不同劑量的依非韋倫對體重<55 kg的HIV成人感染者的療效對比研究

【摘要】 目的：探討不同劑量的依非韋倫（Efavirenz，EFV）對體重lt;55 kg的人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）成人感染者的療效。方法：選取2020年1月—2021年1月豐城市人民醫(yī)院收治的體重lt;55 kg的60例HIV成人感染者為研究對象，將其按隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，各30例。兩組均采用以EFV為基礎的三聯(lián)方案治療，其中對照組EFV劑量為400 mg/d，試驗組EFV劑量為300 mg/d。比較兩組治療效果、HIV病毒載量抑制情況、CD4+ T淋巴細胞計數(shù)變化情況和不良反應發(fā)生情況。結果：治療48周后，兩組免疫學指標有效率均為90.00%，病毒學指標有效率對照組為93.33%，試驗組為90.00%；治療96周后，兩組病毒學指標有效率均為96.67%，免疫學指標有效率對照組為96.67%，試驗組為93.33%。治療48周后，兩組HIV病毒載量抑制率均為90.00%；治療96周后，兩組HIV病毒載量抑制率均為93.33%。兩組以上指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。治療16、48、96周后，兩組CD4+ T淋巴細胞計數(shù)均較治療前顯著升高（Plt;0.05），但各時間節(jié)點下兩組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。治療96周后，試驗組血脂異常率顯著低于對照組（Plt;0.05）。試驗組肝功能損害率、不良反應總發(fā)生率均顯著低于對照組（Plt;0.05）。結論：不同劑量的EFV治療體重lt;55 kg的HIV成年感染者的效果相當，在抑制HIV病毒載量和重建免疫功能上效果相似，且EFV每日劑量調(diào)整至300 mg后，不良反應顯著減少。

【關鍵詞】 依非韋倫 人類免疫缺陷病毒 病毒載量 體重

Comparative Study on the Efficacy of Different Doses of Efavirenz in HIV-infected Adults with Body Weight lt;55 kg/LUO Feibing， YUAN Liang， XIONG Yongping， WU Jiangyan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（25）： 054-059

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of different doses of Efavirenz （EFV） in human immunodeficiency virus （HIV）-infected adults with body weight lt;55 kg. Method： A total of 60 HIV-infected adults with body weight lt;55 kg admitted to Fengcheng People's Hospital from January 2020 to January 2021 were selected as the study objects， and they were divided into control group and experimental group according to random number table method， with 30 cases in each group. Both groups were treated with EFV-based triple regimen， in which the EFV dose of the control group was 400 mg/d and the EFV dose of the experimental group was 300 mg/d. The treatment effect， HIV viral load inhibition situation， CD4+ T lymphocyte count changes situation and occurrence of adverse reactions were compared between the two group. Result： After 48 weeks of treatment， the immunology index effective rate was 90.00% in both groups， the virology index effective rate was 93.33% in the control group and 90.00% in the experimental group. After 96 weeks of treatment， the virology index effective rate was 96.67% in both groups， the immunology index effective rate was 96.67% in control group and 93.33% in experimental group. After 48 weeks of treatment， the HIV viral load inhibition rate was 90.00% in both groups. After 96 weeks of treatment， the HIV viral load inhibition rate was 93.33% in both groups. There were no statistical significance in the above indexes between the two groups （Pgt;0.05）. After 16， 48 and 96 weeks of treatment， CD4+ T lymphocyte count in both groups were significantly higher than before treatment （Plt;0.05）， but there were no statistical significance between the two groups at each time node （Pgt;0.05）. After 96 weeks of treatment， the dyslipidemia rate of experimental group was significantly lower than that of control group （Plt;0.05）. The rate of liver function impairment and the total incidence of adverse reactions in experimental groups were significantly lower than those in control group （Plt;0.05）. Conclusion： Different doses of EFV have similar effects in the treatment of HIV-infected adults with body weight lt; 55 kg， and have similar effects in inhibiting HIV viral load and rebuilding immune function. After the daily dose of EFV is adjusted to 300 mg， the adverse reactions are significantly reduced.

[Key words] Efavirenz Human immunodeficiency virus Virus load Weight

First-author's address： Fengcheng People's Hospital， Jiangxi Province， Fengcheng 331100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.013

目前，在治療人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染及由HIV感染發(fā)展至終末期的獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）上，采用三種抗HIV類藥物聯(lián)合的高效抗反轉錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy，HAART）最為有效[1]。根據(jù)《中國艾滋病診療指南（2021年版）》，拉米夫定（Lamivudine，3TC）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）、依非韋倫（Efavirenz，EFV）三聯(lián)方案是HIV/AIDS抗病毒治療的首選方案之一[2]。其中，EFV能進入腦脊液，且有較好的機體耐受性，于2011年便在臨床治療上得到廣泛應用[3]。EFV的血藥濃度過低會導致抗病毒失敗率較高，過高則會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性顯著升高，其推薦治療濃度為1～4 mg/L[4]。但有研究發(fā)現(xiàn)，EFV血藥濃度與血脂異常、肝功能損害等副作用也呈正相關[5]。鑒于此，EFV在一些國家的HIV/AIDS診療指南中退居為后備藥物。但相較于其他抗HIV藥物，EFV價格較低，在中低收入國家和地區(qū)，EFV仍被列入HIV/AIDS抗病毒治療首選藥物名單[6]。因此，如何做到揚長避短，在減少EFV不良反應的同時，保證EFV的療效，成為HIV臨床治療上的研究熱點。近年來有報道指出，將EFV的每日劑量由600 mg調(diào)整為400 mg時，不僅療效未減弱，且劑量減少后藥物的不良反應更少[7]。另有一項前瞻性研究顯示，低體重的HIV感染者，會在長期用藥后有更高的EFV血藥濃度，且EFV血藥濃度與患者血脂水平有顯著相關性，該報道推薦體重lt;60 kg的HIV感染者在使用EFV時，劑量降至400 mg[8]。鑒于此，本研究選取體重lt;55 kg的成年HIV感染者為研究對象，觀察其在300 mg/d、400 mg/d劑量的EFV治療下所收獲的效果，對其進行比較，并進一步探討不同劑量的EFV在不良反應發(fā)生情況上的差異，以期為HIV感染者的臨床治療提供經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年1月豐城市人民醫(yī)院收治的60例HIV成人感染者為研究對象。納入標準：年齡≥18歲；體重lt;55 kg；HIV Ⅰ期或Ⅱ期；在治療前半年內(nèi)及治療期間未使用其他抗HIV類藥物。排除標準：在治療期間出現(xiàn)漏服藥物情況，不規(guī)律服藥；女性感染者處于妊娠期、哺乳期；存在藥物、酒精濫用情況。將患者按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各30例。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有感染者均知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均予以3TC（生產(chǎn)廠家：上海迪賽諾醫(yī)藥集團股份有限公司、江蘇誠康藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20133270，規(guī)格：0.3 g）、TDF（生產(chǎn)廠家：石家莊龍澤制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20193042，規(guī)格：0.3 g）、EFV（生產(chǎn)廠家：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20143154，規(guī)格：200 mg）三聯(lián)方案治療。其中，3TC和TDF兩組患者用量均為300 mg/d，1次/d。對照組EFV用量為400 mg/d，1次/d。試驗組EFV用量為300 mg/d，1次/d。兩組均用藥96周。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）療效評價。根據(jù)病毒學指標有效性和免疫學指標有效性進行療效評估。以治療48、96周后血漿病毒載量達到檢測不到的水平為標準，計算病毒學指標有效率；以治療48、96周后CD4+ T淋巴細胞計數(shù)較治療前增加30%或每微升增長100個為標準，計算免疫學指標有效率[9]。（2）HIV病毒載量抑制情況。分別于治療前及治療48、96周后抽取患者5 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，分離血漿，采用病毒定量檢測儀及配套試劑（美國雅培公司）檢測血漿中HIV病毒核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）載量（viral load，VL）。每次檢測所用試劑均出自同一批號，以排除非特異性干擾，保證檢測結果的穩(wěn)定性與可比性。以HIV-RNA VLlt;40 copies/mL為標準，計算HIV-RNA VL抑制率。（3）CD4+ T淋巴細胞計數(shù)變化情況。分別于治療前及治療16、48、96周后抽取兩組空腹外周靜脈血，EDTA抗凝，加CD4-FITC熒光標記單克隆抗體（美國BD公司）振蕩混勻后避光孵育，20 min后加500 μL溶血素振蕩混勻，室溫溶血8 min；加1 mL PBS，1 500 r/min室溫下離心5 min，離心半徑12 cm，棄上清液，加0.5 mL PBS混勻，采用流式細胞儀（美國BD公司）檢測CD4+ T淋巴細胞計數(shù)。每次檢測所用試劑均出自同一批號，以排除非特異性干擾，保證檢測結果的穩(wěn)定性與可比性。（4）血脂異常情況。檢測兩組治療前、治療96周后總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平，計算血脂異常率。TC、TG、HDL、LDL任意一項異常即可判定為血脂異常，各項血脂指標異常的判定標準為：TC≥5.18 mmol/L、TG≥1.70 mmol/L、HDLlt;1.04 mmol/L、LDLgt;3.37 mmol/L[10]。（5）不良反應：觀察并記錄兩組在治療期間發(fā)生的不良反應，并計算不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料如感染時間、CD4+ T淋巴細胞計數(shù)等用（x±s）表示，兩組間采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；多組間比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料如病毒學指標有效率、免疫學指標有效率、血脂異常率、不良反應發(fā)生率等采用率（%）表示，采用字²檢驗，HIV病毒載量采用Wilcoxon秩和檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

治療48周后，對照組和試驗組病毒學指標有效率均在90%及以上，分別為93.33%和90.00%；免疫學指標有效率均為90.00%。治療96周后，兩組病毒學指標有效率均為96.67%，更接近100%；對照組和試驗組免疫學指標有效率也均有所升高，分別為96.67%和93.33%。各時間節(jié)點下，兩組病毒學指標有效率、免疫學指標有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表2。

2.3 兩組HIV-RNA VL抑制情況比較

治療48周后，兩組HIV-RNA VL抑制率均為90.00%（27/30）；治療96周后，兩組HIV-RNA VL抑制率均為93.33%（28/30）。各時間節(jié)點下，兩組HIV-RNA VL分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.4 兩組CD4+ T淋巴細胞計數(shù)比較

兩組治療前及治療16、48、96周后的CD4+ T淋巴細胞計數(shù)時間效應有統(tǒng)計學意義（F=229.300，Plt;0.05），但組間效應及交互效應無統(tǒng)計學意義（F=0.246、0.072，P=0.619、0.974）。與治療前比較，兩組治療16、48、96周后的CD4+ T淋巴細胞計數(shù)水平均顯著上升（Plt;0.05），但各時間節(jié)點下，兩組CD4+ T淋巴細胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表4。

2.5 兩組血脂異常情況比較

治療前，對照組和試驗組血脂總異常率分別為73.33%和66.67%，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療96周后，對照組和試驗組血脂總異常率分別為66.67%和40.00%，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應發(fā)生率比較

治療期間，兩組均出現(xiàn)了肝功能損害、頭痛、惡心、乏力情況。對照組和試驗組肝功能損害的發(fā)生率分別為26.67%、6.67%，對照組顯著高于試驗組（Plt;0.05）。對照組和試驗組不良反應總發(fā)生率分別為46.67%和16.67%，對照組顯著高于試驗組（Plt;0.05）。見表6。

3 討論

將兩種核苷類反轉錄酶抑制劑與EFV聯(lián)合使用的HAART治療方案，在臨床上得到了廣泛應用。但越來越多的報道關注到EFV大量使用所帶來的嚴重不良反應，EFV所致的不良反應不僅涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、皮膚及其附件，而且與不含EFV的治療方案相比，包含EFV的治療方案下，患者的自殺傾向增加了2倍[11]。自2015年有研究報道400 mg EFV方案在不良反應發(fā)生率上較600 mg方案顯著降低且療效相當后，國際上逐漸將EFV 400 mg劑量列為推薦治療方案[12]。我國《艾滋病診療指南（2018年版）》也提出，體重在60 kg以下的成年患者，可將EFV每日劑量調(diào)整至400 mg[13]。至2021年最新版診療指南中，則首次將EFV 400 mg列入首選治療方案中。以上都說明，在EFV的使用上如何實現(xiàn)減量不減效，已成為全世界范圍內(nèi)研究的熱點。另有研究發(fā)現(xiàn)，EFV對HIV/AIDS患者血脂水平的影響與患者的體重指數(shù)有關[14]。近來一項前瞻性研究中顯示，EFV 300 mg也能保持較好的病毒抑制效果。本研究對3TC、TDF、EFV三聯(lián)方案中的EFV進行不同劑量的設置，分別將每日劑量設為400 mg和300 mg，觀察不同劑量的EFV對體重55 kg以下的成人HIV感染者的療效對比及不良反應發(fā)生率差異。

本研究顯示，治療48周后，對照組和試驗組的病毒學指標有效率都在90%及以上，治療96周后，兩組的這一數(shù)據(jù)進一步增長，更加接近100%，但兩組組間比較均不存在顯著差異（Pgt;0.05）。在免疫學指標有效率上，對照組和試驗組在治療48周后均為90.00%，在治療96周后分別為96.67%和93.33%，兩組組間比較均無顯著差異（Pgt;0.05），與既往使用600 mg EFV聯(lián)合3TC、TDF的治療方案所收獲效果相似[15]，提示EFV減量治療與EFV足量治療擁有較為一致的病毒學指標有效性和免疫學指標有效性，兩者效果相當。

HIV-RNA VL抑制率和CD4+ T淋巴細胞計數(shù)都是觀察HIV感染者治療效果，了解其免疫功能恢復情況的重要指標。經(jīng)抗HIV治療后，此前由病毒感染引起的免疫異常若能有效恢復、逐漸趨于正常，則機體內(nèi)CD4+ T淋巴細胞將會明顯增加，其免疫功能、對特異性抗原的反應能力也將逐漸恢復，這一過程也被稱為免疫功能重建[16]。本研究顯示，以HIV-RNA VLlt;40 copies/mL為標準，兩組在治療48周后的HIV-RNA VL抑制率均達到90%，在治療96周后均達到93.33%，差異均無統(tǒng)計學意義；以治療16、48、96周后為觀察時間節(jié)點，發(fā)現(xiàn)不同節(jié)點下兩組CD4+ T淋巴細胞計數(shù)均較治療前顯著增加，但各時間節(jié)點下兩組組間差異均無統(tǒng)計學意義。提示不同劑量的EFV在抑制HIV-RNA VL、增加CD4+ T淋巴細胞計數(shù)從而使感染者免疫功能恢復重建上，也擁有較為一致的效果。

HIV在機體內(nèi)會導致脂代謝相關的基因表達異常，從而影響機體脂質(zhì)水平。因此，與非HIV感染的健康人群相比，HIV感染者血脂異常的發(fā)生率更高[17]。此外，長期使用抗HIV藥物，機體內(nèi)血藥濃度升高，也會導致用藥者血脂代謝異常。在不同地區(qū)，未經(jīng)抗病毒治療的HIV感染者在血脂異常率上的表現(xiàn)差異較大（40%～90%）[18]。本研究中對照組和試驗組在治療前的血脂異常率分別為73.33%和66.67%。治療96周后，兩組血脂異常率均有一定程度的下降，且試驗組顯著低于對照組（Plt;0.05）。既往研究報道，含EFV的HAART治療方案在治療2年后，患者血脂異常率為63.7%[19]，低于本研究對照組治療96周后66.67%的血脂異常率，可能是本研究選取低體重的HIV感染者，在長期用藥后有更高的血藥濃度，因而表現(xiàn)出更高的血脂異常率。另外，本研究顯示，在其他不良反應上，使用EFV減量治療的試驗組在肝功能損害率和不良反應總發(fā)生率上都顯著低于對照組（Plt;0.05），提示EFV每日劑量調(diào)整至300 mg后不良反應顯著減少。

綜上所述，不同劑量的EFV對體重lt;55 kg的HIV成人感染者療效相當，在抑制HIV-RNA VL和重建免疫功能上效果相似，且EFV每日劑量調(diào)整至300 mg后，血脂異常、肝功能損害等方面的不良反應顯著減少。

參考文獻

[1]莫平征，熊勇，高世成，等.聯(lián)合抗反轉錄病毒治療對艾滋病合并惡性腫瘤的影響[J].中華傳染病雜志，2021，39（1）：15-20.

[2]中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組，中國疾病預防控制中心.中國艾滋病診療指南（2021年版）[J].中國艾滋病性病，2021，27（11）：1182-1201.

[3]楊韻秋，陶鵬飛，謝榮慧，等.高效抗逆轉錄病毒療法治療艾滋病的效果及對免疫功能的影響[J].中國臨床研究，2020，33（4）：505-507，511.

[4]彭文繡，李太生，杜小莉.基因多態(tài)性對HIV/AIDS患者依非韋倫血藥濃度的影響[J].中國藥師，2018，21（4）：700-704.

[5]王印，王亞麗，葉江竹，等.以EFV為基礎的初始抗病毒治療方案對成人HIV/AIDS病人血脂的影響[J].中國艾滋病性病，2018，24（8）：768-771.

[6]李輝，曹應瓊，程亞光，等.依非韋倫400 mg劑量進行艾滋病抗病毒治療的研究進展[J].中國艾滋病性病，2021，27（8）：903-906.

[7]孟現(xiàn)民，董平，王江蓉，等.中國獲得性免疫缺陷綜合征患者依非韋倫減量應用的療效及安全性[J].中國臨床藥學雜志，2018，27（3）：149-154.

[8]郭伏平，李太生.中國人類免疫缺陷病毒感染者依非韋倫濃度前瞻性評估研究[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（11）：846-847.

[9]聞穎，鄧寶成，劉沛.CCR5-D32雜合性對HIV-1感染者高效抗逆轉錄病毒治療病毒學反應與免疫學反應影響的meta分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2016，26（6）：69-74.

[10]代麗麗，葉江竹，邵英，等.以克力芝為基礎的初始抗病毒治療方案對成人HIV/AIDS病人血脂的影響[J].中國艾滋病性病，2017，23（9）：806-809.

[11]曹明雪，黃琳，封宇飛.依非韋倫不良反應的文獻分析[J].臨床藥物治療雜志，2021，19（3）：31-35.

[12]李洪柳，張建波，申元英，等.依非韋倫減量方案對抗病毒治療療效及美沙酮服用劑量影響的研究[J].中國艾滋病性病，2021，27（11）：1272-1274.

[13]中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組，中國疾病預防與控制中心.中國艾滋病診療指南（2018版）[J].傳染病信息，2018，31（6）：481-499，504.

[14]趙方，李巍，鄭袆，等.艾滋病抗病毒治療患者依非韋倫血藥濃度及相關因素的分析[J/OL].新發(fā)傳染病電子雜志，2019，4（2）：103-107.https：//d.wanfangdata.com.cn/periodical/xfcrbdzzz201902006.

[15]梁輝勇，丁亞，彭小青，等.三種常用高效抗逆轉錄病毒治療方案療效的比較[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2021，41（19）：1998-2000，2005.

[16]孫佳，邵一鳴.高基線CD4+ T淋巴細胞計數(shù)的HIV感染者抗病毒治療狀況[J].中國艾滋病性病，2018，24（4）：424-427.

[17]趙艷偉，宋曉璟，余旻虹，等.HIV/AIDS患者體力活動現(xiàn)狀及血脂異常影響因素研究[J].中國護理管理，2019，19（12）：1770-1774.

[18]余旻虹，趙艷偉，楊慧，等.306例艾滋病患者的血脂異常情況及相關因素分析[J].中華實驗和臨床病毒學雜志，2020，34（2）：122-127.

[19]劉敏，石峰，吳玉珊，等.以依非韋倫為基礎的抗病毒治療方案對成人人類免疫缺陷病毒感染者血脂影響的臨床研究[J].中國感染與化療雜志，2019，19（4）：366-370.