕”“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”等范疇。按中醫(yī)體質(zhì)學(xué)分析，肥胖型PCOS以痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)為主。此類患者平素嗜食肥甘厚膩，致使脾胃受損，機(jī)體痰濕壅盛而為?。?0］。脾主運(yùn)化水谷精微，若脾氣虛衰，無力布散津液，留于體內(nèi)日久，則化為痰飲膏脂。結(jié)于皮毛肌肉之下，可見形體肥胖；囤積于五臟六腑之內(nèi)，壅塞氣機(jī)，阻滯沖任，血海不得滿盈，則見月經(jīng)延遲、閉經(jīng)；痰濕粘膩，脾陽不升，將影響排卵，阻礙受孕；痰濕郁而化熱，濕熱熏蒸肌膚則發(fā)為多毛、痤瘡；濕熱內(nèi)生損傷津液，日久則陰虛燥熱，損耗津液發(fā)為消渴［31］。痰飲水濕既是病理產(chǎn)物又是病理因素，因此，治療時(shí)以燥濕化痰、理氣調(diào)經(jīng)為原則，中藥以蒼附導(dǎo)痰湯為基礎(chǔ)方。

蒼附導(dǎo)痰湯源自《葉天士女科診治秘方》，方中二陳湯燥濕化痰，健脾和胃，以絕生痰之源；蒼術(shù)性味辛苦，善燥濕健脾；南星燥濕豁痰，配合蒼術(shù)，使二陳湯理濕除痰作用增強(qiáng)。香附芳香辛散，行氣分而散六郁，入血分而通脈絡(luò)，為血中之氣藥；枳實(shí)苦酸微寒，理氣消積，化痰散痞；二者協(xié)同可疏解肝郁，行氣導(dǎo)滯，通陽達(dá)郁，氣行則痰消。陳皮辛苦性溫，辛能散，苦能燥，溫能補(bǔ)，理氣調(diào)中，燥濕化痰。半夏本主痰飲，其體滑而味辛性溫也，涎滑能潤，辛溫能散亦能潤，經(jīng)炮制后的法半夏，其溫燥之性受制，而化痰又潤下之力驟顯。茯苓淡滲利濕，益脾助運(yùn)；甘草補(bǔ)脾和中；生姜散寒調(diào)中化痰，并可解半夏、南星之毒。諸藥相伍，蕩滌痰濕，行氣活血，消痰通絡(luò)，氣血運(yùn)行得暢［32］。再根據(jù)患者不同的臨床癥狀，在原方基礎(chǔ)上調(diào)整藥物，體現(xiàn)中醫(yī)辨證施治的核心思想。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)［33-34］證明，蒼附導(dǎo)痰湯通過調(diào)控關(guān)鍵靶點(diǎn)，介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境而改善胰島素抵抗；通過調(diào)節(jié)雌激素信號(hào)通路而改善卵巢功能；通過參與調(diào)控脂質(zhì)代謝、白介素免疫調(diào)節(jié)信號(hào)、類固醇激素生物進(jìn)程等發(fā)揮治療作用。

此次Meta分析通過對(duì)納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出結(jié)果，治療組在提高患者臨床治療總有效率及排卵率，降低BMI、Homa-IR、FSH、LH、T、E2水平，效果更佳于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)于降低患者PRL水平，兩組治療效果相當(dāng)。由于納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，文獻(xiàn)樣本量偏小，且試驗(yàn)均未提及分配隱藏和盲法，因此本研究潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，或影響系統(tǒng)分析結(jié)果的可靠性。期待今后臨床研究擴(kuò)大試驗(yàn)樣本，提高科研質(zhì)量，為最大程度發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS的優(yōu)勢(shì)提供客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（收稿日期：2023-03-01 編輯：杜玲玉珊）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目（82160919）。

作者簡介：朱梓齊（1997—），女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)樵陆?jīng)病的中醫(yī)防治研究。E-mail：1092742854@qq.com