人表皮生長因子受體2低表達(dá)乳腺癌的治療研究進(jìn)展

【摘要】乳腺癌是目前女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，人表皮生長因子受體2（HER2）是明確的乳腺癌驅(qū)動(dòng)基因，抗HER2藥物的出現(xiàn)可徹底改變HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后。但仍有約50%的乳腺癌HER2蛋白免疫組化（IHC）弱陽性（+），或IHC中陽性（++）且原位雜交技術(shù)（ISH）檢測(cè)基因無擴(kuò)增（-），歸于陰性組，無法從以往的靶向治療中獲益，這類乳腺癌被定義為HER2低表達(dá)，但妥珠單抗 - 德魯替康（DS-8201，即T-DXd）的出現(xiàn)打破了以往乳腺癌治療的格局?，F(xiàn)通過分析相關(guān)文獻(xiàn)和新藥的臨床試驗(yàn)對(duì)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、單克隆抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體、HER2疫苗及其他聯(lián)合治療HER2低表達(dá)的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為乳腺癌精準(zhǔn)治療和個(gè)體化治療方案提供更多思路，進(jìn)而改善該類乳腺癌患者的臨床結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌 ; 人表皮生長因子受體2 ; 靶向治療

【中圖分類號(hào)】R737.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.09.0128.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.09.042

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康。人表皮生長因子受體2（HER2）為某些腫瘤細(xì)胞表面具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白，通過抑制下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)來激活腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲及血管生成，故常視為乳腺癌的負(fù)性預(yù)后因子，是決定乳腺癌治療方案的重要腫瘤標(biāo)志物。HER2蛋白過表達(dá)[免疫組化（IHC）強(qiáng)陽性（+++），或IHC中陽性（++）且伴有原位雜交技術(shù)（ISH）檢測(cè)基因擴(kuò)增（+）]往往提示具有高度的侵襲性和較差的預(yù)后，存在高復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況，采用以曲妥珠單抗為主的傳統(tǒng)靶向藥物治療可有效控制高侵襲性，改善患者預(yù)后。然而，在乳腺癌組織細(xì)胞中檢測(cè)到HER2受體并不意味著患者就是HER2陽性，約有50%的乳腺癌患者HER2低表達(dá)[IHC弱陽性（+），或IHC中陽性（++）且ISH檢測(cè)基因無擴(kuò)增（-）]，在既往臨床治療上也歸于HER2陰性范疇，且這類人群無法在傳統(tǒng)靶向治療中顯示出明顯的生存獲益，諸如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、拉帕提尼、曲妥珠單抗等藥物在HER2低表達(dá)的治療探索中均以失敗告終[1]。近幾年，新型HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）迅速崛起，2022年美國臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上（ASCO）上首個(gè)HER2低表達(dá)領(lǐng)域Ⅲ期DESTINY-Breast 04（NCT03734029）中曲妥珠單抗 - 德魯替康（DS-8201，即T-DXd）表現(xiàn)出色，打破了乳腺癌HER2低表達(dá)的治療困境，標(biāo)志著HER2低表達(dá)乳腺癌精準(zhǔn)治療的里程碑式進(jìn)展[2]?，F(xiàn)就HER2低表達(dá)乳腺癌相關(guān)報(bào)道和臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，對(duì)其治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HER2低表達(dá)乳腺癌概述

HER2是一種乳腺癌原癌基因，其表達(dá)的蛋白可以通過激活諸如磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/絲氨酸蘇氨酸激酶（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Ras蛋白/Raf蛋白/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、分化、增殖、侵襲，人表皮生長因子受體3（HER3）（由ERBB3編碼）缺乏內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，但HER3對(duì)于HER2依賴性腫瘤的存活也是必不可少的，HER3可以與HER2形成異源二聚體，激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖[3]。目前，HER2狀態(tài)的測(cè)定是使用IHC和ISH的結(jié)果綜合判斷的，《乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2019版）》[4]將HER2陽性定義為IHC強(qiáng)陽性（+++）、IHC中陽性（++）且伴有ISH檢測(cè)基因擴(kuò)增（+），其余均為HER2陰性。然而，腫瘤中頻繁可見的HER2低表達(dá)或異質(zhì)性表達(dá)備受關(guān)注?！吨袊拱﹨f(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》[5]將HER2低表達(dá)納入其中，定義HER2低表達(dá)為IHC弱陽性（+），或IHC中陽性（++）且ISH檢測(cè)基因無擴(kuò)增（-）。

2 HER2低表達(dá)乳腺癌的治療進(jìn)展和作用機(jī)制

從藥物作用機(jī)制來看，按照受體的位置可將抗HER2治療分為靶向細(xì)胞表面HER2藥物[酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、ADC、雙特異性抗體、三特異性抗體、單克隆抗體]、靶向細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路藥物和靶向免疫微環(huán)境藥物（HER2疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑）；此外，由于HER2與HER3軸之間存在相互作用關(guān)系，聯(lián)合抗HER3軸的治療也對(duì)HER2低表達(dá)人群有效。

2.1 ADC ADC是一種新型生物制劑，利用人源化單克隆抗體（mAb）的特異性到達(dá)癌細(xì)胞靶抗原以傳遞小分子細(xì)胞毒性載荷，發(fā)揮抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和旁觀者效應(yīng)。DS-8201是一種新型ADC，結(jié)合了單克隆抗體曲妥珠單抗（T）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（DXd），平均藥物抗體比（DAR）可達(dá)8，這種高藥物荷載比使DS-8201具有膜高度通透性，從而發(fā)揮更強(qiáng)的ADCC和旁觀者效應(yīng)[6]。在2022年ASCO上，萬眾矚目的DESTINY-Breast04 Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示：與化療組相比，DS-8201能顯著延長HER2低表達(dá)乳腺癌患者的生存期[兩組總生存期（OS）分別為23.4個(gè)月與16.8個(gè)月；無進(jìn)展生存期（DFS）分別為9.9個(gè)月與5.1個(gè)月]，且無論激素受體（HR）狀態(tài)如何，使用DS-8201后疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低約50% [7]。與此同時(shí)，正在進(jìn)行的DESTINY-Breast 06 Ⅲ期試驗(yàn)（NCT04494425）開創(chuàng)性將目標(biāo)人群擴(kuò)展至HER2超低表達(dá)人群（0 lt; IHC lt; 1+）；DESTINY-Breast 08 Ⅰ b期試驗(yàn)（NCT04556773）正在探索DS-8201與其他療法（例如內(nèi)分泌治療、免疫治療等）聯(lián)合對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌患者的療效。2023年2月DS-8201在國內(nèi)獲批上市，改寫國內(nèi)HER2表達(dá)乳腺癌的治療格局，對(duì)于中國乳腺癌患者而言無疑是巨大的福音。

此外，許多新一代ADC類藥物開始涌現(xiàn)，將有更多的藥物可供HER2低表達(dá)患者選擇。T-DM1對(duì)HER2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌有明顯的療效，但對(duì)HER2低表達(dá)患者則無明顯療效；維迪西妥單抗（RC48）、曲妥珠單抗多卡馬嗪（SYD985）、XMT-1522、重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯(lián)藥物（ARX788）、重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)藥物（DP303c）、A166、MRG002已被證明在HER2低表達(dá)異種移植模型中療效顯著，且優(yōu)于T-DM1 [8]。目前，RC48關(guān)于HER2低表達(dá)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04400695、NCT05331326）正在進(jìn)行。同樣，SYD985和ARX788的療效也已得到前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持[9]。在Ⅰ期試驗(yàn)中，A166對(duì)HER低表達(dá)患者的疾病控制率（DCR）為75.0%，安全性可靠[10]。對(duì)于不同HER2表達(dá)水平乳腺癌患者，MRG002在異種移植模型中和臨床前研究均顯示出抗腫瘤活性[11]。

2.2 單克隆抗體 MGAH22是一種與曲妥珠單抗類似且親和力較強(qiáng)的嵌合抗HER2單抗，它的Fc結(jié)構(gòu)域可用來提高與CD16A兩個(gè)等位基因的結(jié)合，該優(yōu)化提高了它在不同HER2表達(dá)腫瘤中的ADCC作用[12]。MGAH22在HER2低表達(dá)的Ⅲ期試驗(yàn)（NCT01828021）已完成，安全性尚可，但在療效方面的結(jié)果尚未公布。

2.3 雙特異性抗體 雙特異性抗體是能與兩種特異性抗原結(jié)合的抗體，其潛能和特異性比常規(guī)的單克隆抗體好。Zenocutuzumab（MCLA-128）通過對(duì)HER2、HER3的胞外區(qū)域進(jìn)行靶向性調(diào)控，防止HER3和Akt磷酸化，抑制腫瘤細(xì)胞生長，并誘發(fā)凋亡；其Ⅱ期臨床試驗(yàn)旨在探討MCLA-128結(jié)合內(nèi)分泌療法（ET）治療HR+/HER2低表達(dá)乳腺癌的療效，結(jié)果顯示，可獲得顯著的治療效果（DCR為45.0%；24周臨床獲益率為16.7%） [13]。此外，MCLA-128在HER2低表達(dá)體外試驗(yàn)中也可抑制癌細(xì)胞的生長。雙特異性抗體ZW25和ZW49可同時(shí)結(jié)合兩個(gè)HER2表位，臨床前研究表明，兩者在不同HER2表達(dá)水平上均具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，且ZW25較曲帕雙靶能更有效地阻止HER2信號(hào)傳導(dǎo)[14]。

2.4 三特異性抗體 SAR443216是一種新型三特異性抗體，具有靶向結(jié)合HER2、CD3和CD28的位點(diǎn)，在HER2低表達(dá)異種移植模型中，SAR443216通過結(jié)合CD28來激活CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)其增殖并分泌細(xì)胞因子和顆粒酶B，增強(qiáng)T細(xì)胞依賴性細(xì)胞毒性（TDCC），表現(xiàn)出顯著的抗癌作用[15]。SAR443216的首次Ⅰ b期試驗(yàn)（NCT05013554）正在開展，旨在評(píng)估其安全性和抗腫瘤活性，將入組HER2低表達(dá)患者。

2.5 HER2疫苗 HER2疫苗可以主動(dòng)激活免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞，使自身免疫系統(tǒng)處于長期自我監(jiān)視狀態(tài)，對(duì)HER2低表達(dá)人群具有一定的抗腫瘤效果。已研發(fā)完成的NeuVax?疫苗是用E75肽（NP-S）與粒 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合制備而成的。雖然在PRESENT Ⅲ期試驗(yàn)中，E75肽疫苗因?qū)?58例早期低、中度HER2表達(dá)乳腺癌的藥效不明顯和高復(fù)發(fā)事件而被提前終止[16]，但CLIFTON等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HER2靶向肽疫苗和曲妥珠單抗之間也可能存在協(xié)同效應(yīng)，對(duì)于HER2低表達(dá)人群具有可靠的安全性。總的來說，E75肽對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌治療中的作用還需在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探索。AE37能夠誘導(dǎo)免疫相關(guān)CD8+和CD4+ T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，并通過增加表位電荷來增強(qiáng)疫苗有效性。BROWN等[18]在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)晚期HER2低表達(dá)患者接種AE37疫苗后DFS顯著改善（AE37疫苗組83.0% vs對(duì)照組 62.5%， P=0.039，HR：0.375，CI：0.142～0.988），這提示了AE37能夠改善晚期HER2低表達(dá)患者的預(yù)后。

2.6 其他聯(lián)合治療 抗HER3療法中的魯妥珠單抗雖然在Ⅰ期試驗(yàn)中與帕妥珠單抗聯(lián)合治療未顯示出明顯的抗腫瘤活性，但在ER+/HER2低表達(dá)異種移植模型中能誘發(fā)體內(nèi)持久的腫瘤減縮，并且加入內(nèi)分泌治療（氟維司群）可進(jìn)一步提高療效[19]。SCHMID等[20]的臨床試驗(yàn)則評(píng)估了免疫抑制劑（ICB）德瓦魯單抗（dovalizumab）與T-DXd組合在HER2低表達(dá)乳腺癌患者的療效，結(jié)果表明，這種組合是安全有效的。不僅如此，NA-PHER2 Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了內(nèi)分泌治療中CDK4/6抑制劑哌博西利、氟維司群和雙靶（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）的藥物組合，研究發(fā)現(xiàn)，這種組合對(duì)HR+/HER2低表達(dá)乳腺癌也有初步療效（ORR為78.3%），這種無化療組合具有累加或協(xié)同的抗增殖活性[21]?？傊?，抗HER2、抗HER3、內(nèi)分泌療法、免疫抑制劑之間的相互聯(lián)合是治療ER+/HER2低表達(dá)乳腺癌患者的有效方案。

3 小結(jié)與展望

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展和普及，進(jìn)一步對(duì)HER2低表達(dá)的患者帶來了曙光。HER2低表達(dá)作為乳腺癌新分型，日益受到臨床的關(guān)注。在HER2低表達(dá)治療領(lǐng)域，ADC類藥物是研究的熱點(diǎn)，DS-8201成為首個(gè)針對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌的一線治療藥物，改變了原有的乳腺癌抗HER2治療格局，使抗HER2的靶向治療獲益人群越來越多。與此同時(shí)，雙抗、三抗、疫苗、ICB、TKI、抗HER3類藥物及組合也在HER2低表達(dá)人群治療中嶄露頭角，為臨床醫(yī)師提供更多的用藥選擇，未來的藥物研究將不僅僅局限于單藥模式，相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)也需常規(guī)入組HER2低表達(dá)人群，聯(lián)合療法或?qū)⒊蔀槿橄侔┚珳?zhǔn)治療的最佳方案?？傊訦ER2低表達(dá)為導(dǎo)向的分子分型將成為乳腺癌新的靶向治療亞型，乳腺癌治療將更加精準(zhǔn)，可使更多HER2低表達(dá)人群有生存獲益，HER2低表達(dá)藥物治療進(jìn)展未來可期。

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