老年患者應用右美托咪定麻醉的臨床研究進展

【摘要】右美托咪定是一種強效、高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)興奮等作用，常作為麻醉輔助用藥用于臨床手術中，減少了阿片類藥物、吸入性麻醉藥及靜脈麻醉藥的使用，且右美托咪定誘導的鎮(zhèn)靜呼吸抑制輕，安全性較高，可應用于老年患者。此外，右美托咪定還具有抑制炎癥反應、抗氧化應激、調(diào)節(jié)血流動力學及減輕術后認知功能障礙等作用，但右美托咪定具有低血壓、心動過緩等不良反應，對老年患者進行麻醉時應遵循個體化的給藥原則，選擇合適的給藥方案?，F(xiàn)就右美托咪定用于老年患者麻醉的臨床進展進行綜述，為臨床研究提供參考依據(jù)。

【關鍵詞】右美托咪定 ; 麻醉 ; 鎮(zhèn)痛 ; 圍術期

【中圖分類號】R971+.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.09.0131.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.09.043

老年人常伴有冠心病、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）等基礎疾病，同時存在多器官衰退，會導致對手術和麻醉的耐受性降低，從而導致術中的血流動力學產(chǎn)生強烈波動及心肌缺血、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生。可樂定作為一種典型的α2腎上腺素受體激動劑，長期以來一直用于治療動脈高血壓，且由于其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，現(xiàn)已廣泛用作局部麻醉的輔助用藥。右美托咪定作為一種強效、有高度選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)興奮等作用，且呼吸抑制較輕，臨床上多用于麻醉輔助用藥[1]。相比于可樂定，右美托咪定對α2腎上腺素能受體的選擇性高8倍，脂溶性高3.5倍，消除半衰期更短，鑒于其高親脂性和短消除半衰期，右美托咪定的安全性與有效性更高[2]。此外，有研究表明，右美托咪定對器官缺血和缺氧損傷具有保護作用，包括心臟保護、神經(jīng)保護及腎臟保護[3]。鑒于其有效性及安全性，右美托咪定現(xiàn)已廣泛應用于老年患者手術麻醉中，本文旨在從右美托咪定的藥理學、藥代動力學及臨床用途等方面探究老年患者應用右美托咪定麻醉的臨床研究進展。

1 藥理作用

右美托咪定為咪唑類衍生物，是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，可減少交感神經(jīng)活性，穩(wěn)定血流動力學，已廣泛用于圍手術期患者的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，能有效抑制應激反應，從而降低由于應激反應導致的心率異常升高。右美托咪定的鎮(zhèn)靜和催眠作用是通過激活腦干藍斑核中突觸前和突觸后的α2受體介導的，而右美托咪定影響內(nèi)源性睡眠促進途徑，可使患者進入自然睡眠狀態(tài)。右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用具有濃度依賴性，當血漿濃度在0.2～0.3 ng/mL之間，可產(chǎn)生有效可喚醒的鎮(zhèn)靜作用，若血漿濃度超過1.9 ng/mL，則會產(chǎn)生深度鎮(zhèn)靜作用[4]。右美托咪定激活α2腎上腺素受體也具有緩解多種器官（如心臟、大腦、腸及肺）的缺血再灌注損傷的潛力。此外，右美托咪定也可阻斷膽堿能抗炎通路，從而降低末梢神經(jīng)對乙酰膽堿的釋放速度，抑制促炎癥因子的產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)，通過右美托咪定給藥可顯著提高膽囊切除術后患者的自然殺傷細胞（NK）、B細胞及CD4+ T淋巴細胞的增殖，以及CD4+/CD8+和輔助性T淋巴細胞1/輔助性T淋巴細胞2（Th1/Th2）的比值[5]。也有研究表明右美托咪定可以直接對免疫細胞產(chǎn)生作用，或者通過下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸（HPA）和抗炎途徑間接減輕老年手術患者的術后免疫抑制，巨噬細胞表面表達α2腎上腺素受體，右美托咪定可與巨噬細胞上的受體結合并刺激白細胞介素-12的分泌，進而對Th1/Th2的平衡產(chǎn)生影響，改善免疫功能[6]。

2 藥物代謝動力學特點

右美托咪定代謝遵循零級動力學，通常通過靜脈途徑給藥，但現(xiàn)已研究出多種給藥途徑。通過血管外給藥，可以避免在靜脈內(nèi)給藥后出現(xiàn)的高血漿峰值水平。右美托咪定還可通過透皮、口服或肌內(nèi)途徑吸收，經(jīng)口服和肌內(nèi)途徑吸收的平均生物利用度均較高，且可減弱該藥物的心血管不良反應。右美托咪定還可通過鼻和頰黏膜吸收，相比靜脈給藥更加簡便且刺激性較小，易被患者接受。右美托咪定是一種高度結合蛋白質的藥物，可在體內(nèi)迅速分布，在血漿中，94%的右美托咪定與白蛋白、α1-糖蛋白結合，該藥物在人體中迅速且廣泛分布。右美托咪定代謝主要通過葡糖醛酸化和羥基化被肝臟代謝為無活性或有毒代謝產(chǎn)物代謝物，嚴重肝病患者的肝臟清除率可能會低于正常人，因此對于肝功能不全的患者可能需要考慮適當減少給藥劑量。右美托咪定的主要排泄器官是腎臟，老年人作為特殊人群，且多患有基礎疾病，可能伴有肝腎功能不全，因此在制定給藥方案時應遵循個體化的給藥原則，謹慎選擇合適的給藥劑量。

3 臨床應用

3.1 用于心血管系統(tǒng)手術中 在心血管圍術期中，應激反應是引發(fā)其發(fā)生并發(fā)癥較為重要的誘因，而右美托咪定能在降低心率的前提下，保持心肌氧的供需平衡，還可確保冠狀動脈有充足的血流灌注，可預防心內(nèi)膜缺血，降低心臟圍手術期如心肌梗死等心血管并發(fā)癥的發(fā)生。右美托咪定在調(diào)節(jié)血壓時具有雙相作用，具有一定的藥物濃度和速率效應，靜脈注射時可導致高峰值的血漿濃度，當藥物濃度較大時，會對血管平滑肌上的β2受體產(chǎn)生刺激，引起血管收縮，以致血壓上升，心率下降；而緩慢低劑量給藥時，可激活突觸區(qū)的α2受體，并能抑制去甲腎上腺素的分泌與釋放，減少交感神經(jīng)的張力，增強迷走神經(jīng)的反射，導致血壓和心率的減慢。所以，在連續(xù)輸注過程中，可穩(wěn)定血流動力學指標。右美托咪定可降低心臟手術后房顫（特別是高劑量）、室上性心動過速和室性心動過速的發(fā)生率，但不影響心室顫動的發(fā)生。右美托咪定可以通過降低腦內(nèi)促炎癥因子的釋放以緩解中樞神經(jīng)受損情況，還能降低冠狀動脈血液中乳酸脫氫酶的水平，通過抗炎發(fā)揮保護心肌的作用，有效預防圍術期發(fā)生心肌缺血的情況[7]。右美托咪定聯(lián)合七氟醚用于老年患者胃腸腫瘤切除術可減少認知功能障礙，減輕炎癥，降低腦組織的損傷[8]。研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定還具有心臟保護的作用，該藥通過激活α2腎上腺素能受體后發(fā)揮心臟保護作用[9]。

3.2 用于泌尿系統(tǒng)手術中 右美托咪定通過對外周α2受體激活而抑制兒茶酚胺的釋放，因此，也抑制了促腎上腺皮質激素的釋放，但其抑制效果較依托咪酯低。臨床發(fā)現(xiàn)右美托咪定具有利尿作用，主要因其抑制了抗利尿激素的釋放，減弱了腎小管的作用，使心房鈉尿肽的釋放增加，而加劇尿鈉[10]。闕彬等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在全麻下經(jīng)皮腎鏡取石術患者在麻醉誘導前與圍麻醉前聯(lián)合使用右美托咪定可以抑制氧化應激反應，改善腎血流動力學，有效保護患者的腎臟，降低腎結石手術取石過程中對患者腎臟的影響。

3.3 氣管拔管 拔管在全身麻醉中屬于高風險的階段，因老年患者的機體免疫力及手術耐受力均較低，拔管時氣管的導管會對氣道產(chǎn)生刺激，會使交感神經(jīng)興奮，增加交感神經(jīng)活動的反射，從而使血流動力學產(chǎn)生波動，例如心律失常、血壓升高、顱內(nèi)壓升高、心肌耗氧過量等，嚴重影響患者預后。右美托咪定可鈍化氣管插管引起的血流動力學指標波動，更有效地控制患者心率和血壓異常變化。MUNSHI等[12]研究報道，右美托咪定在老年患者行氣管拔管時能夠減緩其應激反應，還可降低其蘇醒期躁動。YANG等[13]報道，右美托咪定麻醉對老年胸腔鏡肺癌根治術患者圍術期血流動力學影響小，可緩解應激反應。SRINIVAS等[14]報道一般麻醉時使用喉鏡和氣管插管會引起有害刺激，并與高血壓、心動過速和心律失常等表現(xiàn)的喉交感神經(jīng)刺激有關，而右美托咪定對于氣管插管引起的有害刺激較小。

3.4 腦卒中介入治療的輔助麻醉 腦卒中是一種腦部血液循環(huán)障礙，其臨床表現(xiàn)通常包括永久性或短暫性腦缺血發(fā)作，腦卒中患者通常是老年人。在老年卒中患者介入治療過程中維持麻醉的穩(wěn)定性對于腦血運重建手術的成功至關重要，雖然神經(jīng)介入治療是微創(chuàng)手術，但它要求患者保持相對穩(wěn)定的循環(huán)以避免應激反應。且腦卒中老年患者?；加泻喜Y，這使他們在麻醉期間更容易受到手術并發(fā)癥的影響。使用右美托咪定進行輔助麻醉可以最大程度地減少手術過程中出現(xiàn)應激反應的風險。右美托咪定可以修復血腦屏障，改善組織血液循環(huán)，促進炎癥因子吸收，同時能增強氧自由基清除能力，減輕由氧自由基引起的神經(jīng)損傷[15]。有研究表明，對于既往合并腦卒中、術后進入重癥監(jiān)護病房（ICU）的老年患者，術后預防性輸注小劑量右美托咪定可以改善患者術后的睡眠質量，降低術后譫妄的發(fā)生，同時可以對缺血再灌注腦損傷產(chǎn)生保護作用[16]。

3.5 外科手術的輔助麻醉 對于老年膝關節(jié)病，臨床上通常采用關節(jié)置換術進行治療，因術中需進行骨折復位、神經(jīng)肌腱修補及關節(jié)置換等操作，故一般需在術中進行全身麻醉。有研究發(fā)現(xiàn)，行全膝關節(jié)置換術的老年患者給予右美托咪定后，能夠延長術后鎮(zhèn)痛時間，緩解患者的應激反應，且不增加術后并發(fā)癥[17]。外科手術術后發(fā)生快速性心律失常是患者圍術期死亡率上升的一個重要原因，由于右美托咪定抗交感神經(jīng)特性及對心血管的負性肌力和負性傳導作用，可以減少術后心動過速的發(fā)生，有效降低術后房顫的發(fā)生率[18]。右美托咪定用于老年肝癌切除手術患者可穩(wěn)定患者圍術期的血流動力學指標，抑制交感神經(jīng)的興奮，利于患者術后的恢復[19]。在老年患者肝癌射頻消融術中，右美托咪定復合舒芬太尼可提供良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，并可減少惡心、嘔吐、呼吸道梗阻等不良反應的發(fā)生[20]。對于需行乳腺癌根治術的老年患者，右美托咪定還能夠促進患者白細胞介素-10及干擾素-γ的分泌，改善機體的免疫功能。WANG等[21]研究得出，右美托咪定慢速鎮(zhèn)痛誘導可作為老年骨科手術患者安全的全身麻醉，術后意識好，不良反應少，鎮(zhèn)痛效果好。康英華[22]研究表明，右美托咪定在腰 - 硬聯(lián)合麻醉中對老年骨科手術麻醉效果較好，可有效穩(wěn)定患者的血壓，控制術后的疼痛。

4 不良反應

右美托咪定的不良反應有心動過緩、低血壓、肺水腫等，尤其是對于老年低血容量及患有糖尿病患者手術麻醉中的使用，易發(fā)生低血壓或心動過緩，嚴重者甚至導致竇性停搏等嚴重的不良反應。WANG等[23]研究表明，右美托咪定的主要不良反應是心動過緩。因此，對于老年心臟病患者使用右美托咪定需時刻謹慎，而對于伴有心室功能不全及傳導阻滯的老年患者來說，不推薦使用。PAL等[24]通過對右美托咪定與心臟手術患者術后譫妄（POD）發(fā)生率降低和不良結局相關的研究發(fā)現(xiàn)，術中右美托咪定使用率為25.5%，其使用與POD發(fā)生概率增加相關，第3天的平均疼痛評分略高，術后插管/再插管的概率增加，出院時平均疼痛評分稍低，術后右美托咪定與出院時稍高的平均疼痛評分相關和較高的30 d死亡率都表明右美托咪定的使用與POD的發(fā)生有關。

5 小結與展望

右美托咪定是一種強效、高選擇性的α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及抑制交感神經(jīng)興奮的作用，呼吸抑制輕，但是，右美托咪定具有低血壓、心動過緩等不良反應，尤其對于某些特殊患者，如老年人、心臟異常、房室傳導阻滯、低氧或低血容量、接受脊柱或硬膜外麻醉的患者，過量使用右美托咪定可能更容易產(chǎn)生不良后果。給藥過量可能導致一級或二級房室傳導阻滯，與右美托咪定給藥相關的不良事件大多發(fā)生在給予負荷劑量期間或之后，需根據(jù)患者的個體情況作出準確判斷。盡管許多臨床研究表明老年患者應用右美托咪麻醉存在諸多優(yōu)點，但是多數(shù)研究納入樣本量較少，一定程度上會影響結果的可靠性，后續(xù)需擴大樣本量進行進一步研究。

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