特發(fā)性肺纖維化合并胃食管反流的研究進(jìn)展

【摘要】 特發(fā)性肺纖維化是一種慢性疾病，目前患病率增高，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，胃食管反流病是特發(fā)性肺纖維化常見(jiàn)的共病，被認(rèn)為是該病發(fā)生的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，雖其相關(guān)性存在爭(zhēng)議，但近年來(lái)其機(jī)制和治療方面研究仍有發(fā)展。本文就目前特發(fā)性肺纖維化合并胃食管返流的關(guān)聯(lián)性、發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)行綜合敘述，以期為該病后續(xù)研究提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 特發(fā)性肺纖維化 胃食管返流 間質(zhì)性肺炎

Research Progress of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Complicated with Gastroesophageal Reflux/LI Xiaowen， PAN Ling， YE Xinxin， LIU Zhenwei， LIU Maohua， WU Yangcong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（25）： -188

[Abstract] Idiopathic pulmonary fibrosis is a common chronic disease， and its pathogenesis is still not completely clear. Gastroesophageal reflux disease is a common comorbidity of idiopathic pulmonary fibrosis， which is considered as a risk factor.Although theirs correlation is controversial， the research on its mechanism and treatment has developed in recent years. In this paper， the correlation， pathogenesis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis complicated with gastroesophageal reflux are comprehensively described， so as to provide new ideas for the follow-up study of the disease.

[Key words] Idiopathic pulmonary fibrosis Gastroesophageal reflux Interstitial lung disease

First-author's address： Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.043

特發(fā)性纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是間質(zhì)性肺炎（interstitial lung disease，ILD）的一個(gè)普遍亞型，具有病程長(zhǎng)、進(jìn)行性加重和纖維化的特點(diǎn)，其病因不明，環(huán)境暴露、吸煙、微生物因素、胃食管反流和遺傳因素等可能是該病的高危因素[1-4]。胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起反酸、燒心、胸痛、噯氣等癥狀，該病還可引起口腔、咽喉等鄰近食管組織的損害，出現(xiàn)如慢性咳嗽、哮喘、聲嘶和咽喉炎等食管外表現(xiàn)[5-7]。許多呼吸系統(tǒng)疾病和GERD相關(guān)，比如肺纖維化、咳嗽、喉炎和哮喘等，目前肺纖維化和胃食管反流的研究越加引起學(xué)者們的關(guān)注。GERD在IPF患者中很常見(jiàn)，常常表現(xiàn)為無(wú)典型癥狀性胃食管反流，即隱匿性胃食管反流，可能會(huì)影響疾病的進(jìn)展和IPF的惡化[8-10]。

1 IPF與GERD的相關(guān)性

2015年Embarak等[11]通過(guò)肺高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（HRCT）掃描、阻抗pH監(jiān)測(cè)和HRCT評(píng)分評(píng)估等方法開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)有85%IPF患者食管遠(yuǎn)端酸暴露異常，而非IPF患者占35%，研究還指出，IPF患者的總酸暴露（pH值lt;4）時(shí)間、酸反流總次數(shù)、酸反流次數(shù)和弱酸性次數(shù)均明顯高于非IPF患者，且在IPF患者中，食管遠(yuǎn)端和近端的肺纖維化程度（HRCT評(píng)分）越高，反流總次數(shù)越大，相反非IPF患者肺纖維化程度和反流總次數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性。2019年梁晗等[6]通過(guò)收集胃食管反流病患者274例，根據(jù)患者一般臨床資料和呼吸道疾病類型篩選，選出胃食管反流病合并呼吸道疾病患者72例，并采用ROC曲線分析胃食管反流病患者病程和并發(fā)呼吸道疾病的關(guān)系，得出胃食管反流病長(zhǎng)期發(fā)作可導(dǎo)致不同類型呼吸道疾病的結(jié)論?？梢?jiàn)，肺纖維化和胃食管反流具有一定相關(guān)性。

2019年文獻(xiàn)[12]通過(guò)系統(tǒng)回顧和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)無(wú)論數(shù)據(jù)來(lái)源（臨床研究與數(shù)據(jù)庫(kù)）或?qū)φ帐茉囌哳愋停ń】抵驹刚?、非間質(zhì)性肺病的呼吸系統(tǒng)疾病患者或非IPF間質(zhì)性肺疾病患者），在薈萃回歸中，控制吸煙后，GERD和IPF并不相關(guān)，認(rèn)為二者關(guān)聯(lián)很可能被混淆，尤其是吸煙。在這基礎(chǔ)上文獻(xiàn)[13]中論述IPF和GERD之間的明顯關(guān)聯(lián)可歸因于吸煙的混雜偏倚，這可能是IPF的一個(gè)原因，并說(shuō)明IPF和GERD的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)性弱，面臨觀察流行病學(xué)的局限性，從關(guān)聯(lián)性到因果關(guān)系的跳躍是不可靠的。GERD和IPF關(guān)聯(lián)性遭受質(zhì)疑，但仍缺乏相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明二者不具備關(guān)聯(lián)性。

2021年就二者相關(guān)性又有了新發(fā)現(xiàn)，Baqir等[14]就特發(fā)性肺纖維化和胃食管反流關(guān)系展開(kāi)回顧性研究，使用羅徹斯特流行病學(xué)項(xiàng)目（REP）病歷鏈接系統(tǒng)識(shí)別自1997年1月1日—2017年6月30日美國(guó)明尼蘇達(dá)州的IPF患者，并設(shè)立IPF患者與非IPF ILD對(duì)照組患者和人群對(duì)照組患者相匹配，發(fā)現(xiàn)IPF患者GERD的患病率是人群的1.78倍。

2 IPF合并GERD的機(jī)制研究

GERD引發(fā)慢性微呼吸可能會(huì)導(dǎo)致肺部反復(fù)亞臨床損傷，導(dǎo)致肺纖維化的說(shuō)法逐漸達(dá)成被認(rèn)可。目前就特發(fā)性肺纖維化合并胃食管返流疾病發(fā)生的機(jī)制已有了更深入研究。

2.1 炎性機(jī)制的研究

2.1.1 胃液炎性機(jī)制研究 胃液包括鹽酸，有機(jī)物質(zhì)如黏液、胃蛋白酶、蛋白質(zhì)和電解質(zhì)如鈉、鉀、鈣、磷酸鹽、硫酸鹽和碳酸氫鹽等。胃酸的主要成分是鹽酸，鹽酸是一種強(qiáng)酸，具有很強(qiáng)的腐蝕性，對(duì)組織有一定損害。胃酸的微量呼吸可能會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展[15]。李蒙等[16]通過(guò)結(jié)扎大鼠十二指腸引發(fā)胃食管反流及博萊霉素誘導(dǎo)大鼠肺纖維化模擬隱性反流和微量誤吸，觀察對(duì)照組、GER組、BLM組、BLM+GER組的肺組織凋亡細(xì)胞數(shù)量，得出數(shù)值為（5.6±3.0）、（6.4±5.3）、（15.4±5.3）、（18.4±9.1），并在鏡下觀察得BLM+GER組肺泡組織破壞程度最為嚴(yán)重，肺泡壁顯著增厚，伴有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，說(shuō)明該組炎性細(xì)胞滲出、肺泡增厚及結(jié)構(gòu)破壞和膠原纖維沉積顯著，可加重肺損傷，活化肺部炎癥和纖維化信號(hào)，顯著加重BLM肺損傷和纖維化。α-平滑肌肌動(dòng)蛋白作為纖維化標(biāo)記物的表達(dá)，在正常人肺成纖維細(xì)胞和小鼠巨噬細(xì)胞中均增加。Chiang等[17]通過(guò)該抗體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)胃液促進(jìn)HFL-1細(xì)胞的增殖和遷移，并刺激炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，在用胃液或條件培養(yǎng)基刺激的成纖維細(xì)胞中，Rho信號(hào)通路的表達(dá)升高，表明單獨(dú)的胃液或胃液在肺環(huán)境中誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)混合物，可以刺激肺成纖維細(xì)胞發(fā)生炎癥、遷移和分化，肺常駐細(xì)胞隨后的異常修復(fù)，可能導(dǎo)致肺成纖維細(xì)胞分化和纖維化進(jìn)展。

2.1.2 膽汁酸炎性機(jī)制研究 GERD患者常常伴有膽汁酸反流，膽汁鹽和胃蛋白酶是來(lái)自胃液的物質(zhì)，可以在IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)[18]。一些學(xué)者通過(guò)建立膽酸微呼吸大鼠模型，對(duì)大鼠肺纖維化機(jī)制展開(kāi)研究。研究者每周向大鼠氣管內(nèi)滴入鵝去氧膽酸（CDCA）、脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）三種主要膽酸，最終發(fā)現(xiàn)膽汁酸會(huì)導(dǎo)致肺泡壁增厚和膠原大量沉積，誘導(dǎo)肺泡上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，如上調(diào)間質(zhì)標(biāo)記物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和波形蛋白，以及下調(diào)肺泡上皮標(biāo)記物E-鈣粘蛋白和細(xì)胞角蛋白，且導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和骨膜炎素等纖維化介質(zhì)的表達(dá)均顯著升高，并誘導(dǎo)大鼠肺中Smad3磷酸化和法尼類X受體（FXR）的表達(dá)，從而促進(jìn)大鼠體內(nèi)肺纖維化的發(fā)展[19]。

2.2 瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1（transient receptor instantaneous receptor potential vanillic acid receptor 1，TRPV1）的激活

2019年付悅等[20]提出TRPV1的激活可加速大鼠誤吸胃液肺纖維化的發(fā)生進(jìn)程。TRPV1可被反流胃液中的鹽酸激活，經(jīng)由Ca2+通道對(duì)細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響，和多種器官如心、肝、腎的組織纖維化密切相關(guān)，該研究采用氣管內(nèi)注入胃液的方式復(fù)制胃食管反流引起胃液誤吸的模型，對(duì)TRPV1抑制劑辣椒平（capsazepine，CPZ）進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大鼠定期吸入胃液導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞明顯，肺泡間隔增寬，大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，成纖維細(xì)胞增生，可見(jiàn)纖維組織形成和膠原沉積。TRPV1在肺組織纖維化中可能有一定影響。

3 IPF和GERD的診斷

IPF診斷以高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描和/或外科肺活檢中常見(jiàn)的間質(zhì)性肺炎模式為特征。鑒于GERD在IPF中臨床癥狀存在隱匿性，相較于文獻(xiàn)[21-22]中《2020年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)》推薦強(qiáng)調(diào)典型癥狀、反流性疾病問(wèn)卷量表和胃食管反流病問(wèn)卷量表等作為評(píng)估，文獻(xiàn)[23]《2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn)》似乎更符合IPF合并GERD的診斷。PPI試驗(yàn)可作為診斷GERD的基本方法，食管反流監(jiān)測(cè)包括食管pH監(jiān)測(cè)、食管阻抗-pH監(jiān)測(cè)及無(wú)線膠囊為診斷GERD提供客觀證據(jù)，對(duì)于具有反流癥狀的初診患者建議行內(nèi)鏡檢查，對(duì)于內(nèi)鏡檢查正常的患者不推薦行常規(guī)食管活組織檢查。

4 治療研究進(jìn)展

目前針對(duì)IPF合并GERD的治療有抑酸或抗酸治療、抗反流手術(shù)治療、肺移植及中醫(yī)調(diào)理等。研究指出，抗GERD和防止微量吸入治療可能對(duì)IPF患者有益[8]。

4.1 抑酸或抗酸治療

抗酸治療包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、抗組胺藥和硫糖鋁，可降低急性加重的頻率，減緩肺活量（FVC）下降速度[24]。GERD的主要治療方法是使用PPI進(jìn)行藥物治療，這種藥物具有良好的耐受性和安全性[25]。研究者采用前瞻性設(shè)計(jì)和實(shí)施的數(shù)據(jù)收集方法，證明在IPF患者中，服用PPI和/或組胺H2受體阻斷劑者的肺活量（FVC）的下降速度明顯慢于未服用者，表明抗酸治療對(duì)IPF患者是有益的[15]?？顾崴幬锟梢钥刂扑岬纳?，并對(duì)GERD與IPF有益處[1]。Lee等[26]通過(guò)回顧性分析2003年4月—2015年3月首爾國(guó)立大學(xué)本當(dāng)醫(yī)院786例成人IPF患者，發(fā)現(xiàn)PPI治療4個(gè)月以上的患者的IPF相關(guān)死亡率低于PPI治療不到4個(gè)月的患者，表明PPI使用至少4個(gè)月可能對(duì)IPF相關(guān)死亡率具有保護(hù)作用。抑酸治療對(duì)使大鼠的肺泡炎和纖維化程度有一定改善，其作用與醋酸潑尼松改善肺纖維化具有相似處[27]。

但有學(xué)者通過(guò)分析52周內(nèi)抗酸藥物使用對(duì)肺功能、運(yùn)動(dòng)耐受性、生存率、住院率和不良事件的影響等因素，發(fā)現(xiàn)抗酸治療不能改善IPF患者的預(yù)后，可能與晚期疾病患者的感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[28]。IPF患者無(wú)需常規(guī)應(yīng)用抗酸劑治療，抗酸藥物的應(yīng)用與否對(duì)疾病的進(jìn)展、肺功能、不良反應(yīng)及死亡均無(wú)顯著影響[29]。且Kahrilas等[13]認(rèn)為美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)/日本呼吸學(xué)會(huì)/拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)指南建議對(duì)IPF患者進(jìn)行抗酸治療，是因?yàn)樵跊](méi)有任何高水平的療效證據(jù)的情況下，專家意見(jiàn)接受了一種假設(shè)的疾病因果模型和相互矛盾的治療療效觀察研究，從而為抗酸治療提供了有條件的建議?？顾嶂委煹挠行载酱嗯R床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的證明。

4.2 抗反流手術(shù)治療

IPF合并GERD患者反流通常是隱匿性的，一般食管功能得以保留，常見(jiàn)近端反流，仰臥位時(shí)易伴隨著緩慢地酸清除，因此IPF患者易發(fā)生吸入風(fēng)險(xiǎn)，Allaix等[30]認(rèn)為在確診IPF和GERD后應(yīng)盡早考慮抗反流手術(shù)。腹腔鏡胃底折疊術(shù)是胃食管反流病的首選治療方式，它具有安全性，且耐受性良好，可以防止微呼吸和進(jìn)一步的肺損傷[31]。腹腔鏡抗反流手術(shù)后1年的肺功能下降率低于進(jìn)行性IPF患者[32]。但最新指南建議對(duì)于具有胃食管反流癥狀的IPF患者，不建議進(jìn)行抗反流手術(shù)[29]。

4.3 肺移植

IPF發(fā)展到后期主要以呼吸衰竭表現(xiàn)為主，盡管IPF合并GERD患者接受PPI治療、內(nèi)鏡下食道下括約肌（LES）肉毒桿菌毒素注射、腹腔鏡Heller肌切開(kāi)術(shù)（LHM）和Dor胃底折疊術(shù)，患者呼吸狀況仍持續(xù)下降[28]。IPF是一種具有漸進(jìn)性下坡過(guò)程的毀滅性疾病。肺移植是IPF患者唯一潛在的治療方法，然而器官短缺是一個(gè)主要限制[33]。盡管IPF仍然是一種病因不明的反復(fù)無(wú)常的疾病，但尋求確定患者亞組的研究可能會(huì)改善肺移植的適應(yīng)證和時(shí)機(jī)。

4.4 中醫(yī)治療

臍部艾灸能改善肺脾氣虛型特發(fā)性肺纖維化和胃食管反流患者的肺通氣和彌散功能，減輕臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量和活動(dòng)耐力，而且有長(zhǎng)期效果[34]。

5 問(wèn)題與展望

IPF合并GERD作為肺間質(zhì)疾病的亞型，其研究面臨許多干擾因素影響。目前關(guān)于IPF和GERD的研究仍存在廣泛的爭(zhēng)議，二者關(guān)聯(lián)性研究中，吸煙危險(xiǎn)因素作為可能干擾其關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究未有證實(shí)；GERD中包含的胃液、膽汁酸已經(jīng)有相關(guān)研究，但是關(guān)于胰液引發(fā)的可能肺纖維化的研究目前尚無(wú)開(kāi)展，而針對(duì)3種消化液的是單一或是合并導(dǎo)致肺損傷的實(shí)驗(yàn)尚未開(kāi)展；中醫(yī)治療上對(duì)該病的研究也有空缺，亟待諸學(xué)者廣泛并深入研究。

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