尿液標(biāo)記物在上尿路尿路上皮癌診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展

【摘要】 上尿路尿路上皮癌包括腎盂癌和輸尿管癌，在泌尿系腫瘤中相對(duì)少見(jiàn)，目前對(duì)尿路上皮癌的研究主要集中于膀胱癌，而對(duì)上尿路尿路上皮癌的研究較少；傳統(tǒng)的上尿路尿路上皮癌診斷主要依賴于經(jīng)尿道輸尿管鏡組織活檢，然而經(jīng)尿道輸尿管鏡組織活檢屬侵襲性操作，不僅增加患者痛苦和誘發(fā)血尿，還明顯增加膀胱內(nèi)尿路上皮癌的復(fù)發(fā)率；隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，無(wú)創(chuàng)的尿液標(biāo)記物用于診斷泌尿系腫瘤成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，本文就尿液標(biāo)記物在上尿路尿路上皮癌中的應(yīng)用及進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 尿液標(biāo)記物 上尿路尿路上皮癌 膀胱癌 分子生物學(xué)

Research Progress on the Application of Urinary Biomarkers in the Diagnosis of Upper Tract Urothelial Carcinoma/HUANG Xiaolong， HU Daorong， CHEN Xue， PAN Juncheng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（25）： -184

[Abstract] Upper tract urothelial carcinoma includes renal pelvis and ureteral carcinoma，which is relatively rare in urinary tumors. At present， the study of urothelial carcinoma mainly focuses on bladder cancer， and the research on upper tract urothelial carcinoma is relatively few. The traditional diagnosis of upper tract urothelial carcinoma mainly relies on transurethral ureteroscopic tissue biopsy. However， transurethral ureteroscopic tissue biopsy is an invasive operation that not only increases patient pain and induced hematuria， but also significantly increases the recurrence rate of urothelial carcinoma in the urinary bladder. With the development of molecular biology， non-invasive urine biomarkers for the diagnosis of urinary tract tumors become a research hotspot in recent years. This article reviews the application of urinary biomarkers in upper tract urothelial carcinoma.

[Key words] Urinary biomarkers Upper tract urothelial carcinoma Urothelial carcinoma of the bladder Molecular biology

First-author's address： People's Hospital of Chongqing Hechuan， Chongqing 401520， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.042

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）包括腎盂癌和輸尿管癌，是一種起源于尿路上皮的多源性惡性腫瘤，具有侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高、生存預(yù)后較差等特點(diǎn)，在泌尿系統(tǒng)腫瘤中相對(duì)少見(jiàn)，歐美國(guó)家的報(bào)道中UTUC的發(fā)病率僅占全部尿路上皮癌的5%～10%[1]，而UTUC在中國(guó)人群中的發(fā)病率稍高，2018年UTUC診治專家共識(shí)中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明其占尿路上皮癌的9.3%～29.9%，平均為17.9%，并且我國(guó)診斷的UTUC患者的病理級(jí)別分期往往較高，肌層浸潤(rùn)率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也均高于歐美國(guó)家患者人群[2]。由于UTUC與膀胱尿路上皮癌（urothelial carcinoma of the bladder，UCB）在病理學(xué)上同屬于尿路上皮癌，具有相似的組織學(xué)和形態(tài)學(xué)外觀，目前對(duì)于UTUC的診治較大程度上仍參照UCB的診治方案執(zhí)行。隨著對(duì)UTUC研究的不斷深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明UTUC相對(duì)于UCB具有其獨(dú)特的分子生物學(xué)特性，從胚胎學(xué)起源來(lái)看，上尿路與膀胱的尿路上皮細(xì)胞來(lái)源于不同的胚層，也因此決定了各自的解剖基礎(chǔ)和生理功能不一樣[3]；Sfakianos等[4]在研究中指出UTUC和UCB兩者之間的基因組存在較大差異，兩者在治療策略上也應(yīng)該不同；在臨床病理方面，UTUC的侵襲性往往高于UCB，預(yù)后也通常較差，進(jìn)而也提示UTUC和UCB是兩種不同的疾病表型[5]。

CT泌尿系統(tǒng)成像（computed tomography urography，CTU）對(duì)UTUC的診斷具有較高的敏感度（92%～96%）和特異度（95%～99%），目前被視為首選的影像學(xué)檢查手段[6]。CTU的定位性診斷聯(lián)合經(jīng)尿道輸尿管鏡下組織活檢是以往診斷UTUC的主要推薦策略；然而，已有研究表明根治術(shù)前的經(jīng)尿道輸尿管鏡檢可使術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的概率升高17.2%～38.8%[7]；而且輸尿管鏡檢后將使輸尿管及周圍組織滲出水腫，增加后期根治性手術(shù)難度[8]；一些微小癌或原位癌在內(nèi)鏡下尚且難以發(fā)現(xiàn)；加之經(jīng)尿道輸尿管鏡活檢屬侵襲性檢查，不僅給患者帶來(lái)不適和痛苦，還可引起或加重患者的血尿癥狀。因此，近年來(lái)對(duì)于UTUC患者術(shù)前是否必須行經(jīng)尿道輸尿管鏡檢越來(lái)越飽受爭(zhēng)議。而借助無(wú)創(chuàng)的尿液標(biāo)記物來(lái)診斷UTUC也越來(lái)越成為泌尿外科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)，本文就目前關(guān)于無(wú)創(chuàng)的尿液標(biāo)記物在UTUC診斷中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 尿細(xì)胞學(xué)檢查

尿細(xì)胞學(xué)檢查主要通過(guò)自然排尿或膀胱沖洗收集尿液標(biāo)本，經(jīng)顯微鏡觀察分析尿沉積物中細(xì)胞的形態(tài)和性質(zhì)，進(jìn)而做出病理診斷。因其具有取材方便、操作簡(jiǎn)單以及對(duì)患者無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，目前仍作為UTUC的常規(guī)推薦檢查手段。然而因腎盞、腎盂、輸尿管、膀胱及尿道均被覆有尿路上皮，尿液中腫瘤脫落細(xì)胞陽(yáng)性尚不能明確發(fā)生尿路上皮癌的具體部位，因此需結(jié)合上尿路的影像學(xué)檢查來(lái)提高UTUC的診斷率。有報(bào)道稱尿細(xì)胞學(xué)檢查的假陰性率高達(dá)50%～89%，且其診斷的敏感性依賴于腫瘤細(xì)胞的惡性程度分級(jí)，高級(jí)別的尿路上皮癌通常具有較高的敏感性，相反對(duì)于低級(jí)別尿路上皮癌敏感性往往較低[9-10]，其主要原因可能為分級(jí)低的腫瘤細(xì)胞分化程度較好，其形態(tài)特征與正常細(xì)胞相似度高，鑒別難度較大；此外，尿液標(biāo)本中癌細(xì)胞數(shù)量少、細(xì)胞退行性變、合并尿路感染以及檢查人員技術(shù)差異等因素均可能影響尿細(xì)胞學(xué)檢查的結(jié)果。為了構(gòu)建一套標(biāo)準(zhǔn)化的尿細(xì)胞學(xué)診斷體系來(lái)提高診斷的精準(zhǔn)度，由病理醫(yī)師和泌尿外科醫(yī)師組成的巴黎系統(tǒng)工作組發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)化的報(bào)告系統(tǒng)自2016年實(shí)施以來(lái)已得到國(guó)際上的廣泛認(rèn)可，該系統(tǒng)定義了特定的診斷類別和細(xì)胞的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，使尿細(xì)胞學(xué)對(duì)UTUC的檢測(cè)敏感度達(dá)71.0%～78.6%，特異度為86%～100%，對(duì)提高UTUC的診斷率具有重要價(jià)值[11]。Mcintire等[12]的研究報(bào)道稱通過(guò)Paris System評(píng)價(jià)可使不典型細(xì)胞的診斷率減少55%，可較大程度上減少以往一些模糊概念對(duì)診斷結(jié)果的影響。

2 尿液熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）

FISH是利用熒光標(biāo)記的特異寡聚核苷酸片段作為探針，以檢測(cè)尿液標(biāo)本中脫落細(xì)胞染色體3、7、17和9p21的異常，進(jìn)而對(duì)UTUC做出診斷[13]。尿液FISH作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)的檢查手段在膀胱癌的診斷中已得到廣泛應(yīng)用，因UTUC病理學(xué)為尿路上皮癌，且病灶部位也與尿液直接接觸，這也為尿液FISH應(yīng)用于UTUC的診斷提供了理論基礎(chǔ)。鑒于尿細(xì)胞學(xué)對(duì)低級(jí)別的UTUC診斷敏感性較低，而FISH對(duì)低級(jí)別UTUC的診斷優(yōu)于尿細(xì)胞學(xué)檢查，F(xiàn)ISH在臨床中也被認(rèn)為是尿細(xì)胞學(xué)檢查的補(bǔ)充[14]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入2 031名UTUC患者的薈萃分析指出，F(xiàn)ISH聯(lián)合尿細(xì)胞學(xué)檢查診斷UTUC中聯(lián)合組的敏感度[84.0%，95%CI（74.4%，90.5%）]明顯高于尿細(xì)胞學(xué)組[40.0%，95%CI（33.6%，46.7%）]，而在診斷特異性方面，聯(lián)合組和尿細(xì)胞學(xué)組無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。

3 尿液DNA甲基化

如今表觀遺傳修飾參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展已得到廣泛認(rèn)可，DNA甲基化是一種重要而常見(jiàn)的表觀遺傳修飾，已有大量的研究表明DNA甲基化與多種腫瘤有關(guān)，如結(jié)腸癌、肺癌、肝癌、膀胱癌等[16-17]，因而DNA甲基化具有足夠的潛力作為癌癥的篩查標(biāo)記物。基于組織免疫學(xué)，UTUC病理組織中呈現(xiàn)多基因的甲基化狀態(tài)，如GDF15、TMEFF2、VIM、CDH1、RASSF1A及HSPA2等[18]，再加上UTUC的病變部位與尿液直接接觸，病變的細(xì)胞容易脫落釋放至尿液中，因此可將這一理論基礎(chǔ)應(yīng)用于尿液標(biāo)本的細(xì)胞DNA甲基化檢測(cè)。Monteiro-Reis等[19]對(duì)22名已診斷UTUC患者的尿液進(jìn)行GDF15/TMEFF2/VIM甲基化檢測(cè)，結(jié)果顯示敏感度達(dá)91%，特異度100%。在Guo等[20]開(kāi)展的一項(xiàng)尿液DNA甲基化診斷尿路上皮癌的研究中，對(duì)98名UTUC患者的尿液標(biāo)本檢測(cè)GDF15/TMEFF2/VIM/CDH1/RASSF1A/HSPA2甲基化狀態(tài)，研究結(jié)果也顯示出其診斷準(zhǔn)確率（AUC 0.836； NPV 81%）高于FISH（AUC 0.81；NPV 55%）和尿細(xì)胞學(xué)檢查（AUC 0.56；NPV 36%）。

4 尿游離DNA突變

腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度通常較快，凋亡和壞死細(xì)胞數(shù)量也相對(duì)較多，因而UTUC患者的尿液中腫瘤脫落細(xì)胞濃度往往較高，尿游離DNA主要來(lái)源于尿液中脫落細(xì)胞崩解所釋放，因而UTUC患者的尿液游離DNA同樣具有腫瘤組織的DNA特性[21]。目前已發(fā)現(xiàn)一些基因突變與UTUC關(guān)系密切，如FGFR3、TP53、TERT、STAG2、KDM6A等在UTUC中突變頻率明顯升高[22-23]，以至尿游離DNA突變有望成為一項(xiàng)新型的UTUC篩查和診斷標(biāo)記物。Hayashi等[21]對(duì)56名局限性UTUC患者的尿液標(biāo)本進(jìn)行TERT啟動(dòng)子和FGFR3 熱點(diǎn)突變檢測(cè)，結(jié)果顯示在該研究中22/56檢測(cè)到TERT C228T突變（39.3%），4/56檢測(cè)到TERT C250T突變（7.1%）和9/56的FGFR3 S249C突變（16.1%），且FGFR3突變僅在≤pT1腫瘤患者中檢測(cè)到（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值：100.0%），聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，敏感度為78.6%，特異度為96.0%。在國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于尿游離DNA突變應(yīng)用于UTUC診斷的研究中，共納入116名擬診UTUC的患者，術(shù)前均行尿細(xì)胞學(xué)、FISH檢測(cè)及尿游離DNA突變檢測(cè)，術(shù)后病檢結(jié)果診斷UTUC共計(jì)80例，結(jié)果顯示尿游離DNA突變檢測(cè)診斷UTUC的敏感度（92.50%）明顯高于尿脫落細(xì)胞學(xué)（37.50%）和熒光原位雜交（45.00%）（Plt;0.05 ）；尿游離DNA突變檢測(cè)的特異度（94.44%）與尿脫落細(xì)胞學(xué)（86.11%）、熒光原位雜交（88.89%）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）[24]。

5 核基質(zhì)蛋白22（NMP22）

NMP22是一種細(xì)胞核中起框架作用的結(jié)構(gòu)蛋白，其在尿路上皮癌細(xì)胞中的濃度是正常細(xì)胞的數(shù)十倍，當(dāng)尿路上皮癌細(xì)胞死亡后可被釋放到尿液中。目前關(guān)于尿液NMP22應(yīng)用于尿路上皮癌的診斷主要集中于膀胱癌領(lǐng)域，有兩項(xiàng)關(guān)于尿液NMP22診斷UTUC療效的小樣本研究，其結(jié)果顯示該診斷方式的敏感度為70.0%～70.5%，特異度為43.2%～92.0%[25-26]。

6 膀胱腫瘤抗原（bladder tumour antigen，BTA）

BTA是一種人補(bǔ)體因子H相關(guān)蛋白，已被證實(shí)由尿路上皮腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，目前已被FDA批準(zhǔn)為可用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌隨訪的尿液標(biāo)記物[27]。在Walsh等[28]的一項(xiàng)評(píng)價(jià)尿液BTA對(duì)尿路上皮癌診斷價(jià)值的研究中，包含27例UTUC患者，研究結(jié)果顯示尿液BTA診斷UTUC的敏感度為82%，特異度為89%。

7 免疫細(xì)胞試驗(yàn)（immunocyt）

免疫細(xì)胞試驗(yàn)是尿脫落細(xì)胞檢測(cè)與免疫熒光檢測(cè)技術(shù)的結(jié)合，是一種可直接檢測(cè)單克隆抗體的免疫細(xì)胞化學(xué)試驗(yàn)，能夠有針對(duì)性的檢測(cè)尿路上皮癌細(xì)胞表達(dá)的三種特異性抗原，即兩種粘蛋白和一種癌胚抗原（M344，LDQ10和19A11）[27]。目前該檢測(cè)手段應(yīng)用于UTUC診斷的評(píng)價(jià)僅限于兩項(xiàng)小樣本的單中心研究，結(jié)果顯示其敏感度為55.6%～75.0%，特異度為79.2%～95.0%[29]。然而免疫細(xì)胞試驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備、檢測(cè)人員技術(shù)等要求相對(duì)較高，一定程度上限制了其推廣應(yīng)用。

8 其他

近年來(lái)，尿液標(biāo)記物在診斷泌尿系腫瘤方面的研究熱度居高不下，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過(guò)5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）誘導(dǎo)的熒光尿細(xì)胞學(xué)檢測(cè)UTUC具有較高的診斷價(jià)值[30]，其理論基礎(chǔ)為5-ALA在腫瘤細(xì)胞中的含量明顯高于正常細(xì)胞，尿液中富含5-ALA的脫落細(xì)胞可以被波長(zhǎng)為405 nm的藍(lán)光激發(fā)并發(fā)出波長(zhǎng)為635 nm的紅色熒光，因而通過(guò)熒光顯微鏡可以觀察到腫瘤細(xì)胞；該研究中共有76例UTUC患者，其結(jié)果顯示該檢測(cè)手段的敏感性為90.8%，特異性為96.2%，而傳統(tǒng)的尿細(xì)胞學(xué)檢查敏感度和特異度分別為71.1%、95.6%。

9 總結(jié)與展望

對(duì)于UTUC的診斷現(xiàn)如今仍以內(nèi)鏡檢查和影像學(xué)檢查為主，尿液標(biāo)記物因具有無(wú)創(chuàng)性、取樣簡(jiǎn)單、可重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)，目前雖已應(yīng)用于UTUC的診斷，但受UTUC和UCB同屬尿路上皮癌理念的影響，且UTUC發(fā)病率相對(duì)較低，UTUC的診療上仍較大程度上借鑒UCB，因而尿液標(biāo)記物在UTUC的診斷研究相對(duì)較少，且大多數(shù)研究的樣本量都偏?。浑S著對(duì)UTUC的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)UTUC和UCB的生物學(xué)特性和預(yù)后并不相同，屬于兩種不同的疾病表型，因而尿液標(biāo)記物應(yīng)用于UTUC診斷的大樣本、多中心研究也隨之成為一種迫切需求。此外，由于尿液與UTUC病灶有著直接接觸的密切關(guān)系，尿液中的標(biāo)記物對(duì)于UTUC的診斷有著巨大的研究潛能，相信隨著分子生物學(xué)和檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，一些高敏感度、高特異度的尿液標(biāo)記物今后將會(huì)應(yīng)用于臨床，給患者帶來(lái)福音。

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