肺部疾病伴抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性者合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性分析

摘要：目的 分析肺部疾病伴抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性者罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險。方法 選取2017年1月～2018年3月我院收治的12例抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者為研究對象，12例患者均行肺部CT檢查、肺功能檢查，確診為慢性阻塞性肺?。灾夤苎?肺氣腫）或支氣管擴張，比較患者肺病確診時和隨訪5年后的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平、類風(fēng)濕因子（總）和類風(fēng)濕因子分型、炎癥介質(zhì)水平以及5年后患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生情況。結(jié)果 確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和類風(fēng)濕因子指標(biāo)水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）；確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的紅細胞沉降率水平、C反應(yīng)蛋白和白細胞介素-6水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）；入選的12例患者均發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。結(jié)論 慢性肺部疾病可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期觸發(fā)啟動因素之一，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性患者發(fā)病風(fēng)險較高，臨床應(yīng)積極治療肺部疾病，并做好抗環(huán)瓜氨酸肽抗體監(jiān)測，降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；慢性肺部疾??；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體；類風(fēng)濕因子；自身免疫性疾病

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是臨床常見的自身免疫系統(tǒng)炎癥性疾病，隨著社會老齡化的發(fā)展，患者數(shù)量隨之增加[1]。該病的主要癥狀為手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，患者常伴關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形、功能喪失[2]。隨著疾病的進一步發(fā)展，患者將出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、功能損害及全身多系統(tǒng)（心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)）受損，嚴(yán)重影響其身心健康。早期確診、及時選用最佳治療方案可有效控制疾病進展，降低患者致殘率。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期，可在患者體內(nèi)監(jiān)測到不同滴度的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎存在高度的特異性，并與關(guān)節(jié)破壞程度呈正相關(guān)，滴度越高，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷越明確。經(jīng)研究后證實，蛋白的瓜氨酸化以及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的形成要早于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎主要癥狀的出現(xiàn)。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的自身抗體極有可能先在肺組織中生成，但是抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性合并慢性肺部疾病患者發(fā)生類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的具體風(fēng)險及機制尚不明確，有待深入分析[3]。本研究旨在分析肺部疾病伴抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性者罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年3月我院收治的12例抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者為研究對象，12例患者均行肺部CT檢查、肺功能檢查，確診為慢性阻塞性肺?。灾夤苎?肺氣腫）及支氣管擴張。12例患者中，男3例，女9例；年齡49～75歲，平均年齡（61.93±12.83）歲；病程2～8年，平均病程（5.53±2.45）年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書；可配合隨訪5年；至少于5年前患慢性肺部疾?。豢贵w陽性患者肺部疾病就診時抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測陽性，但當(dāng)時無類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀；臨床資料完整，可配合隨訪復(fù)查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾病史；各臟器存在嚴(yán)重疾??；合并內(nèi)分泌疾??；存在免疫系統(tǒng)疾??；認(rèn)知、精神狀態(tài)異常；5年內(nèi)使用影響免疫系統(tǒng)藥物。

1.2 方法

采集入選肺病患者臨床數(shù)據(jù)，研究其病史及相關(guān)生化指標(biāo)。統(tǒng)計患者就診時抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平（酶聯(lián)免疫吸附法檢測，檢測結(jié)果＞5 U/mL為陽性）和類風(fēng)濕因子（采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測），包括類風(fēng)濕因子和類風(fēng)濕因子分型；檢測相關(guān)炎癥介質(zhì)（采用免疫比濁法檢測），包括白細胞介素-6和C反應(yīng)蛋白；采用魏氏法檢測紅細胞沉降率。對患者隨訪5年，參照《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》評估患者是否出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[4]。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較患者肺病確診時和隨訪5年后的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平、類風(fēng)濕因子（總）、類風(fēng)濕因子分型。（2）比較患者肺病確診時和隨訪5年后的炎癥介質(zhì)水平：包括白細胞介素-6、C反應(yīng)蛋白和紅細胞沉降率。（3）觀察5年后患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以（±s）表示，采用ｔ檢驗，計數(shù)資料用比率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 肺病確診時及確診5年后抗體及風(fēng)濕因子比較

確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和類風(fēng)濕因子指標(biāo)水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）。見表1。

2.2 肺病確診時及確診5年后炎癥介質(zhì)比較

確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的紅細胞沉降率水平、C反應(yīng)蛋白和白細胞介素-6水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）。見表2。

2.3 肺病確診5年后類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生情況

隨訪5年顯示，抗體陽性組入選的12例患者均發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

3討論

慢性阻塞性肺病（慢性支氣管炎/肺氣腫）及支氣管擴張癥患者有向類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎轉(zhuǎn)化的傾向已在臨床上達成共識。以人類遺傳易感性為基礎(chǔ)，在各種發(fā)病原因，包括細胞內(nèi)、病毒及煙草因素等的參與下，在肽酰精氨酸脫亞胺酶參與催化下，經(jīng)過翻譯后修飾而形成的多種瓜氨酸化蛋白，引起各種淋巴細胞、細胞因子等的活動，引起自身免疫性反應(yīng)、關(guān)節(jié)組織侵蝕損傷和血管翳產(chǎn)生等，引起了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的出現(xiàn)。慢性阻塞性肺?。灾夤苎?肺氣腫）及支氣管擴張癥患者的實驗室檢查可見抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和類風(fēng)濕因子的滴度增高、炎癥反應(yīng)蛋白質(zhì)增加，最后發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[5]。

相關(guān)研究表明，肺可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期啟動部位。炎癥導(dǎo)致肺組織出現(xiàn)瓜氨酸化自身抗原，從而產(chǎn)生相關(guān)自身抗體，在早期的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和部分健康者（未患病，但有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎家族史或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性）的痰中都出現(xiàn)了抗環(huán)瓜氨酸肽抗體/類風(fēng)濕因子，但血清中抗體為陰性或水平較痰液低[6]。這意味著抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等的自身抗體極有可能在肺部組織中產(chǎn)生，又或者將肺部作為自身免疫性紊亂的首發(fā)部位。此外，醫(yī)務(wù)人員還在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的支氣管肺細胞和滑膜細胞中鑒別了結(jié)構(gòu)一致的瓜氨酸化肽分子及瓜氨酸化的波形蛋白，有力支持了上述觀點[7]?？梢园l(fā)現(xiàn)，在肺部中首先出現(xiàn)自身免疫紊亂，當(dāng)自身抗體在肺部中形成后就可和滑膜中瓜氨酸化的抗原進行交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎等損害，這些瓜氨酸化抗原也可能成為新型藥物靶點[8]。但是，肺部疾病中抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性患者罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在風(fēng)險尚不明確，有待深入分析。

本研究對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的慢性肺部疾病進行了長期隨訪，入選的12例抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的慢性肺病患者均發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可知抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的慢性疾病患者后續(xù)發(fā)生類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險較高，但是其發(fā)生機制尚不明確。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和類風(fēng)濕因子指標(biāo)水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）；確診5年后，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性肺病患者的紅細胞沉降率水平、C反應(yīng)蛋白和白細胞介素-6 水平均顯著高于肺病確診時（P＜0.05）?？芍?，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的慢性肺部疾病患者出現(xiàn)了抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，且其類風(fēng)濕因子指標(biāo)水平升高伴炎癥介質(zhì)升高，因此增加了患者疾病發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險，需高度警惕。因此，應(yīng)密切監(jiān)測慢性肺部疾病患者的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平，積極防控類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

本研究已經(jīng)證明，慢性阻塞性肺病（慢性支氣管炎/肺氣腫）及支氣管擴張的患者存在抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的人群有發(fā)展為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險。因此，臨床應(yīng)長期監(jiān)測此類群體機體是否出現(xiàn)對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體。早期篩選出陽性患者后，應(yīng)積極治療其原發(fā)病變，并嚴(yán)格戒煙，培養(yǎng)良好生活習(xí)慣，以阻斷肺部炎癥，阻滯患者向類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)化進程。此外，良好的生活方式和習(xí)慣，對預(yù)防、遲滯類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生具有積極意義，而頑固性的惡習(xí)會對疾病的發(fā)生起到推波助瀾的作用，其中，吸煙的危害不容小覷。香煙中有多種有害物質(zhì)，被吸入肺內(nèi)可導(dǎo)致人體肺部發(fā)生異常炎癥反應(yīng)。有研究指出，吸煙提高了患者支氣管的肺泡灌洗樣本中瓜氨酸水平，從而形成高滴度的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，進而導(dǎo)致了呼吸道黏膜和肺實質(zhì)的自身免疫性反應(yīng)。抽煙也可能增加樣本中多肽酰精氨酸脫亞胺酶-2的表達，該酶會參與蛋白質(zhì)瓜氨酸化過程，導(dǎo)致抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的增加，進而提高了肺病患者群患上類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的可能危險性。因此，在對患者進行治療的同時應(yīng)指導(dǎo)患者戒煙，摒棄惡習(xí)，并培養(yǎng)健康的生活習(xí)慣。

綜上所述，慢性肺部疾病可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的（早期）觸發(fā)啟動因素之一，抗環(huán)瓜氨酸抗體陽性患者發(fā)病風(fēng)險較高，臨床應(yīng)積極治療肺部疾病，并做好抗環(huán)瓜氨酸抗體水平監(jiān)測，降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生風(fēng)險。

參考文獻

[1]薄娜娜，劉丹丹，張蓓，等.抗氨基甲?；鞍卓贵w聯(lián)合抗環(huán)瓜氨酸肽抗體診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的價值[J].江蘇醫(yī)藥，2022，

48（9）：879-882，886.

[2]蔡軍.聯(lián)合檢測類風(fēng)濕因子類風(fēng)濕因子IgM-RF、IgG-RF、IgG-RF及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體對早期診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的價值研究[J].貴州醫(yī)藥，2021，45（4）：522-524.

[3]張銀環(huán).類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、類風(fēng)濕因子、C-反應(yīng)蛋白水平變化及診斷意義[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2022，6（3）：93-96.

[4]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2018， 57 （4）：242-251.

[5]葉華英.類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體及紅細胞沉降率指標(biāo)檢測在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期診斷與篩查中的價值[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2022，6（2）：91-93.

[6]孫慧瑩，劉曉敏，王永福，等.IVC、HA與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)間質(zhì)性肺病的相關(guān)性研究[J].臨床肺科雜志，2022，

27（2）：174-178.

[7]許望東，王禹婷，李文鈺，等.抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性人群中炎癥因子的表達及意義[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2022，

17（1）：29-33.

[8]葛修芹，張金山，張忠誠.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并間質(zhì)性肺病的影響因素分析及其風(fēng)險預(yù)測列線圖模型構(gòu)建研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2021，29（9）：53-58.