烏司他丁聯(lián)合甘草酸二銨治療急性胰腺炎的效果及對肝功能的影響

【摘要】 目的：研究烏司他丁聯(lián)合甘草酸二銨治療急性胰腺炎的效果及對肝功能影響。方法：選取2018年2月—2022年10月泰康同濟（武漢）醫(yī)院接收住院治療的96例急性胰腺炎患者，按隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各48例。對照組接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，同時靜脈滴注烏司他丁，在此基礎(chǔ)上，觀察組給予甘草酸二銨治療。兩組最終觀察指標(biāo)包括治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率及治療前后的肝功能指標(biāo)和炎癥因子水平。結(jié)果：觀察組治療總有效率和治療后血清及白蛋白（ALB）水平均明顯高于對照組（Plt;0.05）；治療后觀察組的血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平均明顯低于對照組（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：烏司他丁聯(lián)合甘草酸二銨可明顯改善急性胰腺炎病情，抑制炎癥反應(yīng)，促進肝功能恢復(fù)，且治療安全性可靠。

【關(guān)鍵詞】 烏司他丁 甘草酸二銨 急性胰腺炎 肝功能

Effect of Ulinastatin Combined with Diammonium Glycyrrhizinate in the Treatment of Acute Pancreatitis and Its Influence on Liver Function/YU Sheng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（25）： 0-094

[Abstract] Objective： To study the effect of Ulinastatin combined with Diammonium Glycyrrhizinate in the treatment of acute pancreatitis and its effect on liver function. Method： A total of 96 patients with acute pancreatitis admitted to Taikang Tongji （Wuhan） Hospital from February 2018 to October 2022 were selected. The patients were divided into control group and observation group by random number table method， with 48 patients in each group. The control group received conventional basic therapy along with intravenous infusion of Ulinastatin， based on which the patients in the observation group were given Diammonium Glycyrrhizinate. The final observation indicators of the two groups included the total effective rate of treatment， and the incidence of adverse reactions， the levels of serum inflammatory cytokine and liver function indicators before and after treatment. Result： The total effective rate and serum albumin （ALB） level after treatment in the observation group were significantly higher than those in the control group （Plt;0.05）. After treatment， the serum levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， high-sensitivity C reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and total bilirubin （TBIL） in the observation group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Uinastin combined with Diammonium Glycyrrhizinate can significantly improve the condition of acute pancreatitis， inhibit inflammation， promote liver function recovery， and the treatment is safe and reliable.

[Key words] Ulinastatin Diammonium Glycyrrhizinate Acute pancreatitis Liver function

First-author's address： Taikang Tongji （Wuhan） Hospital， Wuhan 430050， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.021

急性胰腺炎是消化內(nèi)科常見的急重癥，其病因多為暴飲暴食和酗酒，發(fā)病機制則因胰腺胰蛋白酶異常分泌和激活所致的自我組織消化，以胰腺出血和壞死為典型病理表現(xiàn)，患者常表現(xiàn)為腹痛、惡心、黃疸、發(fā)熱等癥狀[1]。急性胰腺炎患者病情多變，且進展迅速，如不及時救治可導(dǎo)致多器官功能受損，最終發(fā)展為重癥急性胰腺炎，出現(xiàn)意識模糊、血壓降低等休克表現(xiàn)，甚至可誘發(fā)多器官功能衰竭，對生命安全構(gòu)成極大威脅。病理研究表明，全身炎癥是急性胰腺炎發(fā)病和病情進展的核心環(huán)節(jié)，包括白介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）在內(nèi)的多種炎癥因子大量釋放，形成正反饋誘發(fā)炎癥瀑布式反應(yīng)，最終導(dǎo)致患者全身炎癥惡化，也是疾病致死的重要原因[2]，因此抑制炎癥反應(yīng)和改善免疫功能是此類患者治療的關(guān)鍵。烏司他丁是常用的蛋白酶抑制類藥物，能夠抑制胰蛋白酶、纖溶酶及彈性蛋白酶等多種蛋白酶活性，此外還具有抗炎、改善微循環(huán)和調(diào)節(jié)免疫功能等作用，是急性胰腺炎治療的重要藥物[3]。甘草酸二銨是一類肝細(xì)胞保護藥物，具有抑制炎癥、改善肝功能和保護肝細(xì)胞膜等多重作用，基礎(chǔ)研究表明，甘草酸二銨能有效減輕急慢性肝損傷大鼠肝細(xì)胞變性壞死和炎癥浸潤，減輕肝臟炎癥，減緩纖維化進程，在不同肝損害動物模型中顯示出較好效果[4]?，F(xiàn)階段，甘草酸二銨在急性胰腺炎治療中已有一定應(yīng)用，但關(guān)于其聯(lián)合烏司他丁治療的報道較少，本研究旨在為急性胰腺炎患者治療方案選擇提供指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究對象為2018年2月—2022年10月泰康同濟（武漢）醫(yī)院接收住院治療的96例急性胰腺炎患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合文獻[5]《中國急性胰腺炎診治指南》中擬定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）均為首次發(fā)病且入院時間≤7 d；（3）既往無藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有敗血癥、腹腔膿腫或多器官功能衰竭等急危重癥；（2）入院前行藥物治療或近6個月內(nèi)曾接受免疫抑制劑；（3）伴有其他部位炎癥疾病或免疫系統(tǒng)疾?。唬?）合并惡性腫瘤或嚴(yán)重精神類疾??；（5）處于妊娠期、哺乳期或存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。分組方法為隨機數(shù)字表法，分為對照組和觀察組，各48例。本研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，且所有患者對本次研究知情并簽署同意書。

1.2 方法

兩組患者入院后均接受胃腸減壓、營養(yǎng)支持療法、穩(wěn)定機體水電解質(zhì)、抑制胰酶產(chǎn)生、解痙擴容、抗感染等常規(guī)基礎(chǔ)治療，兩組同時靜脈滴注注射用烏司他?。ㄉa(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19990133，規(guī)格：5萬單位）治療，將10萬單位烏司他丁溶于250 mL的5.0%葡萄糖注射液中靜脈滴注，2次/d。在對照組基礎(chǔ)上，觀察組口服甘草酸二銨腸溶膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040628，規(guī)格：50 mg）治療，50 mg/次，3次/d。2周為1個療程，兩組所有患者均治療1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

療程結(jié)束后根據(jù)患者病情進行療效評定。（1）兩組治療后的總有效率比較。顯效：治療后腹痛壓痛、惡心嘔吐等癥狀完全消失，CT等影像學(xué)和血淀粉酶等生化指標(biāo)恢復(fù)正常，生命體征平穩(wěn)；有效：上述各項癥狀體征在治療療程結(jié)束后均有所緩解，影像學(xué)表現(xiàn)和生化指標(biāo)基本達到正常范圍，生命體征穩(wěn)定；無效：經(jīng)治療后患者各項癥狀體征等病情評估指標(biāo)未見好轉(zhuǎn)或惡化[6]。治療總有效=顯效+有效。（2）兩組治療前后炎癥因子和肝功能指標(biāo)水平比較。在治療前后抽取患者清晨空腹靜脈外周血5 mL，置于3 000 r/min離心機分離離心10 min，離心半徑20 cm，上層血清進行酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，包括血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），試劑盒購自賽默飛世爾科技（中國）有限公司。選用Olympus AU400型全自動生化分析儀測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）及白蛋白（ALB）。（3）比較兩組皮膚瘙癢、胃腸道反應(yīng)、肝腎功損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

選用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件作為本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，組間采用字²檢驗比較；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，組間采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。Plt;0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組男27例、女21例，年齡29～75歲，平均（41.38±9.74）歲，平均病程（3.10±0.75）d，發(fā)病誘因：膽源性17例、酗酒14例、暴飲暴食9例、其他8例；觀察組男26例、女22例，年齡26～77歲，平均（42.40±9.83）歲，平均病程（3.06±0.82）d，發(fā)病誘因：膽源性18例、酗酒13例、暴飲暴食10例、其他7例。性別、年齡、病程及發(fā)病誘因等一般資料兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），故具可比性。

2.2 兩組總有效率比較

對照組和觀察組的治療總有效率分別為77.09%和93.75%，治療總有效率比較，觀察組明顯高于對照組（字²=5.35，P=0.02），見表1。

2.3 兩組血清炎癥因子水平比較

兩組在治療前血清炎癥因子水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP均較治療前低，觀察組以上指標(biāo)水平均明顯低于對照組（Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組肝功能指標(biāo)水平比較

兩組治療前肝功能指標(biāo)水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后兩組ALT、AST、TBIL均低于治療前，ALB水平明顯高于治療前，觀察組治療后的ALT、AST及TBIL水平均明顯低于對照組，而ALB水平明顯高于對照組（Plt;0.01），見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對照組出現(xiàn)皮膚瘙癢、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及肝腎功損害等不良反應(yīng)發(fā)生率為10.42%，觀察組為18.75%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

急性胰腺炎是一種由諸多原因所致的胰腺內(nèi)胰酶異常激活，導(dǎo)致胰腺自我消化及炎癥壞死的急重癥，急性胰腺炎常見病因包括膽石癥、酗酒及暴飲暴食等，其中膽石癥是國內(nèi)最常見的病因[7]?，F(xiàn)階段，急性胰腺炎確切發(fā)病機制尚未完全闡明，其中胰管內(nèi)壓異常升高和腺泡內(nèi)鈣離子大量堆積，導(dǎo)致腺泡細(xì)胞內(nèi)酶體提前異常激活，異常活化的胰酶大量消化胰腺組織，導(dǎo)致胰腺組織炎癥壞死，炎癥反應(yīng)中核心樞紐分子激活，釋放多種炎癥介質(zhì)形成正反饋是急性胰腺炎的重要發(fā)病機制[8]，此外，大量炎癥介質(zhì)釋放還可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管通透性增加，進一步促進炎癥反應(yīng)。當(dāng)炎癥反應(yīng)超過機體抗炎能力時，即可誘發(fā)全身多器官炎癥損傷和功能衰竭、呼吸窘迫綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，直接危及患者生命安全。因此，急性胰腺炎綜合治療過程中除了需及時給予禁食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持及抗感染等措施，有效抑制炎癥反應(yīng)也是其中的關(guān)鍵關(guān)節(jié)，對改善患者病情和預(yù)后至關(guān)重要[9]。烏司他丁是臨床常用的內(nèi)源性蛋白酶抑制類藥物，除對胰蛋白酶有強效抑制作用外，同時對磷脂酶A、纖溶酶及彈性蛋白酶等胰腺消化酶均有抑制效果，通過抑制胰腺內(nèi)胰酶異常激活，減輕胰腺組織炎癥損傷、滲出及壞死。此外，藥理研究表明，烏司他丁還能結(jié)合巨噬細(xì)胞受體，起到穩(wěn)定溶酶體膜和抑制其釋放作用，從而減輕胰腺組織損傷，同時能保護血管內(nèi)皮細(xì)胞及降低血管通透性，抑制炎癥介質(zhì)異常釋放，從而改善胰腺局部微循環(huán)，并能減輕氧自由基所致的氧化應(yīng)激損傷[10]。目前，烏司他丁在急性胰腺炎治療中應(yīng)用較多且效果較好，常以聯(lián)合其他藥物形式進行治療。

急性胰腺炎發(fā)病過程中炎癥瀑布式反應(yīng)極易引起胰外臟器損傷，包括肝臟、腎臟及肺等，降低胰外臟器損傷對改善胰腺炎預(yù)后起重要作用，其中因膽汁、胰液反流等因素，肝損傷往往伴隨急性胰腺炎發(fā)病過程[11-12]。甘草酸二銨是甘草中提取出的類激素肝保護藥物，具有強效抗炎、肝細(xì)胞保護及促進肝功能恢復(fù)等作用，臨床中常用于急慢性病毒性肝炎活動期、各種原因所致的肝損害等疾病治療中，能夠減輕肝細(xì)胞損害和改善肝功能[13-14]。動物實驗表明[15-18]，甘草酸二銨能有效減輕急慢性肝損傷大鼠肝細(xì)胞變性壞死和炎癥浸潤，減輕肝臟炎癥，減緩纖維化進程，在不同肝損害動物模型中顯示出較好效果。王雪艷[19]研究表明，甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎效果顯著，具有促進肝功能恢復(fù)、抑制肝纖維化及抑制血清炎癥因子表達等作用。目前，甘草酸二銨在急性胰腺炎治療中報道有限，鐘科[20]研究表明，甘草酸二銨能明顯降低重癥急性胰腺炎患者APACHEⅡ評分，抑制機體白介素-8（IL-8）和TNF-α等炎癥因子表達，且胰酶激活明顯受抑。本研究將甘草酸二銨作為聯(lián)用藥物治療急性胰腺炎，結(jié)果顯示療程結(jié)束后觀察組治療總有效率較對照組明顯更高，而血清IL-6、TNF-α及hs-CRP作為急性胰腺炎炎癥損傷中發(fā)揮作用的主要因子，治療后觀察組血清IL-6、TNF-α及hs-CRP水平顯著降低，且明顯低于對照組，提示甘草酸二銨能增強急性胰腺炎治療過程中炎癥抑制作用，從而提高療效。此外，通過對肝功能研究發(fā)現(xiàn)，治療后血清ALT、AST及TBIL等反映肝損傷指標(biāo)水平均明顯低于對照組，血清ALB水平恢復(fù)程度明顯高于對照組，證實甘草酸二銨能改善急性胰腺炎患者肝功能，促進病情恢復(fù)。且本研究中兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，證實藥物安全性可靠。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合甘草酸二銨可明顯改善急性胰腺炎患者病情，抑制炎癥反應(yīng)，促進肝功能恢復(fù)，且治療安全性可靠。

參考文獻

[1] YAMAMIYA A，KITAMURA K，YU I，et al.Severe acute pancreatitis with candida endophthalmitis[J].Internal Medicine，2019，58（17）：632-638.

[2]尹霞，孟淼，胡臻，等.奧曲肽聯(lián)合烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者血清相關(guān)因子及療效的影響[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2020，48（11）：1310-1313.

[3] SIREGAR G A，SIREGAR G P.Management of severe acute pancreatitis[J].Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences，2019，7（19）：1038-1045.

[4]余梅香，李紫薇，楊婉花.甘草酸二銨制劑治療藥物性肝損害有效性與安全性的系統(tǒng)評價[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2019，36（4）：478-484.

[5]王興鵬，李兆申，袁耀宗.中國急性胰腺炎診治指南（2013，上海）[J].中華胰腺病雜志，2013，13（2）：73-78.

[6] SIMHA A，SAROCH A，PANNU A K，et al.Utility of point-of-care urine trypsinogen dipstick test for diagnosing acute pancreatitis in an emergency unit[J].Biomarkers in Medicine，2021，15（14）：1271-1276.

[7]黃山平，段萬星.急性胰腺炎病因與臨床特征的回顧性分析[J].中國臨床研究，2016，29（10）：1351-1352.

[8]俞薇，劉超.奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療急性重癥胰腺炎療效及安全性分析[J].河北醫(yī)藥，2021，43（4）：578-581.

[9] HORIBE M，SANUI M，SASAKI M，et al.Invasive candidiasis in patients with severe acute necrotizing pancreatitis was associated with the antimicrobial prophylaxis： a large retrospective multicenter cohort study[J].Pancreas，2018，47（10）：1393.

[10]樊媛，潘龍飛，牛澤群，等.烏司他丁聯(lián)合CRRT對重癥急性胰腺炎患者血管內(nèi)皮功能和血小板活化因子的影響[J].肝膽胰外科雜志，2020，32（10）：605-609，618.

[11] NAKASHIMA I，HORIBE M，SANUI M，et al.Impact of enteral nutrition within 24 hours versus between 24 and 48 hours in patients with severe acute pancreatitis： a multicenter retrospective study[J].Pancreas，2021，50（3）：371-377.

[12] TIENAN Q I，SUN D.Glutamine combined with Magnesium Isoglycyrrhizate in the treatment of severe acute pancreatitis[J].China Health Standard Management，2018，17（30）：792-799.

[13]陳曉瑾，茹仁萍，尤琳雅，等.草酸二銨磷脂復(fù)合物對急慢性肝損傷保護作用的研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27（12）：2636-2639.

[14]符路娣，李兆新，潘衛(wèi)松，等.甘草酸二銨聯(lián)合丹參注射液對CCl4誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷的保護作用[J].中藥新藥與臨床藥理，2020，31（7）：810-814.

[15] SHI H J，SONG H B，WANG L ，et al.The synergy of Diammonium Glycyrrhizinate remarkably reduces the toxicity of Oxymatrine in ICR mice[J].Biomed Pharmacother，2018，97（12）：19-25.

[16]趙飛，張風(fēng)賓，周永紅，等.甘草酸二銨對四氯化碳致大鼠肝損傷療效觀察[J].肝臟，2012，17（2）：115-117.

[17]仲金秋，曹玉珠，徐宏江，等.甘草酸二銨改善Con A致小鼠肝損傷的作用研究[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2018，30（12）：2088-2096.

[18] LIU Y，LIU T，YAN C，et al.Diammonium Glycyrrhizinate protects against nonalcoholic fatty liver disease in mice through modulation of gut microbiota and restoration of intestinal barrier[J].Molecular Pharmaceutics，2018，15（9）：3860-3870.

[19]王雪艷.甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2021，14（7）：1416-1420.

[20]鐘科.甘草酸二銨輔助治療SAP前后血漿細(xì)胞因子的變化[J].西南國防醫(yī)藥，2012，22（5）：500-502.