中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值與風濕性疾病關(guān)系的研究進展

【摘要】風濕性疾病是一種常見的慢性炎癥性自身免疫疾病，其發(fā)病機制復雜且發(fā)病率高，炎癥反應在風濕性疾病中有著關(guān)鍵性意義。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）及血小板/淋巴細胞比值（PLR）在多領(lǐng)域，如心腦血管疾病、腫瘤等研究中，提示可作為炎癥評估指標。近年來，NLR、PLR被證實也與風濕性疾病有關(guān)。現(xiàn)就PLR、NLR與常見的風濕性疾病的關(guān)系研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】風濕性疾病 ; 中性粒細胞/淋巴細胞比值 ; 血小板/淋巴細胞比值

【中圖分類號】R593.21 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.09.0138.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.09.045

風濕性疾病多數(shù)與自身免疫反應密切相關(guān)，其主要是免疫異常導致的疾病，目前根據(jù)其發(fā)病機制、病理及臨床特點，將風濕免疫性疾病分為10大類200多種。C-反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）及白細胞是反映機體炎癥的經(jīng)典指標，但近年來國內(nèi)外學者對血常規(guī)中的中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）等指標的免疫炎癥機制研究逐漸增多[1]。經(jīng)研究報道，炎癥對血細胞的數(shù)量和組成有很大的影響，炎癥因子影響骨髓造血會導致相應細胞增加或減少，因此這些細胞的特征可用于評估炎癥活動性[2]。血常規(guī)指標包括白細胞、紅細胞、中性粒細胞、淋巴細胞及血小板等參數(shù)，并可衍生出相關(guān)指標如NLR、PLR等。因此，現(xiàn)就PLR、NLR與風濕性疾病關(guān)系的研究進展進行綜述。

1 中性粒細胞、淋巴細胞及血小板與炎癥反應的關(guān)系

1.1 中性粒細胞 中性粒細胞是最豐富的粒細胞類型，其作為宿主抵抗入侵病原體的第一道防線，具備固有的吞噬能力，能夠吸收納米顆粒、吞噬死亡的紅細胞，并在激活后清除外來病原體和加載靶點。中性粒細胞主要參與非特異性免疫炎癥反應，能夠分泌多種炎癥因子，在人類免疫系統(tǒng)中最豐富，感染及其相關(guān)的炎癥機制伴隨嗜中性粒細胞從外周血快速流入炎癥部位。風濕免疫系統(tǒng)疾病患者中性粒細胞通常表現(xiàn)出異常增多或減少，中性粒細胞具有吞噬殺滅微生物作用、釋放組織重塑酶和活性氧化物，以及細胞因子和趨化因子，其參與多個過程的變化，包括細胞存活和遷移能力的增強、異常的炎癥活性及中性粒細胞胞外網(wǎng)狀陷阱（NETs）的釋放，促進炎癥的發(fā)生[3]。

1.2 淋巴細胞 淋巴細胞亞群是檢測細胞免疫和體液免疫的重要指標，其反映機體當前的免疫功能狀態(tài)和平衡水平，并能夠輔助診斷風濕類疾病，對分析發(fā)病機制、觀察療效及監(jiān)測預后有重要意義。B淋巴細胞主要通過非抗體及抗體依賴途徑參與疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，其也是非常有效的抗原呈遞細胞，可刺激T細胞的活化；此外，B淋巴細胞也可產(chǎn)生多種趨化與炎癥細胞因子，刺激血管生成導致炎癥反應加重[4]。

1.3 血小板 血小板計數(shù)（PLT）是外周血液血小板總數(shù)，血小板是由骨髓巨核細胞產(chǎn)生的，經(jīng)過骨髓造血組織中的血竇進入血液循環(huán)系統(tǒng)，其過程受到多種因素的調(diào)控，包括多種細胞因子的特異性與非特異性刺激。血小板的主要生理作用是參與凝血與止血的過程，并形成白色血栓可以修復已經(jīng)破損的血管。近年來，血小板的免疫功能得到極大關(guān)注，在風濕免疫性疾病中起到重要的作用。此外，PLT已作為一種慢性炎癥指標在臨床應用，是用于評價疾病活動的指標。研究表明，在正常血液循環(huán)中，90%以上的血小板處于一種靜止的未活化狀態(tài)，當血管內(nèi)皮細胞損傷后，血小板在趨化因子的作用下呈現(xiàn)出活化狀態(tài)，補體的沉積也會導致血小板活化[5]。血小板活化后通過釋放血小板微粒、致密顆粒、α-顆粒及溶酶體等，加速結(jié)締組織的破壞，重構(gòu)血小板的活化產(chǎn)物?；罨难“蹇杀磉_P選擇素，P選擇素是攜帶P選擇糖蛋白配體-1的免疫細胞的重要黏附分子，可以與白細胞的P選擇素糖蛋白配體-1結(jié)合，介導活化的血小板與單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞的黏附，形成復合物，血管內(nèi)皮細胞可吞噬其復合物，并在趨化因子、補體及其他黏附分子的協(xié)同作用下，引起組織的免疫反應與炎癥損傷。此外，血小板還可通過釋放炎癥性前列腺素，促進局部血管擴張，增加毛細血管通透性，加重炎癥反應[6]。

2 NLR、PLR與炎癥反應的關(guān)系

2.1 NLR與炎癥反應 NLR能夠較好地反映機體當前的免疫炎癥狀態(tài)，其數(shù)值越高，提示患者機體炎癥反應越嚴重。楊其彬等[7]研究中發(fā)現(xiàn)，NLR被外源性或內(nèi)源性的配體激活后引起信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應，分泌促炎因子導致炎癥反應。因此，NLR能夠作為急性時相反應的有益指標，用于類風濕關(guān)節(jié)炎、痛風等炎癥性疾病的診斷，被視為是炎癥性疾病診斷的潛在指標。

2.2 PLR與炎癥反應 與單純的血小板或淋巴細胞比較，兩者比值PLR能夠更好地預測系統(tǒng)性免疫炎癥患者的臨床結(jié)局。李慧等[8]研究結(jié)果顯示，NLR、PLR可作為新的炎癥指標，用于診斷狼瘡性腎炎疾病活動度的潛在補充評估指標。因此，PLR已成為通用實驗室指標用于預測各種炎癥反應、代謝性疾病。

3 NLR、PLR在風濕性疾病中的應用

風濕性疾病是一種由于溶血性鏈球菌感染后導致的能夠反復發(fā)作的全身結(jié)締組織炎癥反應性疾病，常見風濕性疾病有彌漫性結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、原發(fā)性干燥綜合征（primary sjogren's syndrome，pSS）、特發(fā)性炎癥性肌?。╥diopathic inflammatory myopathy，IIM）、系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）、類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA），系統(tǒng)性血管炎，脊柱關(guān)節(jié)炎，痛風性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）等，現(xiàn)綜述NLR、PLR在常見風濕性疾病中的應用現(xiàn)狀。

3.1 彌漫性結(jié)締組織病

3.1.1 在SLE中的應用 SLE主要是免疫系統(tǒng)失調(diào)，自身反應性T、B淋巴細胞激活，免疫復合物及補體介導的炎癥反應，導致多個器官的損傷。 NLR、PLR可作為免疫、炎癥及代謝失調(diào)的有效預測因子，也有學者研究證實，NLR、PLR與臨床常用的SLE活動度評估指標，即SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI），具有顯著相關(guān)性[9]。余建林等[10]研究結(jié)果提示， NLR、PLR能夠作為評估SLE疾病活動度的輔助指標，并指導SLE的治療，因此，通過檢測NLR、PLR，準確快速地判斷SLE疾病的活動度對于SLE的治療具有重要意義。

3.1.2 在pSS中的應用 pSS主要表現(xiàn)為B淋巴細胞激活，主要在淚腺和唾液腺出現(xiàn)淋巴細胞浸潤，這些淋巴樣浸潤會導致眼睛干燥（干燥性角膜結(jié)膜炎）、口腔干燥（口干）。杜晶晶等[11]研究中，受試者工作特征（ROC）曲線分析結(jié)果顯示，PLR、NLR判斷干燥綜合征（sjogren's syndrome，SS）疾病活動的曲線下面積分別為0.770、0.657，最佳臨界值分別為3.18、170.14，靈敏度分別為68.6%、57.1%，特異度分別為73.9%、71.7%，因此，PLR、NLR與SS疾病活動度有關(guān)，能夠準確評估患者疾病活動情況。

3.1.3 在IIM中的應用 IIM是一個總體概念，主要表現(xiàn)為對稱性近端肌無力和肌酶升高。目前包括皮肌炎（dermatomyositis，DM）、多性肌炎（polymyositis，PM）、免疫介導的壞死性肌病、抗合成酶綜合征及包涵體肌炎。熊倩[12]研究提示，PLR、NLR在并發(fā)間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）和惡性腫瘤的PM/DM患者中，較單純PM/DM患者升高，且在并發(fā)惡性腫瘤的

PM/DM患者中升高最明顯；但多因素Logistic回歸分析表示，NLR和PLR均不是PM/DM患者并發(fā)ILD、惡性腫瘤的獨立危險因素，因此仍需積累更多病例進一步分析。在疾病活動性方面也有研究提示，PLR與PM相關(guān)，PLR可用于評估PM患者的疾病活動[13]。

3.1.4 在SSc中的應用 SSc是一種少見的風濕免疫系統(tǒng)疾病，常見并發(fā)ILD，其發(fā)病機制主要包括自身免疫、血管病變及纖維化三大特征。有研究提示，NLR在單純SSc及SSc-ILD患者中顯著上調(diào)，是SSc發(fā)生的獨立風險因素[14]。同時李霞等[15]研究選取56例SSc患者作為SSc組，并選取同期105例健康體檢者作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比， SSc組患者NLR和MLR升高，且與無肺間質(zhì)纖維化患者比，肺間質(zhì)纖維化患者NLR和MLR水平更高，說明NLR和MLR可能與SSc患者的疾病活動性和嚴重程度有關(guān)。

3.1.5 在RA中的應用 RA的發(fā)病機制復雜，經(jīng)研究證實，基因環(huán)境相互作用在RA的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，如人類白細胞抗原（HLA） - DRB1、吸煙、口腔和腸道微生物群、生活方式和激素。 RA病變主要集中在滑膜組織、軟骨和骨上，炎癥是RA患者中關(guān)節(jié)變形和關(guān)節(jié)活動受限的主要原因。其中一項薈萃分析提示， NLR和PLR與RA存在顯著相關(guān)性[16]。目前一些臨床醫(yī)師也采用肌骨超聲評估RA關(guān)節(jié)滑膜的炎癥活動度評估病情指導診治，因此也有研究結(jié)論為，PLR、NLR與RA疾病活動的超聲參數(shù)（灰階超聲、能量多普勒超聲和整體評分）呈顯著正相關(guān)[17]。

3.2 在系統(tǒng)性血管炎中的應用 系統(tǒng)性血管炎的病因和發(fā)病機制十分復雜，在遺傳、環(huán)境因素作用下，先天和適應性免疫系統(tǒng)失調(diào)導致的一組以血管炎癥為特征的疾病，可造成組織或終末器官缺血損傷，最后導致器官功能異常。有研究提示，PLR和NLR可作為反映大動脈炎（takayasu arteritis， TAK）患者炎癥和疾病活動的有階值的指標[18]。因此，PLR和NLR可能是可靠、經(jīng)濟有效且新穎的潛在參數(shù)，有助于評估系統(tǒng)性血管炎的疾病活動性。

3.3 在脊柱關(guān)節(jié)炎中的應用 脊柱關(guān)節(jié)炎是一類以累及脊柱、關(guān)節(jié)韌帶及肌腱為主要表現(xiàn)的慢性炎癥性風濕病的總稱。脊柱關(guān)節(jié)炎與HLA-B27有很大的相關(guān)性，但在發(fā)病機制中微生物環(huán)境在觸發(fā)該類疾病中起著關(guān)鍵作用。強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是這類疾病中比較有代表性的，主要表現(xiàn)為炎癥性侵蝕性骨質(zhì)減少和不尋常的骨過度生長。近年來，PLR在AS的活動度評估、指導治療及評價藥物療效等方面有相關(guān)研究。LIANG等[19]研究提示，PLR與AS的嚴重程度呈正相關(guān)，說明PLR被確定為AS診斷的獨立因素，并與AS的嚴重程度相關(guān)。張晨等[20]回顧性分析170例中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axial spondyloarthritis，ax-SpA）患者（ax-SpA組）和170例健康體檢者（對照組）的臨床資料，結(jié)果顯示，ax-SpA組患者中性粒細胞、PLR及NLR均高于對照組；經(jīng)Pearson相關(guān)性分析法顯示，PLR和NLR與強直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)均呈正相關(guān)；且經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，PLR和NLR對ax-SpA患者疾病活動度的評估具有一定的價值，說明PLR和NLR可作為評估ax-SpA患者疾病活動的有效炎癥指標。

3.4 在痛風性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎中的應用 痛風性關(guān)節(jié)炎是中年男性最常見的關(guān)節(jié)炎，主要是由于持續(xù)的高尿酸血癥，尿酸晶體沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)周圍的間隙，并激活先天免疫系統(tǒng)導致的炎癥性疾病，除了關(guān)節(jié)炎也導致其他系統(tǒng)疾病，到后期可嚴重導致生活質(zhì)量明顯下降。 KADIYORAN等[21]的研究提示，單核細胞/淋巴細胞（MLR）、紅細胞體積分布寬度（RDW）和NLR可能是痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的預測指標。OA在中老年最常見，目前根據(jù)發(fā)病機制也分為不同類型，該病是導致老年活動能力下降的主要原因。趙廣雷等[22]通過回顧性分析189例OA患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)NLR在非OA患者、輕度OA、重度OA不同群體中逐漸升高，因此NLR能夠作為判斷OA疾病嚴重程度的血液指標。

4 小結(jié)與展望

綜上，NLR、PLR是一種簡單、可靠的反映全身炎癥的實驗室生物標志物，已被作為各種癌癥和心血管疾病的預后或診斷標志物。在風濕免疫領(lǐng)域，NLR、PLR與疾病活動度具有一定的相關(guān)，且對風濕性疾病治療預后具有一定預測能力，有助于識別風濕免疫性疾病的活動性，以及在臨床階段早期發(fā)現(xiàn)各種并發(fā)癥，盡早進行干預，并監(jiān)測抗炎治療的反應，為風濕免疫性疾病提供了一種新的指導評估方法。但因為患者生理狀態(tài)、取樣及送檢時間等多因素可能影響化驗結(jié)果，因此仍需標準化流程，降低誤差，提高準確性，更加深入的研究。

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