罕見病立法國際比較與啟示
——基于“適度保障”和“傾斜保障”原則的法律制度構(gòu)建

婁 宇 王逸倫

（中國政法大學(xué) 北京 100088）

全球范圍內(nèi)已發(fā)現(xiàn)的罕見病種類超過1萬種[1]，受罕見病影響的人口數(shù)量估計(jì)在2.6億至4.5億之間[2]。截至2020年年底，我國已知的罕見病種類為1400余種[3]，據(jù)估計(jì)，我國罕見病患者已超過2000萬人[4]。罕見病常常具有遺傳或先天性的起源，在患者出生或幼兒期就對(duì)其健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響，罕見病防治對(duì)患者、醫(yī)生、衛(wèi)生保健提供者、立法工作等均構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。

防治罕見病涉及醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、社會(huì)學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)和管理學(xué)等多個(gè)方面的技術(shù)與博弈，但目前典型的公共衛(wèi)生方法通常是為應(yīng)對(duì)常見的疾病或傾向于應(yīng)對(duì)聚集性疾病而設(shè)計(jì)[5]，對(duì)罕見病的針對(duì)性不強(qiáng)。盡管我國各相關(guān)部門在罕見病防治方面已經(jīng)采取積極措施并取得了一定成效，但目前的罕見病防治政策相對(duì)分散且缺乏整體頂層設(shè)計(jì)。如何利用有限資源在激勵(lì)新藥研發(fā)的同時(shí)提高藥物的可及性與可負(fù)擔(dān)性，亟須規(guī)范層面上的共識(shí)。

為解決罕見病患者群體的需求而制定的法律可能因國家和地區(qū)而異，但美國、歐盟、日本以及部分發(fā)展中國家都已經(jīng)以立法的方式針對(duì)罕見病提出了涵蓋孤兒藥生產(chǎn)審批、藥品供應(yīng)、醫(yī)療保障等多方面的規(guī)則與措施，使其醫(yī)療保健系統(tǒng)可以適應(yīng)罕見病患者需求，這些國家和地區(qū)在罕見病立法上的努力與成效可以為我國帶來一些啟示。為有效保障罕見病患者健康權(quán)益，中國應(yīng)結(jié)合本國國情，基于“適度保障”和“傾斜保障”原則構(gòu)建統(tǒng)一的罕見病患者保障體系，在考慮資源有限性和分配合理性的同時(shí)，更具針對(duì)性與精準(zhǔn)性地出臺(tái)用于特定群體的支持政策，兼顧罕見病患者和孤兒藥制藥商利益，依靠立法尋求“社會(huì)最大公約數(shù)”，以法治約束力推動(dòng)相關(guān)主體協(xié)調(diào)合作，形成制度合力。

有鑒于此，本文將從罕見病與孤兒藥認(rèn)定、藥品供應(yīng)、費(fèi)用籌集、醫(yī)藥服務(wù)四項(xiàng)結(jié)構(gòu)性內(nèi)容出發(fā)，比較分析罕見病立法的現(xiàn)狀以及中國未來立法的方向，為我國罕見病立法提供經(jīng)驗(yàn)借鑒。

1 罕見病與孤兒藥的認(rèn)定

在法律中明確罕見病和孤兒藥的定義是罕見病立法中的門檻問題。罕見病診療和孤兒藥研發(fā)通常面臨市場(chǎng)較小、成本高昂的挑戰(zhàn)，明確定義不僅可以更好地劃定受益人范圍，確保將有限的資源和支持專門用于罕見病患者，還能為規(guī)范罕見病藥物的研發(fā)與審批過程提供法定前提。在定義層面對(duì)發(fā)病率較高的罕見病傾斜、明確孤兒藥的認(rèn)定方式有利于制藥商得到更具針對(duì)性的激勵(lì)，為罕見病患者能夠更安全有效地接受治療、獲得藥物提供最基本的前提。

1.1 罕見病的法定標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 域外立法中對(duì)罕見病的定義。國際上定義罕見病有兩種方式，分別是以美國為代表的按照確切人數(shù)進(jìn)行定義和以歐盟為代表的按照患病比例定義罕見病。美國的《罕見病法案》（Orphan Drug Act）將罕見病定義為每年患病人數(shù)低于20萬人的疾病[6]；歐盟第141/2000號(hào)法令則將其定義為（在歐盟地區(qū)）患病率低于萬分之五的疾病[7]。

相比于立法中孤兒藥界定的缺失，以阿根廷、秘魯、巴西為代表的一些對(duì)罕見病有專門立法的發(fā)展中國家在其法律中也都把明確罕見病定義作為最首要任務(wù)。阿根廷的第26689號(hào)立法將人口中患病率等于或低于兩千分之一的疾病定義為罕見病[8]；秘魯?shù)牡?9698號(hào)法令將罕見病定義為那些具有致命或慢性殘疾危險(xiǎn)、患病率在每10萬人中少于1人的疾病[9]；而根據(jù)巴西衛(wèi)生部出臺(tái)的《罕見病患者綜合護(hù)理政策》，罕見病被定義為每10萬人中受影響的人數(shù)不超過65人的疾病[10]。

目前國際上對(duì)罕見病的界定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但在法律上明確罕見病范圍的界定對(duì)精進(jìn)罕見病診療、實(shí)施罕見病藥物激勵(lì)政策以及將罕見病藥品納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄具有重要意義已成共識(shí)，是各國罕見病體系化立法的第一步。

1.1.2 我國立法中對(duì)罕見病的定義。我國對(duì)罕見病的定義經(jīng)歷了從嚴(yán)格比例標(biāo)準(zhǔn)到動(dòng)態(tài)目錄，再到適度比例標(biāo)準(zhǔn)的形式，體現(xiàn)了平衡經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平與保護(hù)罕見病患者的考量。過往實(shí)踐表明，過于嚴(yán)格的定義可能會(huì)使許多罕見病患者因?yàn)檫_(dá)不到定義標(biāo)準(zhǔn)而無法享受合理的診療與報(bào)銷優(yōu)惠，相比于其他病患，其健康權(quán)與平等權(quán)將大打折扣。因此，確立適當(dāng)?shù)暮币姴《x應(yīng)當(dāng)在平衡經(jīng)濟(jì)利益的同時(shí)，兼顧傾斜保障原則與公平性問題。

我國第一個(gè)罕見病定義在2010年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)遺傳病學(xué)分會(huì)發(fā)布，將患病率低于1/500000或新生兒發(fā)病率低于1/10000的疾病劃定為罕見病[3]，明顯低于世界其他國家的標(biāo)準(zhǔn)，許多國際上公認(rèn)的罕見病都因?yàn)槿藬?shù)超標(biāo)而無法被包含在內(nèi)。這導(dǎo)致面對(duì)臨床樣本極稀少的罕見病時(shí)，我國沒有能力提供有效醫(yī)療服務(wù)；而那些人數(shù)較多、在國際上已有穩(wěn)定藥物和治療方案的罕見病又不符合我國對(duì)罕見病的定義，以至于患者無法適用罕見病的相關(guān)優(yōu)惠政策而獲得醫(yī)療救助。我國雖然自2010年起逐步認(rèn)識(shí)并研究罕見病，但由于未能合理界定概念，有關(guān)罕見病診療與保障的政策與資源難以高效實(shí)施與分配。

鑒于實(shí)踐中的困境，自2018年開始，國家衛(wèi)健委等部門以目錄方式界定罕見病病種范圍并進(jìn)行動(dòng)態(tài)更新，這也是我國現(xiàn)階段在實(shí)踐中認(rèn)定罕見病的唯一標(biāo)準(zhǔn)。從極為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)到動(dòng)態(tài)目錄形式的轉(zhuǎn)變有利于將重點(diǎn)罕見病優(yōu)先納入保障范圍，這在一定程度上體現(xiàn)了對(duì)“不罕見”的罕見病群體的傾斜保護(hù)。但是，目前這種缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的定義方式也逐漸無法滿足我國罕見病診療的需求，隨著我國罕見病診療水平和罕見病流行病學(xué)數(shù)據(jù)的不斷完善，一個(gè)更加固定且能讓更多的罕見病患者受益的定義標(biāo)準(zhǔn)愈發(fā)必要。

根據(jù)我國《第一批罕見病目錄》和《中國罕見病醫(yī)療保障城市報(bào)告2020》，在已被納入名單的121種罕見病中，患病人數(shù)超過1萬人的僅有6種（分別是高苯丙氨酸血癥、遺傳性低鎂血癥、脊髓性肌萎縮癥、亨廷頓舞蹈病、法布里病、糖原累積病II型）[11]，累計(jì)人數(shù)約20萬人，其中患病人數(shù)最多的是約有134000人的高苯丙氨酸血癥。這與我國已知的1400余種罕見病和2000萬罕見病群體相比，患病人群非常集中。基于此，我國應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有醫(yī)療水平，發(fā)揮傾斜保障與適度保障原則的引領(lǐng)作用，確保罕見病患病人數(shù)門檻不會(huì)將那些較為普遍的罕見病類型排除在外，并對(duì)患病人數(shù)較多、治療需求較為迫切的罕見病類型給予重點(diǎn)保障。

過于嚴(yán)格的罕見病定義會(huì)阻礙患者尋求有效醫(yī)療，但過于寬泛的罕見病定義則會(huì)造成過重的政府負(fù)擔(dān)，也不利于資源集中于真正值得傾斜的群體。確定一個(gè)適當(dāng)?shù)暮币姴《x對(duì)于配置資源和保護(hù)患者健康權(quán)益具有重要意義。在最新發(fā)布的《中國罕見病定義研究報(bào)告2021》中，中國嘗試使用與國際上已有標(biāo)準(zhǔn)類似的方法將罕見病定義為新生兒發(fā)病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人數(shù)小于14萬人的疾病。雖然相較于發(fā)達(dá)國家這一標(biāo)準(zhǔn)仍顯謹(jǐn)慎，但這一界定標(biāo)準(zhǔn)目前只是一種行業(yè)風(fēng)向，其可行性仍需時(shí)間印證，也還尚未上升為立法內(nèi)容。

基于我國人口總數(shù)、罕見病患者數(shù)量和國家醫(yī)療資源承受能力等因素，在未來的立法中，可以根據(jù)更新后的數(shù)據(jù)進(jìn)一步調(diào)整罕見病定義標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患病人數(shù)較為集中的罕見病進(jìn)行一定傾斜，優(yōu)先考慮那些患病率或患病人數(shù)較高的罕見病類型。在資源有限的情況下，確保重點(diǎn)患病人群能夠得到醫(yī)療救助和資源支持。

1.2 孤兒藥認(rèn)定的法定標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 域外立法中對(duì)孤兒藥的定義。世界范圍內(nèi)，在立法中對(duì)孤兒藥有明確定義的國家和地區(qū)以美國、日本、歐盟以及秘魯為主。其中，美國于1983年率先頒布《孤兒藥法案》，首次明確了孤兒藥這一概念；日本于1993年在《藥事法》中加入了孤兒藥的相關(guān)內(nèi)容；歐盟在1999年出臺(tái)的第141/2000號(hào)法令中對(duì)孤兒藥進(jìn)行了詳細(xì)定義與解釋；而秘魯則在2019年頒布的第29698號(hào)法案中規(guī)定了孤兒藥的認(rèn)定方式。

這些國家對(duì)孤兒藥的定義都包含適應(yīng)癥的嚴(yán)重程度和該藥物能否滿足未滿足的醫(yī)療需求這兩方面內(nèi)容。這意味著，孤兒藥必須針對(duì)危及生命或?qū)е麻L期衰弱的情況，以及該適應(yīng)癥不具備其他治療替代方案，且該藥品能產(chǎn)生顯著的臨床益處，這已經(jīng)在各國立法中成為共識(shí)。但在前述基礎(chǔ)上，孤兒藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)會(huì)在面對(duì)患病率或投資回報(bào)標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)時(shí)進(jìn)一步產(chǎn)生分歧。

具體而言，美國、歐盟和秘魯對(duì)孤兒藥的定義標(biāo)準(zhǔn)還包括判斷該藥物是否專為“提供罕見疾病或病癥治療”而研發(fā)[7,9,12]。而美國和歐盟除了要求孤兒藥適用于罕見病治療，還進(jìn)一步增加了收益層面的限制。在美國的《孤兒藥法案》中，孤兒藥還需要滿足“其在美國的銷售收益無法覆蓋開發(fā)成本”這一條件[13]。類似地，歐盟在第141/2000號(hào)法令中對(duì)孤兒藥的判定標(biāo)準(zhǔn)之一則是“如果沒有獎(jiǎng)勵(lì)措施，該醫(yī)藥產(chǎn)品在歐盟境內(nèi)的稅后（預(yù)期）收益不足以彌補(bǔ)研發(fā)投入”[7]。

從結(jié)果上來看，這些法案出臺(tái)之后的成效十分明顯。1983年前，美國市場(chǎng)中的孤兒藥只有38種，而自《孤兒藥法案》通過以來，截至2022年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱FDA）已經(jīng)通過了802次的孤兒藥上市批準(zhǔn)[14-17]。在日本，1994年以前僅有40種孤兒藥，《藥事法》修訂后僅10年，就有針對(duì)96種罕見病的167種藥品進(jìn)入市場(chǎng)[18]。歐盟目前也已經(jīng)根據(jù)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市了超過200種孤兒藥[19]。各國具體定義標(biāo)準(zhǔn)雖不完全一致，但可以看出，在立法中明確孤兒藥的概念有助于促進(jìn)孤兒藥研發(fā)，對(duì)提高罕見病診療水平、惠及罕見病患者發(fā)揮了顯著作用。

1.2.2 我國立法中對(duì)孤兒藥的界定。明確孤兒藥定義可以優(yōu)化資源分配，有助于更具針對(duì)性地支持制藥商進(jìn)行孤兒藥的研發(fā)，對(duì)罕見病藥品供應(yīng)與保障罕見病患者權(quán)益具有重要意義。然而，目前我國尚未在任何法律或官方文件對(duì)孤兒藥提出或發(fā)布定義標(biāo)準(zhǔn)。孤兒藥這一詞語往往只是伴隨出現(xiàn)在符合《第一批罕見病目錄》定義的罕見病治療方法中，以列舉的形式出現(xiàn)。由于孤兒藥認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)上的空白，我國罕見病患者獲得藥物的機(jī)會(huì)和我國孤兒藥的自主研發(fā)能力都大大受限。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，直到2020年，我國對(duì)孤兒藥的認(rèn)定平均滯后于美國8.9年、日本5.3年，整體上落后于我國經(jīng)濟(jì)與技術(shù)發(fā)展水平。這導(dǎo)致即使相關(guān)法規(guī)、政策越來越多地關(guān)注到罕見病診療的特殊性，由于“門檻”缺失，我國孤兒藥認(rèn)定與審批工作的效率依然不高，在2017年至2020年間僅有20款孤兒藥獲批投入使用[20]。

為了彌補(bǔ)孤兒藥認(rèn)定存在的明顯滯后性與缺乏直觀標(biāo)準(zhǔn)等不足，建議結(jié)合“適度保障”和“傾斜保障”的原則，根據(jù)我國實(shí)際情況，在立法中對(duì)孤兒藥進(jìn)行更體系化的定義。

首先，基于“適度保障”的原則，在明確定義時(shí)應(yīng)考慮到國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平是否足夠?qū)υ摌?biāo)準(zhǔn)下的孤兒藥研發(fā)給予支持。正如國際上已有共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)，孤兒藥的認(rèn)定環(huán)節(jié)必須包含其是否針對(duì)危及生命或?qū)е麻L期衰弱的情況且具有臨床不可替代性（或顯著的臨床益處）這兩方面的審查，否則很可能出現(xiàn)政府赤字和申請(qǐng)過濫的現(xiàn)象。在此基礎(chǔ)上，為確?；疾∪藬?shù)稀少的罕見病患者得到更多關(guān)注，我國在對(duì)孤兒藥的定義中應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)對(duì)罕見病群體的傾斜保障，即明確孤兒藥必須適用于罕見病，而不必將那些病情雖然嚴(yán)重但患病人數(shù)較多、沒有政策支持制藥商也會(huì)主動(dòng)研發(fā)的藥物也納入孤兒藥范疇，以鼓勵(lì)制藥商研發(fā)針對(duì)較少患病人數(shù)的罕見病藥物。

其次，基于“傾斜保障”的原則，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)企業(yè)積極投入孤兒藥的研發(fā)。歐盟和美國定義中的投資回報(bào)標(biāo)準(zhǔn)考慮的是經(jīng)濟(jì)層面，如果企業(yè)可以在不接受政府優(yōu)惠政策的基礎(chǔ)上直接因?yàn)樯a(chǎn)該藥物而獲利，那么該藥物會(huì)被排除在孤兒藥范疇之外。將這樣的標(biāo)準(zhǔn)納入我國對(duì)孤兒藥的定義為時(shí)過早，既不利于鼓勵(lì)制藥企業(yè)對(duì)孤兒藥研發(fā)投入資源，也無益于罕見病患者利益保障。尤其我國仍處于罕見病診療體系化立法的起步階段，將投資回報(bào)率作為標(biāo)準(zhǔn)之一很容易違背孤兒藥立法是為解決罕見病患者特殊困境的初衷。

總的來講，在未來立法中明確孤兒藥的定義即明確了制藥商針對(duì)罕見病藥物的研發(fā)目標(biāo)，而基于傾斜保障讓孤兒藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)與患病率（罕見病）掛鉤不僅可以更好地滿足罕見病患者的醫(yī)療需求，也為孤兒藥研發(fā)和供應(yīng)的可持續(xù)性奠定了法律前提與基礎(chǔ)。

2 罕見病藥品的供應(yīng)

藥品供應(yīng)對(duì)于降低罕見病的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要，是保障罕見病患者健康權(quán)的核心問題。目前已有罕見病專門立法的國家大多在藥品研發(fā)支持、審批和銷售獨(dú)占期這三個(gè)方面做出了系統(tǒng)而全面的安排，我國未來的相關(guān)立法也應(yīng)該結(jié)合現(xiàn)有經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和醫(yī)療水平，主要從這三個(gè)方面對(duì)具有孤兒藥研發(fā)能力的制藥商提供有針對(duì)性的傾斜支持。

2.1 孤兒藥專項(xiàng)研發(fā)支持制度

2.1.1 域外孤兒藥的專項(xiàng)研發(fā)支持政策。罕見病患者人數(shù)非常有限，孤兒藥的研發(fā)往往具有研發(fā)成本高、市場(chǎng)規(guī)模小、經(jīng)濟(jì)回報(bào)率低等特點(diǎn)，所以政府會(huì)為孤兒藥制藥商提供傾斜性的研發(fā)支持，這類政策多直接體現(xiàn)于資金方面，如減免申請(qǐng)費(fèi)用、孤兒藥研發(fā)撥款以及稅收優(yōu)惠。

以美國為例，通常情況下，根據(jù)《處方藥用戶費(fèi)用法案》（Prescription Drug User Fee Act），F(xiàn)DA會(huì)向藥品制造商收取申請(qǐng)費(fèi)用，以支持新的藥品批準(zhǔn)程序。但這一費(fèi)用的收取對(duì)象并不包括被批準(zhǔn)上市的孤兒藥新藥，只要該孤兒藥不同時(shí)包括非罕見病適應(yīng)癥，就可以免收一切申請(qǐng)費(fèi)用[21]。此外，一些孤兒藥的研發(fā)與生產(chǎn)商還可獲得政府提供的研發(fā)費(fèi)用支持。美國聯(lián)邦政府以提供撥款并簽訂合同的方式協(xié)助支付罕見病藥物開發(fā)的成本費(fèi)用[22]。比如，2021年美國相關(guān)部門就批準(zhǔn)了針對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化的有關(guān)預(yù)防、診斷、減輕、治療的研究補(bǔ)助金[22]。

除減免費(fèi)用和發(fā)放補(bǔ)助金外，美國和日本都對(duì)孤兒藥的臨床研究費(fèi)用有著優(yōu)厚的稅收優(yōu)惠待遇。孤兒藥在美國和日本分別享有臨床試驗(yàn)費(fèi)用25%和15%的稅收抵免[23]。對(duì)于制藥商的納稅額來說，稅收抵免要比稅收減免更為優(yōu)惠，因?yàn)樗梢栽试S制藥公司在納稅時(shí)將研發(fā)中的成本費(fèi)用作為抵免項(xiàng)直接減除，而不用根據(jù)邊際稅率從其應(yīng)繳納的稅款中計(jì)算減少的稅額。

相比之下，歐盟第141/2000號(hào)法令中雖然沒有提及研發(fā)資助和稅收抵免，但規(guī)定了孤兒藥可以獲得成員國獎(jiǎng)勵(lì)的援助規(guī)則，用以專門支持孤兒藥研發(fā)[24]。這一獎(jiǎng)勵(lì)政策與美國和日本的目標(biāo)相似。

2.1.2 我國孤兒藥的專項(xiàng)研發(fā)支持政策。一項(xiàng)研究表明，如果沒有孤兒藥稅收抵免，67種（約33%）的孤兒藥可能不會(huì)在過去30年內(nèi)開發(fā)出來[25]。這說明，在研發(fā)階段給予制藥公司稅收優(yōu)惠對(duì)罕見病防治和孤兒藥開發(fā)具有不可或缺的作用。

稅收優(yōu)惠可以實(shí)現(xiàn)特定的政策目標(biāo)。目前，為進(jìn)一步鼓勵(lì)罕見病藥物的研發(fā)與進(jìn)口，我國在申請(qǐng)創(chuàng)新藥注冊(cè)、支持藥物研發(fā)、鼓勵(lì)企業(yè)加大研發(fā)投入、降低罕見病進(jìn)口關(guān)稅等方面已經(jīng)出臺(tái)了一系列針對(duì)孤兒藥的稅收傾斜政策，以保障罕見病藥物的可及性。

然而，我國有關(guān)孤兒藥優(yōu)惠稅收政策最大的問題在于缺少法定依據(jù)，未能兼顧傾斜與適度。根據(jù)《中華人民共和國立法法》第11條，稅率的制定只能通過立法設(shè)立，上位法的缺失導(dǎo)致我國現(xiàn)行孤兒藥優(yōu)惠稅收政策缺乏法定依據(jù)，其穩(wěn)定性和實(shí)效性無法得到保障[26]。我國在未來應(yīng)結(jié)合國家經(jīng)濟(jì)和財(cái)政狀況將分散的規(guī)定進(jìn)行整合，在立法中為罕見病藥品研發(fā)提供更明確的稅收減免方案，以使得相關(guān)稅收傾斜政策得以落地。

此外，在明確罕見病及孤兒藥定義后，我國未來關(guān)于罕見病的立法中也可以進(jìn)一步增加有關(guān)孤兒藥研發(fā)專項(xiàng)撥款和申請(qǐng)費(fèi)用減免等內(nèi)容，為有能力且有意愿研發(fā)孤兒藥的企業(yè)提供力度更大的資金支持。

2.2 孤兒藥上市專項(xiàng)審批制度

2.2.1 域外孤兒藥上市專項(xiàng)審批政策。（1）更短的法定審批時(shí)間。罕見病患者通常面臨缺乏有效治療選擇的困境，加速孤兒藥審批和上市的特殊制度可以縮短藥物研發(fā)周期，降低研發(fā)成本，加快藥物從實(shí)驗(yàn)室到患者的轉(zhuǎn)化過程，這樣的傾斜政策不僅可以為罕見病患者提供更及時(shí)的治療，還能鼓勵(lì)制藥公司不斷投入孤兒藥的研發(fā)。雖然已有罕見病與孤兒藥立法的國家根據(jù)本國國情對(duì)批準(zhǔn)孤兒藥加速上市的流程規(guī)定了不同的實(shí)質(zhì)審查標(biāo)準(zhǔn)，但有必要通過不同制度和手段促進(jìn)孤兒藥快速進(jìn)入市場(chǎng)已經(jīng)在實(shí)踐中得到印證。

根據(jù)美國FDA規(guī)定，F(xiàn)DA需在90天內(nèi)對(duì)其收到的所有孤兒藥認(rèn)定請(qǐng)求給予回應(yīng)[27]。而歐盟為了讓罕見疾病患者能夠不受成員國之間的差異和限制影響而平等地在所有歐盟成員國獲得孤兒藥，實(shí)施了藥物審批與上市授權(quán)分別進(jìn)行的制度，保障了市場(chǎng)授權(quán)過程統(tǒng)一且具有一致標(biāo)準(zhǔn)。其中，藥物審批由歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)的孤兒藥品委員會(huì)（以下簡稱COMP）做出，而藥物獲得在歐盟范圍內(nèi)銷售和使用的批準(zhǔn)決定則由歐洲藥品管理局（以下簡稱EMA）下設(shè)的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（以下簡稱CHMP）做出。其中，針對(duì)孤兒藥認(rèn)定申請(qǐng)，COMP必須在收到材料后的90天內(nèi)發(fā)表是否認(rèn)定的意見。

除了特別針對(duì)孤兒藥的更短法定審批時(shí)間，美國藥物審批中的快速通道（fast track）和優(yōu)先審批通道（priority review）也能進(jìn)一步提高審批效率。雖然不是孤兒藥專用機(jī)制，但孤兒藥通常可以因?yàn)槠錆M足“用于治療嚴(yán)重疾病”和“有潛力解決目前尚未滿足的醫(yī)療需求”這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)而得以適用。歐盟的加速審批制度（accelerated assessment）也發(fā)揮類似作用，即從治療創(chuàng)新的角度來看，該藥物預(yù)計(jì)將具有重大公共衛(wèi)生利益[28]，那么CHMP對(duì)其上市審批時(shí)間將從常規(guī)的210天減少到150天[29]。

此外，F(xiàn)DA中規(guī)定的同情使用（又稱擴(kuò)展性使用）和歐盟有條件的上市許可都在特定情況下允許將開發(fā)中的藥品供給某些患有嚴(yán)重或慢性疾病但無法獲得令人滿意的治療且無法進(jìn)入臨床試驗(yàn)的患者群體[30]。由于罕見病的臨床樣本稀少且通常會(huì)對(duì)患者生存產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，這兩種政策也都能從客觀上為縮短孤兒藥的審批與上市時(shí)間提供可能。

（2）滾動(dòng)審核與早期互動(dòng)。允許滾動(dòng)審核并在審批的第一階段就與包括高級(jí)管理人員在內(nèi)的審核團(tuán)隊(duì)進(jìn)行互動(dòng)，是藥物上市審批常規(guī)流程外的一項(xiàng)特殊審批制度。這雖然會(huì)耗用更多人力資源，但可以幫助孤兒藥研發(fā)方及時(shí)獲取專業(yè)意見，有助于提高審批效率并且降低制藥企業(yè)后續(xù)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

FDA對(duì)孤兒藥上市審批的常規(guī)流程與普通藥物并無區(qū)別，都分為確定藥理作用和副作用、確定有效性及風(fēng)險(xiǎn)、確定安全性和標(biāo)簽信息，以及上市后的審查這四個(gè)階段[31]。而在常規(guī)流程之外，F(xiàn)DA提供的幾種特殊審批制度中，快速通道（fast track）和突破性療法（breakthrough therapy）通常被應(yīng)用于孤兒藥審批，這兩種特殊制度都允許被審查藥物在記錄早期藥理作用和療效的第一階段就與包括高級(jí)管理人員在內(nèi)的審核團(tuán)隊(duì)進(jìn)行互動(dòng)，并對(duì)申請(qǐng)材料進(jìn)行滾動(dòng)審核[32]。在這樣的交流和反饋機(jī)制下，藥品研發(fā)方根據(jù)需求和不足及時(shí)調(diào)整、補(bǔ)充材料，有助于及早解決問題，很大程度上避免了后期階段出現(xiàn)重大的審查問題，或出現(xiàn)不利結(jié)果時(shí)浪費(fèi)制藥方的前期投入。

此外，F(xiàn)DA和EMA都對(duì)孤兒藥審批提供特別協(xié)助與指導(dǎo)，幫助申請(qǐng)人了解藥物開發(fā)的要求和標(biāo)準(zhǔn)，以確保其質(zhì)量、安全性和有效性[33]。雖然指導(dǎo)文件不具有法律約束力，但它們解釋了政府在一系列審批主題（包括孤兒藥研發(fā)缺口、臨床數(shù)據(jù)要求等多個(gè)維度）上的思考過程。這種與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的特別互動(dòng)在建立更緊密的合作關(guān)系、促進(jìn)信息共享和技術(shù)交流、支持孤兒藥的研發(fā)和上市等方面都發(fā)揮了重要作用。

（3）特殊通道適用的限制。FDA與EMA提供的幾種特殊審批通道以及同情使用和有條件的上市許可制度雖然可以在很大程度上加速孤兒藥的上市，但這種傾斜性政策必須受到嚴(yán)格的限制，否則藥物的穩(wěn)定性與安全性難以得到保障，最終可能導(dǎo)致制藥商以最快速度回籠了資金，而罕見病患者卻并未獲得符合預(yù)期的治療。

對(duì)此，美國和歐盟的法規(guī)中均明確指出這類藥物只能用于非常嚴(yán)重或緊急的醫(yī)療需求，并對(duì)其可能產(chǎn)生的臨床益處和后續(xù)數(shù)據(jù)收集設(shè)定了嚴(yán)格要求。為避免出現(xiàn)群體性的或難以預(yù)測(cè)的安全問題，歐盟還明確要求一年只能上市一次。如果想要繼續(xù)獲得許可，制藥商必須在規(guī)定的期限內(nèi)證明該藥物的風(fēng)險(xiǎn)—效益評(píng)估結(jié)果仍然是積極的[34]。

孤兒藥往往市場(chǎng)規(guī)模相對(duì)較小而研發(fā)成本較大，而且還會(huì)面臨臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足的問題。通過政府在審批時(shí)間、有條件提前上市和允許早期互動(dòng)等方面的政策傾斜可以極大程度降低制藥商的成本，為孤兒藥供應(yīng)開辟綠色通道。

然而，這種傾斜卻不能過度，藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)不能為了效率而放棄對(duì)藥物安全性的最基本標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)罕見病診療的最終目標(biāo)始終只能是保障患者健康，而非制藥商利益。在開辟特殊審批通道的同時(shí)，要求孤兒藥的研發(fā)者提供充分的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和安全性信息，并對(duì)特別程序進(jìn)行嚴(yán)格限制，才是安全、有效發(fā)展的長久之道。

2.2.2 我國孤兒藥上市專項(xiàng)審批政策。我國孤兒藥研發(fā)與審批政策中也包含加快評(píng)審時(shí)間和增強(qiáng)互動(dòng)交流的內(nèi)容，從制度層面向孤兒藥制藥商進(jìn)行了傾斜。具體而言，在2020年對(duì)《藥品注冊(cè)管理辦法》的修訂中，罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥可以申請(qǐng)適用優(yōu)先審評(píng)審批程序；臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見病藥品，符合優(yōu)先申請(qǐng)條件的，審評(píng)時(shí)限為70日[35]。而2022年5月公布的《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例(修訂草案征求意見稿)》則進(jìn)一步提出，應(yīng)該在對(duì)臨床急需的罕見病藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批的基礎(chǔ)上加強(qiáng)與申辦者的溝通交流，并建立藥品注冊(cè)異議解決機(jī)制，妥善處理注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)技術(shù)審評(píng)結(jié)論的異議，以更好地滿足罕見病臨床用藥需求和申請(qǐng)人的合法權(quán)益。

現(xiàn)階段，我國罕見病藥物主要依靠進(jìn)口，自主研發(fā)能力較弱，通過傾斜保障加強(qiáng)孤兒藥認(rèn)定效率和評(píng)審中的互動(dòng)交流有助于鼓勵(lì)更多的本國藥企投入這一領(lǐng)域。其中，加快審批速度可以為我國罕見病藥物的自主研發(fā)提供更為優(yōu)化的環(huán)境，提高藥物的研發(fā)效率和質(zhì)量；而在臨床試驗(yàn)與審批過程中加強(qiáng)與制藥商的交流可以使上市前的批準(zhǔn)過程更加透明。如果制藥商能夠在審批的全過程收到反饋，就可以基于審查意見及時(shí)調(diào)整孤兒藥研發(fā)策略、分析哪些步驟的成本仍有降低的可能，最終使得更多罕見病患者受益于新的治療選擇。

這些政策值得肯定，然而在對(duì)孤兒藥制藥方提供傾斜政策的同時(shí)，也需要考慮我國目前的行政能力和其他配套制度。我國已經(jīng)盡可能在研發(fā)與審批階段為孤兒藥提供便利，但是尚未設(shè)立專門的罕見病藥物管理部門。國家藥監(jiān)局的工作量巨大且缺少專業(yè)分工，工作效率和準(zhǔn)確性很可能會(huì)因此受到影響，從而無法完成立法和草案中對(duì)審批時(shí)限與溝通機(jī)制的要求。我國也沒有像歐美國家一樣對(duì)特別適用于孤兒藥的研發(fā)與審批的監(jiān)管程序進(jìn)行詳細(xì)說明，這樣籠統(tǒng)的規(guī)定可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致政策和規(guī)則適用不明，以及臨床數(shù)據(jù)缺乏安全性與穩(wěn)定性等問題。

未來我國應(yīng)在給予孤兒藥制藥商一定研發(fā)及審批優(yōu)待的同時(shí)，基于“適度保障”原則在國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心內(nèi)建立專門的罕見病工作組，以解決目前存在的工作積壓和專業(yè)性不足等問題。促進(jìn)新藥的開發(fā)與審批效率提升，不僅要對(duì)制藥方進(jìn)行激勵(lì)，也需要從政府層面確保監(jiān)管和審批標(biāo)準(zhǔn)的可行性與一致性，才能使各項(xiàng)規(guī)則得到良性適用。

2.3 孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度

2.3.1 域外孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度。市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)是指孤兒藥被批準(zhǔn)上市后，可以有一定的市場(chǎng)獨(dú)占期，在此期間內(nèi)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)不能批準(zhǔn)同一罕見病適應(yīng)癥的仿制藥或原研藥。鑒于罕見病的低患病率，相較普通藥物，孤兒藥的市場(chǎng)需求不足，臨床數(shù)據(jù)不充分，實(shí)驗(yàn)費(fèi)用較高且成功率低，為避免制藥公司因研發(fā)成本難以收回等問題不愿意投資罕見病藥品研發(fā)，各國均在立法中明確賦予了孤兒藥一定的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

根據(jù)現(xiàn)行法律法規(guī)，美國孤兒藥的市場(chǎng)獨(dú)占期為7年[36]，歐盟孤兒藥的市場(chǎng)獨(dú)占期為10年（兒科孤兒藥可以延長至12年）[37]。這意味著在此期間除極特殊情況，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)不能批準(zhǔn)用于治療同一罕見病適應(yīng)癥的仿制藥或原研藥進(jìn)入市場(chǎng)。孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度極大程度地確保了未來利潤。從理論上來講，藥物進(jìn)入市場(chǎng)前的激勵(lì)措施能夠帶來的經(jīng)濟(jì)好處是可計(jì)算的，而獨(dú)占期內(nèi)的收益卻并不“封頂”；同樣，研發(fā)階段對(duì)該藥物是否能獲得實(shí)驗(yàn)上和審批上的成功是不確定的，但孤兒藥申請(qǐng)一旦通過，在獨(dú)占期內(nèi)能獲得更大利潤是確定的。

數(shù)據(jù)顯示，與不生產(chǎn)罕見病治療產(chǎn)品的公司相比，作為孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的獲得者的資產(chǎn)回報(bào)率比非孤兒藥公司高9.6%[38]。這一極具力度的傾斜政策使研發(fā)者的資金得以有效回籠，從而降低了孤兒藥研發(fā)的技術(shù)溢出效應(yīng)[39]，其帶來的收益使得制藥商愿意在孤兒藥研發(fā)中投入大量時(shí)間與金錢，也因此一度成為孤兒藥立法的基石。

2.3.2 孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度的隱患。美國和歐盟有關(guān)罕見病和孤兒藥的立法已經(jīng)體系化，但目前有關(guān)市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的規(guī)定卻并沒有達(dá)到立法預(yù)期，甚至帶來了諸多隱患。孤兒藥在獨(dú)占期內(nèi)成為目標(biāo)患者主要乃至唯一的治療選擇，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)使制藥公司獲得“超額”利益的同時(shí)，限制了患者獲得其他潛在更好或更經(jīng)濟(jì)的治療方法的可能。這不僅導(dǎo)致了患者利益受損，還嚴(yán)重阻礙了孤兒藥市場(chǎng)的創(chuàng)新活力。所以，無論是為了罕見病患者可以獲得更好的診療，還是為了良性的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，都應(yīng)該對(duì)孤兒藥的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)進(jìn)行反思，在激勵(lì)新藥開發(fā)和促進(jìn)孤兒藥可及性之間找到新的平衡。

由于孤兒藥認(rèn)定時(shí)間不局限于新藥研發(fā)階段，美國與歐盟立法都不禁止同一種藥物針對(duì)不同病癥重復(fù)申請(qǐng)孤兒藥身份以延長獨(dú)占期，也不禁止已經(jīng)上市的藥品通過開發(fā)新的適應(yīng)癥來進(jìn)行孤兒藥認(rèn)定。美國《孤兒藥法案》出臺(tái)后的30年中，F(xiàn)DA通過的800余次孤兒藥批準(zhǔn)中僅包含不到600種藥物，也就是說有三分之一的孤兒藥是通過上述兩種方式獲得了孤兒藥資格，而非新研發(fā)的孤兒藥[40]。其中最典型的例子就是某制藥公司研發(fā)的Humira。Humira最 初 于2002年被批準(zhǔn)用于治療影響數(shù)百萬人的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。三年后，該制藥公司以青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎只影響了三萬到五萬美國人為由，成功將Humira申請(qǐng)為指定用于治療青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的孤兒藥。雖然青少年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病人數(shù)完全符合對(duì)罕見病的定義，但很明顯，Humira并不是“真正的”罕見病新藥。

另一種惡意延長獨(dú)占期的方式是“切香腸”，即如果在獨(dú)占期內(nèi)該藥物又被發(fā)現(xiàn)還可以治療另一種罕見病，那么制藥商可以在已有的獨(dú)占期即將結(jié)束時(shí)以新的治療用途再次申請(qǐng)孤兒藥資格以延長獨(dú)占期。在針對(duì)某一種罕見病的孤兒藥審批階段只會(huì)有一款藥物成為“勝出者”拿到孤兒藥認(rèn)定和上市許可。然而，不同制藥公司研發(fā)的類似藥物也可能同時(shí)或先后參與了該項(xiàng)審批。未能獲得孤兒藥認(rèn)定的藥物僅僅是在相比之下缺乏臨床優(yōu)勢(shì)或穩(wěn)定的安全性，并不一定對(duì)該疾病毫無作用，以“切香腸”式的方法不斷延長某一藥物的獨(dú)占期會(huì)使其他藥品研發(fā)公司同樣可以用于治療罕見病的藥物始終處于無法進(jìn)入市場(chǎng)的狀態(tài)。

針對(duì)這種壟斷，F(xiàn)DA于2020年修改了《孤兒藥實(shí)施條例》，并明確規(guī)定如果市場(chǎng)上已存在治療同種罕見病的藥品，則申請(qǐng)人必須提交醫(yī)學(xué)上的合理證據(jù)證明該藥品具有臨床優(yōu)勢(shì)（clinical superiority），否則FDA將拒絕授予孤兒藥資格[41]。但隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，制藥商們也開始通過其他途徑避開法律規(guī)制，如縮小適應(yīng)癥范圍，研制靶向藥物以獲得孤兒藥資格。例如，針對(duì)特定癌癥亞型的靶標(biāo)藥物可以通過將適應(yīng)癥范圍縮小至具有特定生物標(biāo)記（如EGFR、ALK陽性等）的患者群體來獲得孤兒藥認(rèn)定，從而享受相應(yīng)的孤兒藥激勵(lì)政策[42]。

歐盟為應(yīng)對(duì)這一問題則在其第141/2000號(hào)法令中提出，如果在第5年結(jié)束時(shí)可以確定有關(guān)藥品不再符合“稅后收益不足以彌補(bǔ)研發(fā)投入”這一標(biāo)準(zhǔn)，則該孤兒藥的市場(chǎng)獨(dú)占期限縮短為6年[43]。然而，盡管孤兒藥的盈利能力不斷提高，迄今為止，歐盟尚未撤銷任何孤兒藥的市場(chǎng)獨(dú)占地位[44]。

2.3.3 我國孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度。我國孤兒藥的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度仍處于空缺狀態(tài)，只在《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例(修訂草案征求意見稿)》中首次提及了對(duì)批準(zhǔn)上市的罕見病新藥給予最長不超過7年的市場(chǎng)獨(dú)占期[45]。雖然市場(chǎng)獨(dú)占期在歐美已暴露出一定問題和缺陷，但從促進(jìn)罕見病藥物供應(yīng)的角度來看，市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)作為孤兒藥立法中的基石，最大程度地激勵(lì)了制藥商對(duì)罕見病藥物的研發(fā)，將其納入立法對(duì)吸引制藥公司進(jìn)入孤兒藥市場(chǎng)仍十分必要。但這樣的傾斜規(guī)定不應(yīng)該只滿足一方利益，更不能與罕見病相關(guān)立法的目的背道而馳。

市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度不應(yīng)被僵硬適用，在傾斜保護(hù)制藥商利益和研發(fā)積極性時(shí)，不能以罕見病患者無法得到更具針對(duì)性和有效性的藥物為代價(jià)。鑒于歐美市場(chǎng)獨(dú)占期制度所暴露出來的問題，我國在立法時(shí)除了規(guī)定孤兒藥的獨(dú)占期時(shí)限這一對(duì)制藥企業(yè)的傾斜保護(hù)之外，還應(yīng)該吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，同時(shí)基于適度保障原則從收益門檻和適應(yīng)癥這兩方面加入其他限定因素，以免讓一個(gè)本意良好的系統(tǒng)被資本的逐利屬性劫持。

針對(duì)該制度被濫用的現(xiàn)象，我國在授予孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)時(shí)可以進(jìn)一步細(xì)化規(guī)則，將適應(yīng)癥需求分為兩個(gè)方面的客觀標(biāo)準(zhǔn)——目標(biāo)患者人數(shù)，以及適應(yīng)癥與治療效果的臨床證據(jù)。

具體而言，如果該藥所針對(duì)的患者總?cè)藬?shù)（包括符合該藥申請(qǐng)所報(bào)適應(yīng)癥的罕見病患者，也包括該藥在成為孤兒藥之前已作為普通藥物上市時(shí)所適用的患者）已超出法律上對(duì)罕見病患病率的定義，并已持續(xù)盈利，那么其獨(dú)占期時(shí)間應(yīng)該被依法限縮。授予其市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)主要是為了彌補(bǔ)用藥人數(shù)稀少導(dǎo)致的制藥成本無法回收問題，如果適用該藥品的人群數(shù)量與普通藥品沒有太大差異，其盈利數(shù)額也已經(jīng)覆蓋研發(fā)成本，那么維持其獨(dú)占期也就自然不再與立法目的與意義相符。

加入有關(guān)適應(yīng)癥因素的原因則是在臨床中經(jīng)常會(huì)發(fā)生同一疾病因?yàn)椴煌w質(zhì)而產(chǎn)生不同癥狀的情況。如果在審批時(shí)一種藥物可以被證明比已存在的孤兒藥對(duì)同一罕見病的不同患病群體或臨床癥狀更有效，即使兩種孤兒藥旨在治療同一種疾病，只要新申請(qǐng)的藥物含有不同的活性成分或治療方法可以使罕見病人群中的某些特定人群明顯更為受益，則該藥物也應(yīng)當(dāng)被允許進(jìn)入市場(chǎng)[46]。這樣的制度并不會(huì)取消先申請(qǐng)成功的孤兒藥的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，只是讓其獨(dú)占權(quán)不完全排他。適當(dāng)放寬對(duì)“獨(dú)占”的定義有助于幫助罕見病患者有選擇地獲得藥物，也有利于促進(jìn)研發(fā)創(chuàng)新與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，避免某些藥企利用獨(dú)占期制度無限盈利，破壞市場(chǎng)良性發(fā)展。

3 罕見病防治的費(fèi)用籌集

縱觀各國的罕見病立法，除了涉及罕見病藥物的供應(yīng)（可及性），還需要關(guān)注藥物的可負(fù)擔(dān)性問題。不僅要讓孤兒藥能夠進(jìn)入市場(chǎng)，還要讓患者用得起，才能切實(shí)保護(hù)與保障罕見病患者權(quán)益。

罕見病防治的費(fèi)用籌集主要有兩種做法，分別是構(gòu)建多層次醫(yī)療保障體系和通過罕見病專項(xiàng)基金和特殊補(bǔ)貼政策對(duì)罕見病防治進(jìn)行傾斜保障。目前國際上對(duì)具體的費(fèi)用籌集措施并沒有形成共識(shí)，所有國家和地區(qū)都是隨著國家和社會(huì)的發(fā)展在摸索中不斷改進(jìn)具體政策。

3.1 根據(jù)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平構(gòu)建醫(yī)保體系

3.1.1 域外罕見病防治醫(yī)療保障制度。由于歷史因素與觀念差異，美國并沒有基本醫(yī)療保險(xiǎn)，這導(dǎo)致雖然商業(yè)保險(xiǎn)不得拒絕罕見病患者投保，但除了針對(duì)老年人（65歲以上）和殘疾人的Medicare計(jì)劃和針對(duì)低收入者的Medicaid計(jì)劃會(huì)對(duì)弱勢(shì)群體進(jìn)行專門的傾斜性報(bào)銷，其他人群只能依靠商業(yè)保險(xiǎn)獲得保險(xiǎn)保障。美國的藥品定價(jià)權(quán)幾乎完全掌握在制藥商手中，保險(xiǎn)公司和政府無法談判或強(qiáng)制執(zhí)行某些價(jià)格。在這種情況下，一旦病人未繳納醫(yī)療保險(xiǎn)，或者該藥物未被列入病人參保保險(xiǎn)公司的處方藥目錄，病人就無法獲得治療費(fèi)用的報(bào)銷。

相比于美國，自1999年起歐盟公共健康計(jì)劃就將罕見病納入其中，歐洲各國都有相應(yīng)的社會(huì)醫(yī)保政策，其中以德國最為完善。在德國，聯(lián)邦社會(huì)保險(xiǎn)局和聯(lián)邦社會(huì)保險(xiǎn)辦公室會(huì)根據(jù)健康質(zhì)量和效率評(píng)估研究所（以下簡稱IQWiG）給出的收益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果共同決定某種藥物能否被納入法定醫(yī)保。這之后，國家法定醫(yī)保基金聯(lián)合會(huì)（Gesetzliche Krankenversicherung Spitzenverband）會(huì)代表醫(yī)?；鹨环脚c政府進(jìn)行協(xié)商與談判，并對(duì)醫(yī)?；疬M(jìn)行管理和分配。通常情況下，如果IQWiG報(bào)告顯示該藥物沒有替代性產(chǎn)品存在，則每種藥物患者只需自負(fù)10歐元且自負(fù)年費(fèi)用不超過家庭年凈收入的2%[40]。這樣分工明確又相互制衡的醫(yī)保體系對(duì)罕見病醫(yī)保的有效運(yùn)行和利益平衡發(fā)揮了重要作用。

3.1.2 我國罕見病醫(yī)療保障體系的建立。雖然我國基本醫(yī)療保險(xiǎn)制度實(shí)現(xiàn)覆蓋率95%以上，但目前市場(chǎng)上銷售的罕見病用藥幾乎全部為進(jìn)口藥，其中被納入醫(yī)保的只有不到一半。中國罕見病組織對(duì)2019年登記的5810名患者進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示，成年患者80%的收入都被用于疾病管理，尤其是較落后地區(qū)的罕見病藥物支付仍有較大缺口，由此導(dǎo)致的貧困是他們及其家人不可避免的結(jié)果[47]。

孤兒藥的可負(fù)擔(dān)性在中國是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，但加強(qiáng)罕見病醫(yī)療保障仍經(jīng)常面臨質(zhì)疑—常見疾病保障水平尚屬有限，再將有限資源投入罕見病防治中是否公平？面對(duì)這樣的現(xiàn)實(shí)狀況，我國立法者應(yīng)根據(jù)適度保障原則，基于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平確定保障罕見病患者權(quán)利的范圍與程度。

罕見病藥物治療及保險(xiǎn)模式因地制宜，受地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和政策水平的影響較大，但我國已有部分地區(qū)在罕見病防治費(fèi)用籌集方面取得了明顯成效，其中一些經(jīng)驗(yàn)做法值得在更多地區(qū)推廣。比如，山西和山東青島均通過多方支付機(jī)制將更多的罕見病藥物納入醫(yī)保。目前山西罕見病患者個(gè)人支付比例控制在6%，極大減輕了患者負(fù)擔(dān)[48]；而青島還進(jìn)一步將血友病和BH4缺乏癥納入了城鄉(xiāng)居民大病保險(xiǎn)范圍，進(jìn)一步縮小了罕見病防治的城鄉(xiāng)差距。

參考目前的主流模式并結(jié)合國內(nèi)各省市實(shí)踐中具體需求和先進(jìn)做法，我國應(yīng)結(jié)合各地不同的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療水平，堅(jiān)持適度原則，為罕見病費(fèi)用籌集提供相應(yīng)保障。例如，在建立健全罕見病醫(yī)保體系的初級(jí)階段，我國可以引入分層設(shè)計(jì)的理念，優(yōu)先將有長期用藥需求和針對(duì)相對(duì)常見的罕見?。ɑ疾∪藬?shù)超過10000人）的孤兒藥納入醫(yī)保體系，再在此基礎(chǔ)上循序漸進(jìn)、擴(kuò)大范圍，以免對(duì)我國醫(yī)保基金支付造成風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 罕見病防治專項(xiàng)基金與特殊補(bǔ)貼體系

3.2.1 域外罕見病防治專項(xiàng)基金與特殊補(bǔ)貼政策。建立罕見病防治專項(xiàng)基金和特殊補(bǔ)貼體系可以彌補(bǔ)醫(yī)保體系中高成本藥物覆蓋不足和患者支付能力薄弱等問題。

歐盟為此建立了專項(xiàng)基金和合作基金，大多數(shù)孤兒藥可以在各成員國得到全額報(bào)銷。此外，荷蘭和波蘭等國家為了避免個(gè)人支付額過高，還特別設(shè)立了“災(zāi)難性保險(xiǎn)”，使包括孤兒藥在內(nèi)的列入國家報(bào)銷清單的藥品不再需要患者共同支付費(fèi)用，極大減輕了患者負(fù)擔(dān)[44]。

日本政府則建立了一個(gè)穩(wěn)定的醫(yī)療費(fèi)用補(bǔ)貼體系，將消費(fèi)稅等財(cái)政收入重新分配用于罕見病患者的醫(yī)療費(fèi)用補(bǔ)貼預(yù)算之中[49]。根據(jù)其2015年出臺(tái)的《難治性疾病醫(yī)療保健法案》，醫(yī)療費(fèi)用補(bǔ)貼將由地方政府和中央政府共同提供，目前已有331種罕見病的患者得到專項(xiàng)補(bǔ)貼。

3.2.2 我國罕見病專項(xiàng)基金的建立。2009年中華慈善總會(huì)的罕見病救助公益基金正式啟動(dòng)，標(biāo)志著我國罕見病患者的治療開始獲得專項(xiàng)基金資助，但其能為罕見病患者提供的幫助十分有限，只能惠及極少部分罕見病種的部分病人。為了有效解決罕見病診療資金籌集問題，我國未來可以推廣山西和山東青島經(jīng)驗(yàn)，逐漸完善以政府投入為主導(dǎo)的多方共付體系，由政府主導(dǎo)籌資建立罕見病專項(xiàng)基金，整合并引導(dǎo)慈善基金進(jìn)入罕見病多方支付機(jī)制，通過分散支付的方式降低甚至免去患者自付費(fèi)用。

對(duì)罕見病診療給予專項(xiàng)基金支持雖然可以很大程度上保障孤兒藥和其他醫(yī)藥服務(wù)等的可負(fù)擔(dān)性，但許多罕見病藥物價(jià)格十分高昂且并不具備成熟的臨床數(shù)據(jù)，為避免發(fā)生專項(xiàng)基金赤字危機(jī)，我國在設(shè)立罕見病專項(xiàng)基金時(shí)必須以適度原則為準(zhǔn)，結(jié)合本國實(shí)際經(jīng)濟(jì)情況設(shè)計(jì)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)措施。比如獲得專項(xiàng)基金支持的制藥商必須和付款人基于未來績效或收益簽訂管理準(zhǔn)入?yún)f(xié)議（Managed Entry Agreement,MEA），使藥企和醫(yī)保支付方共同承擔(dān)財(cái)政或治療的不確定性風(fēng)險(xiǎn)，讓患者能夠在特定條件下獲得藥物報(bào)銷的同時(shí)，優(yōu)化付款方的預(yù)算方案[50]。

近年來，我國已逐漸引入了藥品MEA，只是尚未普及。已有數(shù)據(jù)表明，MEA中的費(fèi)用效益評(píng)估（Finance Based Analysis,FBA）模式會(huì)對(duì)較大、富裕的市場(chǎng)提供優(yōu)勢(shì)[50]。我國人口基數(shù)龐大，對(duì)罕見病診療有著迫切需求，如果可以對(duì)MEA應(yīng)用流程進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和本土化完善，或許可為我國建立健全罕見病多方支付體系提供更好保障。

4 罕見病的醫(yī)藥服務(wù)

罕見病一大難點(diǎn)問題在于其醫(yī)藥服務(wù)的提供。由于臨床樣本過少，即使是專業(yè)醫(yī)生也十分缺乏有關(guān)罕見病醫(yī)療的培訓(xùn)，這種專業(yè)性的匱乏使罕見病患者的診斷和治療變得困難。所以在制定相關(guān)政策時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注罕見病診療在難度上和一般疾病的區(qū)別，盡可能為更準(zhǔn)確、及時(shí)的診療提供便利，也為醫(yī)藥服務(wù)向醫(yī)療資源貧乏的地區(qū)和人群傾斜提供可能。

4.1 發(fā)展遠(yuǎn)程診療解決罕見病確診難、治療難問題

雖然歐美國家在罕見病相關(guān)立法方面已經(jīng)趨于完善，但在具體的醫(yī)療實(shí)踐中，門診醫(yī)生對(duì)罕見病缺乏認(rèn)識(shí)和診斷能力是世界范圍內(nèi)的普遍現(xiàn)象。針對(duì)美國和英國罕見病患者的護(hù)理人員進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示，由于醫(yī)生普遍對(duì)罕見病的診斷十分生疏，直到第一次誤診后約三年，罕見病患者才能得到正確的診斷[51]。

我國的情況也不容樂觀，根據(jù)《2020中國罕見病綜合社會(huì)調(diào)研》，在38634名醫(yī)務(wù)工作者中，有近70%的人認(rèn)為自己并不了解罕見病，更有許多醫(yī)生完全沒有參與診療罕見病的經(jīng)歷，這導(dǎo)致了72.97%的罕見病患者經(jīng)歷過誤診，平均每個(gè)患者需要就診2.97家醫(yī)院才能得到確診。而為了獲得更好的就診機(jī)會(huì)，有67.13%的人必須奔赴遠(yuǎn)離家鄉(xiāng)的城市才能得到更好診斷[52]。

從域外情況來看，數(shù)據(jù)共享和遠(yuǎn)程診療機(jī)制可以緩解罕見病確診難、治療難的問題。歐洲國家和日本已經(jīng)建立了完善的罕見病中心網(wǎng)絡(luò)，其中以英國醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)中的專家“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)”會(huì)診制度為代表，該制度允許位于不同地區(qū)的醫(yī)療專家通過視頻會(huì)議或遠(yuǎn)程連接共享患者的病歷、影像和其他相關(guān)信息，并共同討論患者的診斷和治療方案。類似地，在發(fā)展中國家中，巴西的罕見病政策也要求依法建立提供基因測(cè)試和咨詢的參考治療中心，為罕見病診療中遠(yuǎn)程獲取數(shù)據(jù)提供便利[53]。

信息技術(shù)和通信工具的發(fā)展使醫(yī)療專家之間的遠(yuǎn)程會(huì)診得以實(shí)現(xiàn)，這將有助于醫(yī)藥服務(wù)向醫(yī)療資源貧乏的地區(qū)和人群傾斜，減小城鄉(xiāng)診療差距，使更多的罕見病患者獲得更好的醫(yī)藥服務(wù)。2019年，由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，于全國范圍內(nèi)遴選了324家具備罕見病診療能力的醫(yī)院組建了全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，一定程度上實(shí)現(xiàn)了罕見病診療協(xié)作資源共享。未來，我國應(yīng)重點(diǎn)研究如何將該網(wǎng)絡(luò)的雙向轉(zhuǎn)診和遠(yuǎn)程診療制度惠及醫(yī)藥資源更加匱乏的地區(qū)，實(shí)現(xiàn)城市醫(yī)院與鄉(xiāng)村醫(yī)院多地多點(diǎn)同時(shí)在線的協(xié)作模式，逐漸提高我國偏遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)罕見病的診斷、治療和用藥水平，盡可能將有限的資源覆蓋到更多的罕見病患者群體。

4.2 優(yōu)化采購政策，緩解購藥難問題

各國通常都會(huì)根據(jù)不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平向貧困地區(qū)提供價(jià)格更優(yōu)惠的藥品，但此類政策往往因?yàn)榭紤]到孤兒藥的高研發(fā)成本而將其排除在外。比如，美國國會(huì)早在1992年就批準(zhǔn)了340B藥品計(jì)劃，根據(jù)該計(jì)劃，制藥公司必須對(duì)出售給貧困社區(qū)的醫(yī)院和診所的藥品進(jìn)行一定折扣。然而，這些藥物不包括任何孤兒藥，這意味著即使是面向貧困地區(qū)的醫(yī)院，制藥公司也不需要以折扣價(jià)出售罕見病藥品[51]。

我國在應(yīng)對(duì)罕見病患者購藥難的問題上應(yīng)該吸取美國教訓(xùn)，既要避免過度傾向制藥商的政策導(dǎo)致其獲取高額利潤的同時(shí)卻使罕見病患者一藥難求，還要建立明確的孤兒藥采購優(yōu)惠政策和管理規(guī)范，通過政策保障醫(yī)療資源匱乏的偏遠(yuǎn)地區(qū)可以享受到更加優(yōu)惠的醫(yī)藥服務(wù)。

5 結(jié)語

綜觀各國在立法中確定罕見病與孤兒藥標(biāo)準(zhǔn)后產(chǎn)生的效果，為更好地為罕見病患者提供診療服務(wù)與保障，建議我國未來在進(jìn)行罕見病立法時(shí)也首先明確罕見病與孤兒藥的定義，在認(rèn)定方面向發(fā)病率高的罕見病傾斜，并為孤兒藥能夠更有效率地進(jìn)入市場(chǎng)提供基礎(chǔ)。

在藥品供應(yīng)方面，我國應(yīng)該向有研發(fā)能力和意愿的藥企提供政策傾斜，從孤兒藥上市專項(xiàng)審批制度與孤兒藥研發(fā)專項(xiàng)支持制度這兩方面建立更加高效的罕見病藥物資格認(rèn)定與上市審批程序。此外，我國還應(yīng)該確立孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)制度，并吸取歐美經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，在規(guī)定獨(dú)占期時(shí)限的基礎(chǔ)上增加目標(biāo)患者人數(shù)和治療效果臨床證據(jù)這兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，避免市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)被惡意適用。

政府對(duì)罕見病診療的保障制度應(yīng)當(dāng)追求實(shí)質(zhì)平等而非形式平等，我國未來在費(fèi)用籌集和保障水平方面堅(jiān)持適度原則，根據(jù)不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)與醫(yī)療水平逐步建立符合罕見病防治需要的多層次醫(yī)療保障體系和多方支付體系，使罕見病診療與用藥費(fèi)用能夠更多地被醫(yī)?；鸷推渌ｋU(xiǎn)與救助機(jī)制覆蓋。

提高醫(yī)藥服務(wù)質(zhì)量乃是目前罕見病診療中的難點(diǎn)，發(fā)展遠(yuǎn)程診療和優(yōu)化藥品采購政策可以極大程度解決罕見病臨床樣本稀少和醫(yī)生專業(yè)性匱乏等問題，并對(duì)醫(yī)藥服務(wù)向醫(yī)療資源貧乏的地區(qū)和人群傾斜發(fā)揮重要作用，以緩解罕見病診療水平參差不齊、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)罕見病患者求醫(yī)求藥無門的現(xiàn)狀。