急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的研究進(jìn)展

【摘要】急性缺血性卒中（AIS）是神經(jīng)內(nèi)科常見的、多發(fā)性腦血管疾病。AIS患者由于腦血流阻斷或血流量驟減，會(huì)使相應(yīng)區(qū)域的腦組織軟化、壞死，具有較高的致殘和致死風(fēng)險(xiǎn)。盡早開通梗阻血管使血流恢復(fù)再灌注是治療AIS的關(guān)鍵，靜脈溶栓是臨床治療AIS最有效手段之一，部分患者在靜脈溶栓后雖可改善神經(jīng)功能，但會(huì)在溶栓后24 h內(nèi)再次出現(xiàn)惡化，即早期神經(jīng)功能惡化（END）。AIS靜脈溶栓后END的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前臨床無準(zhǔn)確可靠的早期預(yù)測指標(biāo)，且缺乏有效的防治措施，因此是臨床中較為棘手的問題。現(xiàn)從AIS靜脈溶栓后END的定義與標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、預(yù)測因子、危險(xiǎn)因素、預(yù)防與治療等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期為臨床AIS靜脈溶栓后END的診療提供參考。

【關(guān)鍵詞】急性缺血性卒中 ; 靜脈溶栓 ; 早期神經(jīng)功能惡化 ; 影響因素

【中圖分類號(hào)】R743.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.09.0124.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.09.041

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke， AIS）是由于腦組織的血液供應(yīng)中斷導(dǎo)致局部血液循環(huán)障礙，病灶周圍缺血、缺氧，組織軟化或缺血性壞死使患者出現(xiàn)一系列神經(jīng)功能異常。 AIS臨床表現(xiàn)為頭痛、言語不清、眩暈、吞咽困難等癥狀，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)神識(shí)昏蒙、半身不遂、認(rèn)知功能障礙等癥狀[1]。 ASI起病突然、進(jìn)展迅速，發(fā)病后可在1～2 h達(dá)到高峰，嚴(yán)重威脅患者的生命安全和生活質(zhì)量。目前，臨床上多主張使用阿替普酶靜脈溶栓快速干預(yù)，發(fā)病后超早期靜脈溶栓是具有針對(duì)性的治療手段，通過靜脈輸注溶栓藥物，溶解病灶處血栓，開通梗阻相關(guān)血管，可改善臨床癥狀，降低致殘率和致死率[2]。但仍有部分AIS患者會(huì)在溶栓后24 h內(nèi)再次出現(xiàn)惡化，即發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（END） [3]。靜脈溶栓后發(fā)生END是國內(nèi)外研究者關(guān)注的熱點(diǎn)，目前END尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也無有效防治指南。盡早識(shí)別引起靜脈溶栓后END的相關(guān)因素，并啟動(dòng)針對(duì)性的干預(yù)措施，對(duì)保障患者治療安全和促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床意義。鑒于此，本文對(duì)AIS靜脈溶栓后END的定義與標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、預(yù)測因子、危險(xiǎn)因素、預(yù)防與治療等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期為臨床防治工作提供理論參考。

1 END定義、標(biāo)準(zhǔn)及流行病學(xué)

1.1 END定義與標(biāo)準(zhǔn) END尚缺乏統(tǒng)一的定義，臨床中普遍被認(rèn)為其是在AIS發(fā)病后特定短期時(shí)間內(nèi)神經(jīng)功能呈現(xiàn)進(jìn)行性和進(jìn)展性惡化征象。目前關(guān)于END的定義標(biāo)準(zhǔn)存在較大差異，歐洲急性卒中協(xié)會(huì)應(yīng)用斯堪的納維亞卒中量表作為評(píng)估END的工具，其認(rèn)為在AIS發(fā)病24 h內(nèi)運(yùn)動(dòng)功能或意識(shí)水平維度的評(píng)分較發(fā)病時(shí)增加≥ 2分，或語言功能維度的評(píng)分較發(fā)病時(shí)增加≥ 3分，即可診斷為END [4]。新英格蘭醫(yī)學(xué)中心則采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分作為診斷END的標(biāo)準(zhǔn)，其表明在AIS發(fā)病24～72 h內(nèi)，NIHSS評(píng)分較基線增加≥ 4分即表明發(fā)生END [5]。臨床上較多研究采用NIHSS作為評(píng)估溶栓后END的工具。KIM等[6]將END標(biāo)準(zhǔn)定義為靜脈溶栓后24 h NIHSS評(píng)分較溶栓后最好的NIHSS評(píng)分增加≥ 2分；王偉偉等[7]將END標(biāo)準(zhǔn)定義為溶栓后24 h NIHSS評(píng)分較入院時(shí)增加4分及以上，或發(fā)生死亡，臨床上較多研究采用此標(biāo)準(zhǔn)作為END的診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然END的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，但目前大部分學(xué)者均認(rèn)為其是在一定時(shí)間窗內(nèi)表現(xiàn)出神經(jīng)功能缺損癥狀的加重。

1.2 END流行病學(xué) 由于各研究使用的END的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，臨床研究中對(duì)END的發(fā)生率存在較大的差異。有研究指出阿替普酶靜脈溶栓后的患者發(fā)生END的概率在6%～38%之間[8]。靜脈溶栓后END的發(fā)生與眾多因素有關(guān)，例如患者年齡、溶栓時(shí)間及基礎(chǔ)疾病等，該疾病的發(fā)生并不罕見，約占全部溶栓患者的七分之一，AIS病情危重的患者更易在靜脈溶栓后發(fā)生END [9]。

2 靜脈溶栓后END的發(fā)生機(jī)制

據(jù)現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓后發(fā)生END的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：①局部血栓形成。靜脈溶栓后殘留的栓子、斑塊及暴露的血管內(nèi)皮創(chuàng)面，能增強(qiáng)血小板聚集而引起纖溶酶原激活物抑制劑增多，而重組組織型纖溶酶原激活劑在治療時(shí)會(huì)釋放凝血酶，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，使斑塊增大或再次形成栓子，易再次造成血管狹窄甚至閉塞，使病情惡化。②血流狀態(tài)改變。在血管再通過程中，原閉塞處仍處于中重度狹窄程度，血液產(chǎn)生剪切力從層流變成渦流或湍流，使血小板與內(nèi)膜接觸，黏附內(nèi)膜的可能性增大，促進(jìn)血小板活化、黏附及聚集，出現(xiàn)不良的再灌注狀態(tài)，使神經(jīng)功能進(jìn)一步受損。③促凝和抗凝系統(tǒng)失衡。溶栓過程中，纖維蛋白降解產(chǎn)物可能會(huì)引起促凝和抗凝系統(tǒng)失衡，再啟動(dòng)內(nèi)源性和外源性凝血途徑形成新的血栓，而纖溶酶可激活血小板，并引發(fā)血小板聚集、黏附等一系列反應(yīng)，使血液黏滯性增加，影響腦血流再灌注。④微栓子栓塞。靜脈溶栓后血栓被解體為微小的栓子，可隨血液遷移，聚集到一定程度能阻塞遠(yuǎn)端血管，使遠(yuǎn)端血管發(fā)生閉塞[10-11]。

3 靜脈溶栓后END的預(yù)測依據(jù)

3.1 擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）與灌注加權(quán)成像（PWI）不匹配 隨著AIS的進(jìn)展，缺血半暗帶會(huì)逐漸被梗死核心區(qū)域覆蓋，會(huì)對(duì)患者大腦功能造成不可逆的損傷。影像學(xué)是臨床上評(píng)估大腦缺血狀況的重要方法之一，DWI主要顯示梗死灶核心區(qū)域，血液低灌注區(qū)域主要由PWI評(píng)估。DWI與PWI不匹配，即梗死核心區(qū)域與低灌注區(qū)域不對(duì)等，一般情況為低灌注區(qū)域面積大于梗死核心面積，這表明出現(xiàn)可挽救的缺血半暗帶區(qū)域。END的預(yù)后與缺血半暗帶間關(guān)系密切，PISTOCCHI等[12]研究表明DWI與PWI不匹配的患者在AIS時(shí)間窗內(nèi)接受血管再通治療獲益較大，而超出時(shí)間窗的再通治療會(huì)增加生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不僅降低靜脈溶栓的價(jià)值，且大大增加了神經(jīng)功能的缺損程度，靜脈溶栓后易發(fā)生END。GAWLITZA等[13]研究表明DWI與PWI不匹配的區(qū)域越大，即表明缺血半暗帶區(qū)域越大，但在影像學(xué)成像中該區(qū)域還包括良性缺血區(qū)（即血液灌注量不足但尚未完全梗死的區(qū)域，此區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞可自行恢復(fù)）；這會(huì)影響臨床醫(yī)生對(duì)缺血半暗帶的預(yù)估，使預(yù)估的面積大于實(shí)際面積，在靜脈溶栓時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)過度溶栓的現(xiàn)象，從而增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，易導(dǎo)致END發(fā)生。因此，可把DWI與PWI不匹配作為預(yù)測依據(jù)，幫助臨床醫(yī)生盡早識(shí)別END。

3.2 神經(jīng)功能缺損程度 - 影像表現(xiàn)不匹配 NIHSS是臨床上廣泛使用的評(píng)估AIS患者神經(jīng)功能缺損程度的工具，能反映患者整體腦功能的缺損程度。Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（ASPECTS）主要被用于量化測定梗死核心體積，NIHSS與ASPECTS評(píng)分不匹配，一般情況為NIHSS評(píng)分高于ASPECTS，即神經(jīng)功能缺損程度重而梗死核心體積小，提示可能在大腦中還存在可被搶救的缺血區(qū)域[14]。相關(guān)研究認(rèn)為，AIS患者的NIHSS評(píng)分與ASPECTS越不匹配，可進(jìn)行搶救的腦部缺血區(qū)域越大，積極對(duì)癥治療可阻止梗死進(jìn)展，一定程度上防止END的發(fā)生[15]。神經(jīng)功能缺損程度與影像表現(xiàn)是對(duì)靜脈溶栓后END進(jìn)行預(yù)估和判斷的一項(xiàng)重要依據(jù)，因此，NIHSS評(píng)分與ASPECTS的不匹配可作為靜脈溶栓后END的獨(dú)立預(yù)測依據(jù)。

4 靜脈溶栓后END的危險(xiǎn)因素

4.1 神經(jīng)功能損傷程度 NIHSS的效度與信度均較高，因而被廣泛應(yīng)用于臨床，主要用于評(píng)估AIS患者的神經(jīng)功能缺損程度，與靜脈溶栓后END的發(fā)生密切相關(guān)，且相關(guān)研究顯示，入院NIHSS評(píng)分較高是靜脈溶栓后END的危險(xiǎn)因素[16]。NIHSS評(píng)分較高通常提示患者發(fā)生閉塞的血管靠近主干血管，腦組織缺血損傷范圍廣泛、受損程度嚴(yán)重，強(qiáng)烈提示自發(fā)性顱內(nèi)出血、惡性腦水腫的發(fā)生預(yù)兆，發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)較大。

4.2 血糖水平 多項(xiàng)相關(guān)研究提示，較高的血糖水平與溶栓治療后END相關(guān)[17-19]。AIS會(huì)使梗死灶核心及周邊區(qū)域的缺血半暗帶發(fā)生血流阻塞，大腦處在缺血、缺氧狀態(tài)，會(huì)代償發(fā)生無氧糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸堆積在腦細(xì)胞內(nèi)。而較高的血糖水平會(huì)加劇這一過程，使腦細(xì)胞發(fā)生酸中毒，線粒體功能出現(xiàn)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子失衡，使自由基生成增多，細(xì)胞變腫脹，增加處在危險(xiǎn)區(qū)域的腦組織梗死的風(fēng)險(xiǎn)[20]。高血糖在再灌注期間可以增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的活性，減少內(nèi)皮細(xì)胞中的連接蛋白，進(jìn)而使血腦屏障損傷，增加自發(fā)性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[21]。高血糖患者的血管多存在程度不一的受損，對(duì)血壓波動(dòng)的調(diào)節(jié)能力及靜脈溶栓治療的耐受性較差，不利于梗死區(qū)域的血液再灌注和側(cè)支循環(huán)建立。

4.3 血壓水平 血壓與靜脈溶栓后患者的預(yù)后相關(guān)，血壓的波動(dòng)會(huì)帶動(dòng)大腦血液再灌注狀態(tài)改變，低血壓雖能減小再灌注帶來的損傷和高灌注綜合征風(fēng)險(xiǎn)，但因此也會(huì)因血壓低和血液灌注量不足而增加梗死區(qū)域擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，低血壓[收縮壓lt;100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓lt;70 mmHg]導(dǎo)致的腦組織再灌注不足，可能與END的發(fā)生有關(guān)[22]。較高的血壓水平會(huì)使氧化應(yīng)激失衡，激活基質(zhì)金屬蛋白酶-9，損傷血腦屏障；而較低的基質(zhì)金屬蛋白酶-9的水平，能反映大腦氧化與抗氧化平衡狀態(tài)達(dá)到良好，有利于神經(jīng)功能恢復(fù)與愈合[23]。目前臨床上尚無一致的靜脈溶栓治療后應(yīng)維持的血壓標(biāo)準(zhǔn)，靜脈溶栓過程中的血壓管理較復(fù)雜和棘手。有研究認(rèn)為靜脈溶栓治療收縮壓應(yīng)維持在130.00～147.99 mmHg和舒張壓維持在76.20～90.79 mmHg內(nèi)神經(jīng)功能改善最佳[24]；也有研究主張靜脈溶栓后持續(xù)舒張壓變化控制在15 mmHg以下能改善患者預(yù)后[25]。

4.4 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度 有研究顯示，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重的AIS患者在靜脈溶栓后易發(fā)生END [26]。顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄能使微小栓子發(fā)生遠(yuǎn)端遷移，從而導(dǎo)致腦部血流阻塞區(qū)域面積擴(kuò)大，增加END的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。顱內(nèi)動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化會(huì)加劇梗死病情進(jìn)展，再加上血管內(nèi)膜中的斑塊不穩(wěn)定，易出現(xiàn)破裂并隨血液流動(dòng)遷徙，增加遠(yuǎn)端血管阻塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，加劇梗死進(jìn)展。顱內(nèi)動(dòng)脈因粥樣硬化造成的受壓、彎曲、分叉等狀況也增加了靜脈溶栓治療的難度，延遲了血管再灌注的時(shí)間，導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)功能損害。

4.5 其他影響因素 崔穎等[27]研究發(fā)現(xiàn)高齡、昏迷狀態(tài)、吞咽障礙等為AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生END的高危因素，提示與年齡增加導(dǎo)致身體機(jī)能衰退、腦組織細(xì)胞老化、大腦退行性變化，以及患者不能吞咽阻礙營養(yǎng)攝入有關(guān)。陳國棟等[28]發(fā)現(xiàn)溶栓前高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高C-反應(yīng)蛋白水平是老年AIS患者靜脈溶栓后END的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與較高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平誘導(dǎo)血液中C-反應(yīng)蛋白和促炎細(xì)胞因子水平的增加有關(guān)，一定程度上可促進(jìn)凝血，易產(chǎn)生新血栓。此外，合并惡性腦水腫、缺氧狀態(tài)、合并心臟疾病、體溫升高等因素均可導(dǎo)致全身功能狀態(tài)改變，與END的發(fā)生密切相關(guān)。

5 影響END發(fā)生的機(jī)制

5.1 炎癥反應(yīng) 損傷的腦組織能聚集并激活中性粒細(xì)胞，大量的中性粒細(xì)胞會(huì)隨著血液中的紅細(xì)胞沉積，使區(qū)域內(nèi)的毛細(xì)血管被阻塞，不利于側(cè)支循環(huán)的建立，使側(cè)支血管開放不足，從而加快梗死的進(jìn)展；同時(shí)，損傷的腦組織可成為潛在的致炎因子，趨化白細(xì)胞在其周圍聚集和活化，使氧自由基和溶蛋白酶生成增多，進(jìn)一步加劇神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的損傷，從而導(dǎo)致END的發(fā)生[29]。SUN等[30]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值升高時(shí)，易介導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)，大量炎癥因子會(huì)攻擊梗死灶及周圍區(qū)域的神經(jīng)元細(xì)胞，大腦神經(jīng)功能會(huì)隨之惡化。

5.2 興奮性氨基酸毒性發(fā)作 大腦在數(shù)分鐘內(nèi)持續(xù)處于缺血狀態(tài)時(shí)，可發(fā)生興奮性氨基酸蓄積與活化，致細(xì)胞膜滲透性變高，細(xì)胞內(nèi)外穩(wěn)態(tài)改變，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）水平明顯增加，造成興奮性氨基酸的毒性發(fā)作，使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生壞死和凋亡的數(shù)量增多。梗死灶周圍的神經(jīng)細(xì)胞在高水平的谷氨酸誘導(dǎo)下會(huì)發(fā)生快速去極化，造成胞內(nèi)能量衰竭和功能障礙。興奮性氨基酸毒性不但能直接損傷神經(jīng)細(xì)胞而引發(fā)END，而且腦組織受其毒性作用能觸發(fā)和激活炎癥因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，使腦組織再次繼發(fā)損傷，發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)更高[31]。

6 靜脈溶栓后END的預(yù)防與治療

AIS靜脈溶栓后發(fā)生END是多種因素共同作用的結(jié)果，END病因的多樣性決定了在臨床實(shí)踐中應(yīng)采取個(gè)體化防治的策略。在靜脈溶栓前對(duì)患者發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)患者存在的不同危險(xiǎn)因素采取針對(duì)性的干預(yù)措施。對(duì)于存在END高危因素及出現(xiàn)明顯END征象的患者，應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)護(hù)。在靜脈溶栓治療后可個(gè)體化使用清除自由基藥物（如依達(dá)拉奉）、改善神經(jīng)功能缺損藥物（如丁苯酞）、促側(cè)支循環(huán)開放藥物（如尤瑞克林）、抗血小板藥物（如血小板糖蛋白Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑）等，還要特別防范靜脈溶栓后血管再閉塞對(duì)END的影響。國際指南建議大血管閉塞的患者在接受血管內(nèi)治療前進(jìn)行重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈注射作為預(yù)處理，以增強(qiáng)靜脈纖溶為目的，降低血管中血栓逃逸的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提高血管再通治療的有效性和成功率[32]。

7 小結(jié)與展望

AIS靜脈溶栓后END的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵在于相關(guān)危險(xiǎn)因素的存在，最大程度認(rèn)清相關(guān)危險(xiǎn)因素及其作用機(jī)制，針對(duì)高危患者提前進(jìn)行篩查和干預(yù)，對(duì)改善疾病預(yù)后至關(guān)重要。近年來，關(guān)于END的研究越來越多，但是仍存在一些不足，今后需盡快統(tǒng)一END的定義標(biāo)準(zhǔn)，深入研究END的病因和發(fā)病機(jī)制，早期識(shí)別END發(fā)生征兆，識(shí)別高危患者，科學(xué)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和管理，采取積極有效的措施干預(yù)才能更好降低END發(fā)生率，改善AIS患者預(yù)后，延長其生命周期和提高生存質(zhì)量。

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