不同劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死對(duì)患者病情恢復(fù)的影響及安全性

【摘要】目的 探討急性腦梗死患者應(yīng)用不同劑量阿替普酶靜脈溶栓治療對(duì)其凝血功能、神經(jīng)功能及安全性的影響，以期為臨床治療急性腦梗死提供參考依據(jù)。方法 選取2020年9月至2022年9月期間于泰州市第四人民醫(yī)院進(jìn)行治療的100例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法將上述研究對(duì)象分為對(duì)照組（50例）、觀察組（50例）。對(duì)照組、觀察組患者分別給予0.9 mg/kg體質(zhì)量、0.6 mg/kg體質(zhì)量阿替普酶靜脈溶栓治療，共治療7 d。比較兩組患者治療前后神經(jīng)功能恢復(fù)情況及凝血功能、炎癥因子指標(biāo)，以及治療期間患者出血風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生情況。結(jié)果 與治療前比，治療后兩組患者神經(jīng)功能恢復(fù)評(píng)分[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin量表（mRS）評(píng)分]均顯著降低，簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分均顯著升高，纖維蛋白原（FIB）及炎癥因子[白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]水平均顯著降低，凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）均顯著延長（均Plt;0.05）；但組間上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）；觀察組患者總出血發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論 0.6 mg/kg體質(zhì)量與0.9 mg/kg體質(zhì)量的阿替普酶靜脈溶栓在降低急性腦梗死患者炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)功能和凝血功能方面效果相當(dāng)，而低劑量下患者的出血風(fēng)險(xiǎn)更低，安全性較好。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死 ; 阿替普酶 ; 神經(jīng)功能 ; 凝血功能 ; 炎癥因子

【中圖分類號(hào)】R743.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.09.0046.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.09.015

急性腦梗死是急性缺血性腦血管疾病，由于供應(yīng)大腦血流的血管發(fā)生堵塞造成遠(yuǎn)端供血腦細(xì)胞出現(xiàn)缺血、缺氧壞死，從而表現(xiàn)出偏癱、偏盲、感覺障礙等相應(yīng)功能缺損癥狀。急性腦梗死起病急、進(jìn)展快，治療原則以盡早改善腦缺血區(qū)血液循環(huán)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)為主。現(xiàn)階段，早期靜脈溶栓是急性腦梗死常用治療措施，其中阿替普酶是常用藥，屬于一種重組組織型纖溶酶原激活劑，能夠特異性激活纖溶酶原，并和纖維蛋白、賴氨酸殘基進(jìn)行結(jié)合，降解凝血因子，溶解血栓，促進(jìn)腦組織血液再灌注[1]。但由于患者個(gè)體間體質(zhì)、基礎(chǔ)病等多個(gè)方面存在差異，需采用不同劑量阿替普酶治療急性腦梗死患者?；诖耍狙芯恐荚诜治鰬?yīng)用不同劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者，對(duì)其凝血功能、神經(jīng)功能及安全性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將2020年9月至2022年9月期間于泰州市第四人民醫(yī)院進(jìn)行治療的急性腦梗死患者100例分成兩組，各50例。對(duì)照組患者中女性23例，男性27例；發(fā)病至入院時(shí)間2～4.5 h，平均（2.93±0.35） h；年齡52～83歲，平均（64.35±3.82）歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?9例、高血脂18例、糖尿病16例。觀察組患者中女性22例，男性28例；發(fā)病至入院時(shí)間為2～4 h，平均（2.95±0.33） h；年齡53～83歲，平均（64.32±3.84）歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0例、高血脂19例、糖尿病14例。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國腦梗死急性期康復(fù)專家共識(shí)》 [2]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查確診為急性腦梗死者；近3個(gè)月未接受相關(guān)溶栓治療者；發(fā)病至入院時(shí)間在2～5 h者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血或巨大的動(dòng)脈瘤者；既往顱腦損傷史者；對(duì)本研究所使用的藥物不耐受者等。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)此研究，患者及家屬對(duì)此研究的實(shí)施目的與內(nèi)容均知曉，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均接受抗血小板聚集、穩(wěn)定血壓、營養(yǎng)支持、維持水與電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，此基礎(chǔ)上，對(duì)照組與觀察組患者分別予以0.9 mg/kg體質(zhì)量、0.6 mg/kg體質(zhì)量的注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，注冊(cè)證號(hào)SJ20160054，規(guī)格：20 mg/支），首先靜脈推注10%劑量的阿替普酶，另90%的阿替普酶在1 h內(nèi)靜脈泵入給藥，用藥24 h內(nèi)密切監(jiān)護(hù)患者生命體征。兩組患者均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①神經(jīng)功能。于治療前后使用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE） [3]、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS） [4]、改良Rankin量表（mRS） [5]對(duì)兩組患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況進(jìn)行評(píng)估，MMSE總分30分，分值越高，神經(jīng)功能恢復(fù)越好；NIHSS總分42分，分值越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；mRS總分6分，分值越低，神經(jīng)功能恢復(fù)越好。②凝血功能指標(biāo)。于治療前后在患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘部靜脈血5 mL，使用全自動(dòng)四通道血凝儀（山東歐萊博醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)： H1201）對(duì)纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）進(jìn)行檢測。③炎癥因子。采血方法同②，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min，制備血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法對(duì)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）進(jìn)行檢測。④出血風(fēng)險(xiǎn)事件。記錄治療期間兩組患者出血風(fēng)險(xiǎn)（消化道出血、牙齦出血、皮下出血等）的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（出血風(fēng)險(xiǎn)事件）以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)K-S檢驗(yàn)證實(shí)計(jì)量資料（神經(jīng)功能恢復(fù)情況評(píng)分、凝血功能指標(biāo)、炎癥因子指標(biāo)）均符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況比較 與治療前比，治療后兩組患者NIHSS、mRS評(píng)分均顯著降低，MMSE評(píng)分均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者FIB水平均顯著降低，TT、PT、APTT均顯著延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者出血風(fēng)險(xiǎn)情況比較 觀察組患者總出血事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表4。

3 討論

急性腦梗死在中老年人群中發(fā)病占比較高，若未及時(shí)采取干預(yù)措施會(huì)損傷患者神經(jīng)功能，具有較高的致殘、致死率，嚴(yán)重威脅患者身心健康。針對(duì)急性腦梗死，臨床多采取溶栓治療，阿替普酶溶栓效果良好，既往使用劑量參考了歐美指南劑量，對(duì)不同劑量的療效分析仍需更多的研究驗(yàn)證。

阿替普酶作為第二代溶栓藥物的代表，是由分子克隆技術(shù)創(chuàng)造出來的第一個(gè)基因重組溶栓藥物，同時(shí)是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種與纖維蛋白具有較高親和力的糖蛋白，其溶解血管的作用主要通過激活血栓處纖溶酶原并轉(zhuǎn)化為纖溶酶，進(jìn)而促進(jìn)纖維蛋白水解[6]。炎癥反應(yīng)存在于急性腦梗死的整個(gè)病理環(huán)節(jié)，腦梗死患者發(fā)病后會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞缺氧、缺血及壞死，而腦細(xì)胞缺氧會(huì)誘發(fā)腦部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致大腦神經(jīng)功能退化和認(rèn)知障礙；IL-6參與腦損傷過程，其水平異常升高，會(huì)加重神經(jīng)元損傷；hs-CRP屬于炎癥反應(yīng)急性期敏感指標(biāo)，會(huì)促進(jìn)TNF-α、IL-6等炎癥因子的分泌，刺激血管收縮，加快血栓形成，IL-6、TNF-α、

hs-CRP水平與急性腦梗死病變程度密切相關(guān)。阿替普酶靜脈溶栓起效迅速，能夠快速疏通堵塞或狹窄的血管，改善細(xì)胞缺氧、缺血情況，促進(jìn)局部腦組織微循環(huán)，從而減輕腦部炎癥反應(yīng)，降低血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，促進(jìn)病情恢復(fù)[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平較治療前均顯著降低；但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同劑量的阿替普酶靜脈溶栓在降低急性腦梗死患者炎癥反應(yīng)方面效果相當(dāng)。

急性腦梗死患者凝血功能存在異常，凝血因子水平異常表達(dá)，容易導(dǎo)致血栓的形成，因此改善患者凝血功能對(duì)于提高治療效果有重要意義。急性腦梗死患者越早進(jìn)行治療預(yù)后越好，阿替普酶屬于特異性纖維酶原激活劑，能夠選擇性與纖維蛋白結(jié)合，在短時(shí)間內(nèi)促使纖維蛋白轉(zhuǎn)化為纖溶酶，溶解生成的血栓，使腦血流恢復(fù)再灌注，無論是低劑量阿替普酶還是標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶均可以調(diào)節(jié)凝血因子，改善患者凝血功能，減少血管堵塞造成的腦神經(jīng)損傷，并且不會(huì)觸發(fā)全身性的纖溶亢進(jìn)；同時(shí)，阿替普酶能夠?qū)ι窠?jīng)細(xì)胞線粒體功能起保護(hù)作用，有助于腦神經(jīng)功能恢復(fù)及血管再生，修復(fù)神經(jīng)損傷，改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能[8-9]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者NIHSS、mRS、FIB評(píng)分均顯著降低，MMSE評(píng)分均顯著升高，PT、APTT、TT均顯著延長；但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同劑量的阿替普酶靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能和凝血功能均有改善作用。

阿替普酶可促進(jìn)纖維蛋白溶解，疏通梗死血管，在短時(shí)間內(nèi)溶解血栓，改善因血栓導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損情況，但與此同時(shí)也會(huì)造成出血風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究對(duì)治療期間兩組患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示觀察組顯著低于對(duì)照組，分析其原因可能為，低劑量阿替普酶和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶對(duì)急性腦梗死患者炎癥反應(yīng)、凝血功能、神經(jīng)功能方面的影響相差不大，但低劑量阿替普酶靜脈溶栓治療減少了藥物使用劑量，半衰期短于標(biāo)準(zhǔn)劑量，因此發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)更低，整體安全性較高[10]。

綜上，不同劑量的阿替普酶靜脈溶栓在降低急性腦梗死患者炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)功能和凝血功能方面效果相當(dāng)，而低劑量下患者的出血風(fēng)險(xiǎn)更低，安全性較好，值得臨床推廣。

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