對(duì)比利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺及他克莫司治療腎病綜合征的臨床研究

［關(guān)鍵詞］ 特發(fā)性膜性腎病綜合征；利妥昔單抗；環(huán)磷酰胺；他克莫司

特發(fā)性膜性腎病是一個(gè)病理學(xué)術(shù)語，是成人腎病綜合征的病因之一，可能占膜性病變的50% 以上，約占原發(fā)性腎小球疾病的15.19%。40 歲以上男性發(fā)病率較高，多以高血壓、蛋白尿、腎功能衰竭、鏡下血尿?yàn)橹饕R床體征，但嚴(yán)重程度和預(yù)后各不相同[1]。了解特發(fā)性膜性腎病的臨床特征對(duì)于患者的成功治療非常重要[2]。特發(fā)性膜性腎病的病因尚未完全闡明，一般不推薦單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素，而是聯(lián)合免疫抑制治療[3]。本研究隨機(jī)選取2019年6月—2022年6月期間黑龍江省齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院收治的特發(fā)性膜性腎病綜合征患者90例為研究對(duì)象，重點(diǎn)研究對(duì)比利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和他克莫司治療腎病綜合癥的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取本院收治的特發(fā)性膜性腎病綜合征患者90 例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照一組及對(duì)照二組，每組30例。研究組中男14例，女16例；年齡20～61 歲，平均（45.83±2.11）歲；病程2～9年，平均（5.31±1.85）年。對(duì)照一組患者男15 例，女15例；年齡21～60歲，平均（45.32±2.18）歲；病程1～8年，平均（4.45±2.01）年。對(duì)照二組患者男17 例，女13例；年齡20～59歲，平均（44.17±2.02）歲；病程2～8年，平均（4.56±2.15）年。3組病患一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，且患者和家屬簽訂知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)確診為特發(fā)性膜性腎病綜合征者；醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)表明為尿蛋白≥3.0 g/24 h 或連續(xù)血清白蛋白（ALB）lt;30 g/L；無溝通、意識(shí)障礙，可主動(dòng)配合治療者；在最近的6 個(gè)月內(nèi)，未接受其他免疫抑制劑藥物者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)于乙肝、不良細(xì)胞瘤、藥物或其他因素所致的特發(fā)性膜性腎病綜合征者；并發(fā)自身免疫性病變，或嚴(yán)重感染者；對(duì)所用藥物及成分過敏、不耐受者；妊娠及哺乳期婦女；依從性差或精神異常者；消化道出血、肝功能異常及其他嚴(yán)重腎臟疾病者。

1.3 方法

所有患者均給予利尿消腫、降血壓、抗感染、抗凝、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡等對(duì)癥治療，并給予甲潑尼龍（國藥準(zhǔn)字H20110064）1.5～2 mg/次，3次/d，待患者尿蛋白陰性轉(zhuǎn)錄后2周，劑量改為2～3 mg/次，隔日服用，然后每2～3周逐漸減量3～4 mg，持續(xù)4周直至停藥。

對(duì)照一組給予環(huán)磷酰胺治療。注射用環(huán)磷酰胺（國藥準(zhǔn)字H32020857），根據(jù)體表面積，在100 mL 0.9%氯化鈉注射液中加入500～750 mg/m2，1 次/月，靜脈滴注2 h。治療期間采用補(bǔ)液治療6個(gè)月。

對(duì)照二組則給予托克莫司的處理。服用他克莫司膠囊（國藥準(zhǔn)字H20094027），初始用量為0.03～0.05 mg/（kg·d），早飯后和午飯前1 h 口服，用藥兩周后檢測(cè)血藥濃度，并保持血漿濃度和用量在5～10 ng/L，如果血漿濃度小于5 ng/L，則用量適當(dāng)提高，但每天的總用量不高于0.15 mg/kg。治療2個(gè)月后，應(yīng)減少劑量以維持3～5 ng/L 的血藥濃度。連續(xù)治療6個(gè)月。

研究組給予利妥昔單抗注射液（國藥準(zhǔn)字J20170034）300 mg+0.9%氯化鉀注射液250 mL靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于90 min，1次/d。4周為1個(gè)療程，并持續(xù)為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察并對(duì)比3組患者臨床療效，療效判定[4]：顯效為各明顯癥狀消失減少，腎功能各指標(biāo)改善至正常范圍，24 h 尿蛋白定量（24-hour urinary proteinquantity， 24 hpro）水平下降50%以上；有效為各明顯癥狀明顯改善，腎功能指標(biāo)明顯改善，24 hpro 水平降低20%～50%；無效為各明顯癥狀或腎功能指標(biāo)均無改善?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

觀察并對(duì)比3 組患者相關(guān)炎性因子（血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6）變化情況；觀察并對(duì)比3組患者腎功能指標(biāo)，包括血清白蛋白（serum albumin，ALB）水平、血清總膽固醇（serum total cholesterol，CHOL）水平、24 h尿蛋白排泄。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（xˉ±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2 檢驗(yàn)，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床治療效果對(duì)比

治療后，研究組的總有效率顯著高于其余兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表1。

2.2 3 組患者炎性因子水平對(duì)比

經(jīng)治療，研究組的炎性因子相關(guān)指標(biāo)顯著低于對(duì)照一組和對(duì)照二組，且對(duì)照二組的炎性因子相關(guān)指標(biāo)顯著低于對(duì)照一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.3 3 組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比

經(jīng)治療，研究組的腎功能指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照一組和對(duì)照二組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

3 討論

特發(fā)性膜性腎病綜合征通常被認(rèn)為是一類的細(xì)胞特異性自身免疫性病變，其發(fā)生機(jī)理主要是由抗磷脂酶A2受體抗體和足細(xì)胞表面的相關(guān)抗體結(jié)合產(chǎn)生侵襲型復(fù)合體而引起[5-7]。特發(fā)性膜性腎病綜合征患者足細(xì)胞損傷明顯，腎組織炎癥損傷明顯，導(dǎo)致血清ALB、血清CHOL濃度及24 h尿蛋白排泄發(fā)生顯著變化[8]。研究結(jié)果顯示，研究組的血清ALB 水平（48.86±8.86）g/L、血清CHOL 水平（51.58±8.87）g/L 均顯著高于對(duì)照一組（39.72±5.26）g/L、（41.53±6.16）g/L 和對(duì)照二組（46.42±8.68）g/L、（49.68±8.75）g/L（Plt;0.05），研究組的24 h 尿蛋白排泄（0.45±0.06）g 均顯著低于對(duì)照一組（1.48±1.34）g和對(duì)照二組（0.76±0.12）g（Plt;0.05）；孫嫻靜等[9] 研究結(jié)果顯示：觀察組治療3個(gè)月后血清白蛋白水平（36.58±1.18）g/L 高于對(duì)照組（31.37±1.25）g/L，24 h尿蛋白水平（1.74±0.51）g 低于對(duì)照組（2.96±0.63）g（Plt;0.05），本研究結(jié)果與之基本一致，認(rèn)為這與利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺及他克莫司治療腎病綜合征的臨床效果顯著有關(guān)；因此，特發(fā)性膜性腎病綜合征的治療主要是通過調(diào)節(jié)免疫功能和減少對(duì)炎癥應(yīng)激的反應(yīng)來改善腎臟損傷。目前，特發(fā)性膜性腎病綜合征的臨床診斷，通常以免疫學(xué)抑制劑與激素結(jié)合療法為主，其所用藥物為環(huán)磷酰胺、他克莫司及利妥昔單抗[10-12]。他克莫司對(duì)比環(huán)磷酰胺治療膜性腎病療效與安全性評(píng)價(jià)，環(huán)磷酰胺是一類強(qiáng)效免疫抑制藥，能通過阻止DNA 形成有效控制細(xì)菌生長，在各個(gè)階段均具有強(qiáng)效細(xì)胞殺傷作用[13]。他克莫司是一種新型強(qiáng)效免疫抑制劑，是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可干擾鈣依賴性信號(hào)通路，抑制活化核因子去磷酸化，抑制基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮免疫抑制作用。林曉明等[14]研究表明利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病的研究進(jìn)展，利妥昔單抗除對(duì)腎病綜合征產(chǎn)生免疫影響之外，還能夠調(diào)控腎小球足細(xì)胞活性，從而阻止足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架損傷和足細(xì)胞壞死，從而穩(wěn)定足細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，減少腎臟損傷[15]。

綜上所述，給予腎病綜合征患兒分別運(yùn)用妥昔單抗、環(huán)磷酰胺及他克莫司治療，對(duì)比效果較為顯著且能夠很大程度地改善患者的炎癥情況，可有效地、降低此病患者血清CHOL 的水平及24 h尿蛋白排泄率，提高其血清ALB 的水平，能改善患者的腎功能指標(biāo)，值得臨床推廣。