免疫檢查點抑制劑致多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件的診療思路

【摘要】 免疫檢查點抑制劑（ICIs）作為一類新型抗癌療法改變了多種癌癥的治療格局。然而，ICIs存在許多潛在的并發(fā)癥，稱之為免疫相關(guān)不良事件（irAEs），可能涉及神經(jīng)系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等。盡管國內(nèi)外已出臺了一系列irAEs管理指南，但是臨床醫(yī)生對此疾病的認知水平和重視程度不同，在臨床工作中對irAEs的早期識別、診斷及治療還不夠規(guī)范。本文報道了1例使用信迪利單抗治療后患者出現(xiàn)嚴重的多系統(tǒng)irAEs的臨床資料，結(jié)合相關(guān)文獻對病例進行分析，總結(jié)值得借鑒的經(jīng)驗以及存在的局限，為臨床醫(yī)生更好地處理多系統(tǒng)irAEs提供思路。

【關(guān)鍵詞】 免疫檢查點抑制劑；糖皮質(zhì)激素；免疫抑制劑；多系統(tǒng)；免疫相關(guān)不良事件；信迪利單抗；診療思路

【中圖分類號】 R 979.5 R 591.1 【文獻標識碼】 D DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0585

【引用本文】 張彥景，宋曉坤. 免疫檢查點抑制劑致多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件的診療思路［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（23）：2930-2935. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0585.［www.chinagp.net］

ZHANG Y J，SONG X K. Ideas for the diagnosis and treatment of multisystem immune-related adverse events caused by immune checkpoint inhibitors［J］. Chinese General Practice，2023，26（23）：2930-2935.

Ideas for the Diagnosis and Treatment of Multisystem Immune-related Adverse Events Caused by Immune Checkpoint Inhibitors ZHANG Yanjing1，SONG Xiaokun2*

1.Department of Pharmacy，the First Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China

2.Department of Pharmacy，Tianjin Medical University Cancer Institute amp; Hospital，Tianjin 300201，China

*Corresponding author：SONG Xiaokun，Chief pharmacist；E-mail：xiaokun18@hotmail.com

【Abstract】 As a new type of anti-cancer therapy，immune checkpoint inhibitors（ICIs）have transformed the treatment of various cancers. However，ICIs are associated with many potential complications，namely immune-related adverse events（irAEs），possibly involving the nervous，cardiac，pulmonary，cutaneous，renal，gastrointestinal，hepatic，and hematologic systems. Although a series of guidelines for the management of irAEs have been issued，early identification，diagnosis and treatment of irAEs in clinical practice are still not standardized enough due to different levels of awareness and attention regarding the disease across clinicians. We analyzed the clinical data of a patient with severe multisystem irAEs developed after treatment with cindilimab，and reviewed relevant literature，then summarized the benefits and limitations of treatments for irAEs，providing ideas for better managing multisystem irAEs clinically.

【Key words】 Immune checkpoint inhibitors；Glucocorticoids；Immunosuppressive agents；Multiorgan；Immune-related adverse events；Sintilimab；Diagnosis and treatment ideas

免疫療法徹底改變了針對腫瘤的既定療法。作為主要的免疫治療方法，免疫檢查點抑制劑（ICIs）在治療惡性腫瘤方面取得了顯著成功。ICIs是人源性單克隆抗體，可通過阻斷程序性細胞死亡1（PD-1）/程序性細胞死亡配體1（PD-L1）通路破壞腫瘤免疫逃逸，從而恢復(fù)免疫細胞的抗癌作用。近幾年，ICIs在國內(nèi)獲批用于抗腫瘤治療，不同專業(yè)的臨床醫(yī)生認識和處理其免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的經(jīng)驗相對不足，而且部分患者可能有在非專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)輸注藥物的需求，因此急診醫(yī)生、全科醫(yī)生、社區(qū)醫(yī)生等也必須了解與免疫療法相關(guān)的獨特但有時是致命的毒理學特征，以確保及時診斷和治療。據(jù)文獻報道，對于輕度irAEs，對癥治療通常已足夠；對于嚴重的irAEs，可能需要停止ICIs治療并開啟免疫抑制治療，并根據(jù)患者情況開展多學科診療［1］。本文報告了1例嚴重的多系統(tǒng)irAEs，表現(xiàn)為心肌炎、重癥肌無力、肝功能異常和甲狀腺功能亢進，使用甲潑尼龍和免疫抑制劑治療后繼發(fā)重癥肺炎最終導(dǎo)致臨床死亡的病例。通過分享病例，為各專業(yè)臨床醫(yī)生處理irAEs提供思路和借鑒。

1 病例資料

1.1 問診信息 患者，男，67歲，退休人員，因“確診食管胃結(jié)合部癌”行第2周期化療入住天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院。2021年9月出現(xiàn)無明顯誘因進食哽咽，于天津市泰達醫(yī)院行胃鏡病理檢查，天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院病理會診示：食管-胃底低分化腺癌，伴印戒細胞癌，微衛(wèi)星穩(wěn)定，人表皮生長因子受體2陰性。胸部+上腹+盆腔CT及強化示：（1）賁門區(qū)、胃底及胃體小彎側(cè)壁增厚，考慮癌伴食管下段累及；賁門周圍淋巴結(jié)增大，考慮轉(zhuǎn)移；雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)稍增大。（2）脂肪肝，肝內(nèi)多發(fā)囊腫，雙腎小囊腫。（3）前列腺增生。（4）雙下肺紋理增重，右肺中葉及左肺舌段條索及小片實變，考慮陳舊性病變。（5）部分胸椎骨質(zhì)密度局限增高，請結(jié)合相關(guān)檢查?；颊呤彻芪附Y(jié)合部腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷明確，于2021-10-26行PD-1+奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案（SOX方案）化療1個周期，具體為：第1天，信迪利單抗（信達生物制藥有限公司，S20180016）200 mg，靜脈滴注；第1天，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，H20213313）260 mg，靜脈滴注；第1～14天，替吉奧（山東新時代藥業(yè)有限公司，H20080802）60 mg，口服，2次/d；每3周1個療程，化療過程順利?；颊呷朐呵? d間斷出現(xiàn)心前區(qū)不適伴乏力，右側(cè)眼瞼下垂，自述于天津市泰達醫(yī)院行顱腦核磁共振未見明顯異常，精神、二便正常?；颊吒哐獕翰∈?年余，規(guī)律口服降壓藥物，血壓控制可；否認肝炎、結(jié)核等傳染病史；否認糖尿病、冠心病史，無手術(shù)史。否認家族遺傳病史。

1.2 體格檢查 體溫36.5 ℃，心率79 次/min，呼吸頻率16 次/min，血壓200/130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高1.72 m，體質(zhì)量92 kg。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等。全身皮膚黏膜無黃染。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心前區(qū)無隆起，未及震顫，心音有力，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，未及包塊。

1.3 實驗室檢查 （1）血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)檢查結(jié)果正常；（2）肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）234 U/L（參考范圍：9～50 U/L）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）599 U/L（參考范圍：15～40 U/L）；（3）甲狀腺功能：甲狀腺素（T4）182 nmol/L（參考范圍：62～164 nmol/L）；（4）心臟生物標志物：腦利鈉肽（BNP）lt;10 ng/L（參考范圍：0～100 ng/L）、高敏肌鈣蛋白（hsTnI）1 323.28 ng/L（參考范圍：0～40 ng/L）、乳酸脫氫酶（LDH）1 297 U/L（參考范圍：120～250 U/L）、乳酸脫氫酶同工酶（LDH1）389 U/L（參考范圍：15～65 U/L）、肌酸激酶（CK）6 729 U/L（參考范圍：0～190 U/L）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）gt;300 μg/L（參考范圍：0～4.87 μg/L）、肌紅蛋白（MB）gt;3 000 μg/L（參考范圍：28～72 μg/L）。

2 診療思路分析

2.1 思路1：治療禁忌 根據(jù)患者病史及藥物治療史，患者可以繼續(xù)開展化療聯(lián)合免疫的治療方案嗎？腫瘤患者化療及免疫治療的禁忌證包括什么？

對于腫瘤患者，一般根據(jù)病情特點，制訂規(guī)范化和個體化的治療方案。在開啟新周期的治療方案前，需完善血常規(guī)、肝腎功能、心功能等相關(guān)檢查，確認患者的一般情況：（1）體力狀況評分可采用卡式（KPS）、一般健康狀態(tài)（PS）等，KPS評分一般要求≥70分，PS評分一般要求≤2分才考慮化療；（2）血象為白細胞總數(shù)≥3.0×109/L或血小板計數(shù)≥100×109/L；（3）心、肺、肝、腎等重要臟器基本正常；（4）既往治療中采用方案內(nèi)的藥物是否發(fā)生Ⅲ級以上的嚴重毒性反應(yīng)。

根據(jù)患者目前情況，血壓200/130 mmHg，間斷心前區(qū)不適，多汗伴乏力，右側(cè)眼瞼下垂，心臟生物標志物多數(shù)異常升高，肝功能指標異常且超過2倍以上正常值上限（ULN），提示存在多系統(tǒng)irAEs，包括免疫性心肌炎、免疫性肌無力、免疫性肝炎，存在治療禁忌，需先暫?；熉?lián)合免疫治療，對癥支持處理，給予甲潑尼龍（輝瑞制藥，JX20160069）2 mg/kg治療，同時按照說明書規(guī)定給予異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，H20051942）、多烯磷脂酰膽堿（成都天臺山制藥，H20057684）、雙環(huán)醇（北京協(xié)和藥廠，H20040467）保肝治療，給予奧美拉唑（阿斯利康制藥有限公司，H20033394）預(yù)防應(yīng)激性潰瘍發(fā)生。

2.2 思路2：irAEs診斷及評估 如何進行irAEs的診斷及評估？為何要進行irAEs評估、分級？此患者目前的irAEs分級如何？

irAEs屬于藥品不良反應(yīng)（ADR）范疇，根據(jù)《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評價技術(shù)指導(dǎo)原則》［2］判定該患者是否由信迪利單抗引起的irAEs需要考慮以下因素：（1）針對目標irAEs（包括疑似irAEs）是否使用了全身糖皮質(zhì)激素（GCs）治療、其他免疫抑制劑治療或內(nèi)分泌替代治療，以及治療后轉(zhuǎn)歸，該患者經(jīng)甲潑尼龍及嗎替麥考酚酯治療后，心前區(qū)不適較前好轉(zhuǎn)，心臟生物標志物有所改善，肝損傷有所好轉(zhuǎn)，符合；（2）病理檢測結(jié)果，否；（3）靶點免疫學機制，符合；（4）事件與治療的時間相關(guān)性，符合；（5）該事件同靶點藥物已報告并明確為irAEs，符合；（6）目標irAEs嚴重程度，單器官還是多器官/系統(tǒng)累及，符合；（7）患者自身免疫疾病病史和基線疾病狀態(tài)，患者無自身免疫相關(guān)病史且開啟ICIs治療前基線檢查無異常，符合；（8）安全性相關(guān)生物標志物的支持，該患者hsTnI、CK-MB等心臟生物標志物水平大幅升高，是；（9）排除其他病因，與臨床表現(xiàn)相似的非免疫事件的重要臨床鑒別診斷，是；（10）排除其他可能導(dǎo)致目標不良事件的合理解釋（例如感染、合并用藥和基礎(chǔ)疾病等），是。綜上所述，該患者明確為信迪利單抗引起的多系統(tǒng)irAEs。

根據(jù)中國臨床腫瘤學會（CSCO）發(fā)布的《免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性管理指南》（2021）［3］將irAEs分為4個級別（G1、G2、G3、G4）且臨床處理依據(jù)分級原則進行。對于G1毒性，除某些血液學、心臟和神經(jīng)毒性外，繼續(xù)ICIs治療并密切監(jiān)測。對于G2毒性，考慮暫停ICIs治療，當癥狀降低至G1或更低時可以恢復(fù)治療；如果癥狀持續(xù)超過1周，則給予GCs。對于G3毒性，暫停ICIs并開始使用大劑量GCs；在48～72 h沒有反應(yīng)的難治性病例可能需要使用英夫利昔單抗等藥物進行免疫抑制治療，鼓勵就難治性病例咨詢適當?shù)膶＜遥划敹拘越抵罣1時，考慮重新挑戰(zhàn)但要警惕早發(fā)性毒性。對于G4毒性，應(yīng)永久停用ICIs，但可通過GCs替代控制（內(nèi)分泌疾病除外）。

在ICIs治療期間，該患者多系統(tǒng)irAEs累及的器官包括心臟、神經(jīng)、肝臟、甲狀腺：（1）患者出現(xiàn)乏力、心悸，間斷心前區(qū)不適，且同時伴有其他irAEs如肝功能異常、甲狀腺功能異常等，排除肺栓塞、原發(fā)性心血管疾病加重等，考慮為心肌炎G3～G4級；（2）該患者出現(xiàn)右側(cè)眼瞼下垂、乏力的癥狀，重癥肌無力疾病嚴重程度評分為1分，且同時伴有CK、CK-MB等指標的異常，考慮重癥肌無力G2，但診斷重癥肌無力需進行全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，同時排除其他病因?qū)е碌闹袠泻椭車窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，必要時行活檢明確診斷，該患者并未進行相關(guān)檢查；（3）ALT和/或AST升高，伴或不伴有膽紅素升高考慮發(fā)生ICIs相關(guān)肝臟毒性，該患者ALT為 234 U/L，AST為599 U/L，gt;10倍ULN，考慮肝臟毒性G3；（4）患者出現(xiàn)無法解釋的心悸、出汗，進食、大便次數(shù)增多，體質(zhì)量減少，需要考慮甲狀腺功能亢進的可能，如血清發(fā)現(xiàn)游離T4或三碘甲狀腺原氨酸（T3）升高，合并促甲狀腺激素（TSH）正?；蚪档蛣t可確診，該患者血清中T4 為182 nmol/L，無明顯軀體癥狀，考慮為甲狀腺功能亢進G1。綜合判定，該患者多系統(tǒng)irAEs判定為G3～G4。

2.3 思路3：GCs的使用 該患者GCs的使用劑量、療程、停用是否合理？

該患者入院第1天靜脈給予甲潑尼龍200 mg/d，第2～6天甲潑尼龍劑量調(diào)整為400 mg/d，同時給予嗎替麥考酚酯1 000 mg、2次/d；第7天，患者心前區(qū)不適較前好轉(zhuǎn)，在仍主訴乏力的情況下，將甲潑尼龍劑量減至200 mg/d。該患者GCs的使用存在以下問題：（1）初始劑量太小。ZHANG等［4］收集126例發(fā)生免疫相關(guān)毒性且接受GCs治療的患者，根據(jù)其治療第1天給予的初始甲潑尼龍劑量，將患者分為低（lt;60 mg/d）、中等（60～500 mg/d）和高（501～1 000 mg/d）劑量組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高的初始劑量（即靜脈注射甲潑尼龍1 000 mg/d）與ICIs相關(guān)心肌炎的心臟結(jié)局改善密切相關(guān)。對于致命性的irAEs如心肌炎、肺炎，GCs的劑量仍缺乏共識，但現(xiàn)有的報告和研究支持了一種趨勢，即GCs的起始劑量越高，主要不良心臟事件的發(fā)生率就越低［5］。該患者多系統(tǒng)irAEs，毒性分級G3～G4且涉及重要臟器（如心臟），GCs使用初始劑量過小。（2）減量過快。為防止毒性復(fù)發(fā)，GCs減量應(yīng)逐步進行（gt;4周，有時需要6～8周或更長時間），目前還沒有明確的減少GCs劑量的規(guī)則［6］，但GCs通常以1～2周減少10 mg的速度逐漸減少，直到癥狀改善到輕度水平，4～6周繼續(xù)減少，將GCs劑量減少至lt;30 mg后，GCs劑量再以1～2周減少2.5～5.0 mg的速度逐漸減少。該患者直接將甲潑尼龍劑量從400 mg降至200 mg，減量過快。綜上，該患者GCs的使用不甚合理。

2.4 思路4：使用GCs及免疫抑制劑治療后患者是否好轉(zhuǎn) 針對此患者存在的情況，下一步應(yīng)如何處理？

使用GCs及免疫抑制劑治療9 d后，患者突發(fā)意識不清，心肺復(fù)蘇術(shù)后，氧合指數(shù)52 mmHg，白細胞32.98×109/L。胸片示：左下肺斑片浸潤，雙肺紋理增重，左側(cè)胸腔積液；胸部CT示：雙肺下葉實變浸潤較前加重，左肺上葉另新多發(fā)實變浸潤。結(jié)合氣道分泌物性狀改變，重癥肺炎不除外。生命體征：心率80～90次/min，血壓100～120/50～60 mmHg，呼吸頻率22次/min，血氧飽和度（SaO2）下降至87%～90%。聽診雙肺呼吸音偏低，查動脈血氣：pH 7.374、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）66.9 mmHg、動脈血氧分壓（PaO2）52 mmHg、堿剩余（BE）12 mmol/L、SaO2 82%。行纖維支氣管鏡治療，鏡下可見氣道黏膜略充血紅腫，雙下肺散在大量灰黃色Ⅰ～Ⅱ度分泌物，總量5～8 mL，充分清理氣道分泌物使氣道保持通暢，同時留取深部氣道分泌物送檢培養(yǎng)。該患者irAEs涉及多系統(tǒng)及重要臟器，且不良反應(yīng)等級較高，應(yīng)進行多學科會診，采用ICU級別的監(jiān)護，血氣分析提示Ⅱ型呼吸衰竭，轉(zhuǎn)入ICU。

2.5 思路5：轉(zhuǎn)入ICU后綜合分析，再次評估irAEs風險、制訂策略 針對此患者存在的上述問題，ICU醫(yī)生應(yīng)制訂什么樣的治療策略？

2.5.1 進一步綜合分析、評估 （1）患者系老年（67歲）男性，因“行食管胃結(jié)合部腺癌第2周期治療”前來就診，患者入院前3 d間斷心前區(qū)不適伴乏力，右側(cè)眼瞼下垂。（2）患者體型肥胖，體質(zhì)量92 kg，BMI 31.1 kg/m2，就診時血壓200/130 mmHg。（3）轉(zhuǎn)入ICU時實驗室檢查，感染指標：白細胞34.21×109/L、中性粒細胞31.92×109/L、白介素6（IL-6）120.3 ng/L、降鈣素原0.39 μg/L；生化檢查：ALT 133 U/L、AST 144 U/L、總膽紅素19.6 μmol/L，直接膽紅素10.4 μmol/L、肌酐98 μmol/L、胱抑素C 2.35 mg/L、鉀離子 4.3 mmol/L、鈉離子136 mmol/L、乳酸4 mmol/L、BNP 28.52 ng/L、hsTnI 2 483.29 ng/L、中心靜脈-動脈血二氧化碳分壓差4.2 mmHg、中心靜脈血氧飽和度59%；血氣分析：pH 7.389、PaCO2 62.3 mmHg、PaO2 57 mmHg、BE 13 mmol/L，碳酸氫根37.2 mmol/L，SaO2 86%。入住ICU 24 h，急性生理與慢性健康評分44分，死亡風險系數(shù)82%。

2.5.2 制訂策略 （1）患者免疫治療后，免疫心肌炎、心源性休克、心力衰竭診斷明確，目前病情危重需大劑量多巴胺聯(lián)合去甲腎上腺素維持血壓，同時根據(jù)液體出入量、血壓、血氣分析等血流動力學指標適量補液，保證組織灌注。（2）監(jiān)測患者hsTnI呈進行性升高，考慮甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1治療效果不佳，予以甲潑尼龍1 000 mg/d沖擊聯(lián)合免疫球蛋白（四川遠大蜀陽藥業(yè)，S20013037）0.5 g·kg-1·d-1及嗎替麥考酚酯（上海羅氏制藥有限公司，H20031277）1 000 mg，2次/d治療irAEs，定期評估療效。（3）患者出現(xiàn)肺炎，感染指標升高，伴有發(fā)熱，考慮患者血流動力學不穩(wěn)定且同時應(yīng)用大劑量GCs，重癥感染風險高，完善真菌實驗室檢查，肺泡灌洗液高通量測序（NGS）示：白色念珠菌、煙曲霉；血NGS示：不動桿菌。加用美羅培南（海正輝瑞制藥有限公司，H20057684）1 g，3次/d；萬古霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20084269）1.5 g，2次/d；伏立康唑（Pfizer制藥，H20181102）400 mg，2次/d抗感染治療。白細胞和中性粒細胞計數(shù)變化見圖1，肝功能指標變化見圖2，心臟生物標志物hsTnI變化見圖3。

2.6 隨訪和結(jié)局 經(jīng)過對癥支持以及抗感染治療后，患者感染指標好轉(zhuǎn)，但呼吸狀況沒有改善。家屬經(jīng)協(xié)商后表示放棄一切治療，要求自動出院。2021-12-05電話隨訪時，家屬告知患者已死亡。

3 討論

irAEs臨床常見且多樣，但對于多器官irAEs其發(fā)生率、臨床特點、誘發(fā)因素尚需要更多的研究來進一步明確，多器官irAEs被定義為涉及超過1個器官發(fā)生irAEs的患者，受免疫系統(tǒng)的多個組成部分驅(qū)動，發(fā)生率、時間和嚴重程度各不相同，對于多系統(tǒng)的irAEs臨床醫(yī)生應(yīng)更加重視，以便更有效地監(jiān)測和管理疾病。

本文介紹了1例接受信迪利單抗治療僅1個周期后出現(xiàn)心肌炎、重癥肌無力、肝炎和甲狀腺功能亢進的多系統(tǒng)irAEs，經(jīng)過GCs、免疫抑制劑、對癥支持等多種治療后最終死亡的病例?；仡櫥颊哒麄€疾病診治過程如下：（1）早期識別了irAEs，及時停藥，未忽視患者的臨床癥狀繼續(xù)進行化療。irAEs在病理生理學上不同于常規(guī)抗癌藥物的毒性，由于其涉及生理過程的激活，所以誘發(fā)因素不太明確，導(dǎo)致早期識別較困難，預(yù)測和敏感生物標志物可作為識別和全面描述irAEs的一種有效工具。MAHMOOD等［7］比較了ICIs治療后患有和未患免疫性心肌炎的患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)出院/最終心肌肌鈣蛋白T（cTnT）≥1.5 μg/L的主要心臟不良事件風險增加了4倍，cTnT是心肌損傷的標志物，臨床上更常用于急性心肌梗死的診斷。當接受ICIs治療的腫瘤患者cTnT水平異常時，需密切注意irAEs的發(fā)生。KURIMOTO等［8］前瞻性研究了ICIs治療期間甲狀腺功能障礙的預(yù)測和敏感生物標志物，發(fā)現(xiàn)甲狀腺球蛋白和甲狀腺自身免疫抗體的早期增加和血小板的早期減少預(yù)示著甲狀腺irAEs的發(fā)生。此外還有一些irAEs的非器官特異性生物標志物，如細胞因子、C反應(yīng)蛋白、干擾素γ等，當這些指標異常時，排除原發(fā)疾病后，也可以考慮irAEs。（2）及時采取抗感染治療。該例患者使用大劑量GCs及免疫抑制劑發(fā)生呼吸機相關(guān)性肺炎，當肺部感染發(fā)生時，正確的抗生素治療能決定住院時間和康復(fù)。該患者屬于入院時間≥5 d發(fā)生的肺部感染，其致病菌以多重耐藥菌為主，包括肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、軍團菌等。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）［9］，宜選用抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類或碳青霉烯類，必要時聯(lián)合抗假單胞菌喹諾酮類或抗假單胞菌氨基糖苷類。如懷疑MRSA，宜加用糖肽類或利奈唑胺。同時侵襲性真菌感染病原菌主要包括曲霉菌和念珠菌，預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑可減少異基因骨髓干細胞移植等患者曲霉菌感染的發(fā)生，該患者選擇萬古霉素、美羅培南、伏立康唑進行抗感染治療，選擇適宜，且進行治療后感染指標逐漸好轉(zhuǎn)。（3）此外該患者的治療還存在一些局限性，如未針對重癥肌無力進行相關(guān)檢查與治療，重癥肌無力的治療通常包括對癥治療和免疫抑制治療，溴化嗅吡斯的明為大多數(shù)重癥肌無力患者初始治療藥物。接受足量溴化嗅吡斯的明但未達到治療目標的重癥肌無力患者均應(yīng)接受GCs或免疫抑制劑治療［10］。對于多系統(tǒng)尤其涉及重要臟器的irAEs，未引起足夠的重視，初始使用的GCs劑量不足或GCs減量過快，均可導(dǎo)致患者最終轉(zhuǎn)歸不佳。

YANASE等［11］報道了1例接受納武利尤單抗聯(lián)合易普利姆瑪免疫治療引發(fā)心肌炎和重癥肌無力的患者靜脈內(nèi)甲潑尼龍沖擊治療成功的案例。需要注意的是，GCs的使用會導(dǎo)致約50%的患者重癥肌無力臨床癥狀的急性惡化，并進展為呼吸衰竭。因此對于包含重癥肌無力的多系統(tǒng)irAEs，使用GCs作為唯一的一線治療可能并不理想。有證據(jù)表明，與單獨使用GCs相比，靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換作為一線治療可能有更好的結(jié)果，建議在使用GCs之前或同時使用以克服短暫惡化的風險［12］。AOKI等［6］報道了1例同時發(fā)生多個嚴重irAEs的頭頸癌患者，該患者接受了多學科協(xié)作治療，皮膚科醫(yī)生針對皮膚問題進行干預(yù)，消化內(nèi)科醫(yī)生治療消化癥狀，眼科醫(yī)生著力于改善眼部癥狀，內(nèi)分泌科醫(yī)生監(jiān)測糖尿病和甲狀腺功能減退。經(jīng)驗豐富的多學科團隊參與制訂治療策略，對患者的預(yù)后可能具有積極作用。

最后對于irAEs，提示臨床醫(yī)生需注意以下幾點。（1）驅(qū)動irAEs的可能機制［13］：①細胞毒性T淋巴細胞的激活；②激活B淋巴細胞和增加自身抗體的產(chǎn)生；③直接分子模擬和脫靶毒性；④激活細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和促炎細胞因子產(chǎn)生；⑤免疫系統(tǒng)激活的環(huán)境調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)宿主腸道微生物菌群。這些機制可能有助于識別預(yù)測性生物標志物和靶向治療策略。（2）irAEs的人群特征危險因素：目前的研究指出，性別、年齡、吸煙、既往疾病、BMI和東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG或PS）與irAEs的發(fā)生有關(guān)［14］，但尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。ICIs治療中心臟事件的回顧性研究報告稱，男性患irAEs心肌炎和心包炎以及心律失常、冠狀動脈疾?。–AD）和心肌梗死的風險很高［15］。WONG等［16］發(fā)現(xiàn)由于與免疫衰老相關(guān)的潛在變化，ICIs似乎對年輕和老年患者具有相當?shù)寞熜?，但在免疫相關(guān)毒性方面，與應(yīng)用ICIs單藥或聯(lián)合治療的18～64歲患者相比，≥65歲成年人的irAEs發(fā)生率明顯增加。對于合并心血管危險因素（如高血壓、CAD、心力衰竭、心肌梗死）的患者更容易發(fā)生心臟相關(guān)irAEs［17］。在韓國的一項研究中，接受帕博利珠單抗治療且BMI≥25 kg/m2的患者發(fā)生irAEs的風險顯著增加，高BMI患者即使代謝風險較低也有更大的irAEs風險［18］。另外，日本有研究報道，患有肺癌和吸煙史及體能狀態(tài)不佳（ECOG≥2分）的患者具有更高級別的irAEs［19］。該患者為老年男性，有高血壓病史，肥胖，這些均是誘發(fā)irAEs的高危因素，對于這類患者使用ICIs時更要密切關(guān)注。（3）發(fā)生irAEs的時機：成功處理irAEs的前提是掌握大體規(guī)律。據(jù)報道，皮膚相關(guān)irAEs是最早出現(xiàn)的事件（2～6周），其次是胃腸道事件（6～7周），免疫相關(guān)性肝炎（6～9周），內(nèi)分泌irAEs相對較晚（28周），發(fā)生免疫性心肌炎的時間約為30 d，免疫性重癥肌無力的時間為2～6周［20］。但irAEs可在ICIs治療后的任何時間發(fā)生，通常在1～6個月，也可在ICIs治療后幾天內(nèi)或治療結(jié)束1年后發(fā)生。不能忽視前期就可能出現(xiàn)irAEs的可能，本例患者在接受信迪利單抗治療僅1個周期后出現(xiàn)心肌炎、重癥肌無力、肝炎和甲狀腺功能亢進多系統(tǒng)irAEs。（4）患者教育的重要性：全面的患者教育是毒性管理和高質(zhì)量癌癥護理的基本要素，提高對治療期間預(yù)期內(nèi)容的認識可以提高患者的應(yīng)對技能和復(fù)原力，最終提升治療依從性并改善健康結(jié)果。對于irAEs的有效管理，需要早期識別和及時報告其體征和癥狀，關(guān)鍵信息包括治療反應(yīng)和相應(yīng)irAEs的發(fā)生時間、irAEs的早期識別以及ICIs在治療停止后繼續(xù)影響免疫反應(yīng)的獨特能力［21］。在開始ICIs治療之前，醫(yī)師必須評估患者發(fā)生毒性的易感性，并向患者及其護理人員提供有關(guān)通常預(yù)示即將發(fā)生irAEs的體征和癥狀信息。由于害怕不得不停止抗癌治療，有的患者可能不愿意報告癥狀，高質(zhì)量的患者教育可以打消患者此方面的疑慮。本例患者在院外已出現(xiàn)重癥肌無力等irAEs，但未引起足夠的重視，如果及時就診，患者轉(zhuǎn)歸可能不同。

鑒于一系列腫瘤類型的臨床結(jié)果顯著改善，ICIs在醫(yī)學腫瘤學中的使用繼續(xù)增加。臨床醫(yī)生在強調(diào)使用ICIs療法殺死腫瘤的重要性時，也必須專注于提醒患者接受ICIs治療時的自身免疫并發(fā)癥。然而臨床試驗中報告的irAEs通常僅限于單個器官，從而無法獲得有關(guān)多系統(tǒng)irAEs發(fā)生率和時間進程的準確信息。同一患者中出現(xiàn)多系統(tǒng)irAEs可能會影響對不良反應(yīng)和癌癥的治療決策，此外多系統(tǒng)irAEs還需要使用多種藥物和多學科參與irAEs的管理。因此，對ICIs引起的多系統(tǒng)irAEs有一個透徹的了解非常重要。從本病例可以看出，多系統(tǒng)irAEs一般出現(xiàn)早、進展快，如果不及時識別和管理，可能會迅速發(fā)展為致命結(jié)果。GCs是irAEs治療的基石，病情嚴重的患者除GCs外還應(yīng)考慮靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換和其他免疫調(diào)節(jié)治療。密切的多學科合作，能進一步提高免疫療法的益處。

作者貢獻：張彥景負責病例資料的收集、文獻檢索、論文撰寫及修訂，對文章負責；宋曉坤負責文章內(nèi)容的審校。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-08-04；修回日期：2022-09-19）

（本文編輯：康艷輝）