安羅替尼聯(lián)合化療治療驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌的效果

【摘要】 目的：探析采用安羅替尼聯(lián)合化療治療驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌的臨床效果。方法：從2019年3月—2022年3月景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院診治的驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者中選擇98例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，兩組均為49例，其中對照組采用單純化療（含鉑雙藥療法）治療，觀察組采用安羅替尼及化療（含鉑雙藥療法）聯(lián)合治療。對兩組治療后的臨床效果（總有效率、疾病控制率）、藥物不良反應(yīng)進行比較，同時對兩組治療前及治療2個療程后的血清學(xué)腫瘤標志物（血清癌胚抗原、細胞角蛋白19片段）水平進行對比。結(jié)果：觀察組治療總有效率、疾病控制率均高于對照組（Plt;0.05）；觀察組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組治療后血清癌胚抗原、細胞角蛋白19片段水平均低于對照組（Plt;0.05）。結(jié)論：在驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者中采用安羅替尼及化療（含鉑雙藥療法）聯(lián)合治療，近期臨床療效良好，腫瘤標志物表達含量下降，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 安羅替尼 非小細胞肺癌 驅(qū)動基因 腫瘤標志物

Effect of Anlotinib Combined with Chemotherapy in Driver Gene Negative Advanced Non-Small Cell Lung Cancer/XIA Tiantian. //Medical Innovation of China， 2023， 20（25）： 0-050

[Abstract] Objective： To discussion and analysis the clinical effect of Anlotinib combined with chemotherapy in the treatment of driver gene negative advanced non-small cell lung cancer. Method： A total of 98 patients with advanced non-small cell lung cancer diagnosed and treated in the Third People's Hospital of Jingdezhen from March 2019 to March 2022 were selected as research objects. According to the random number table method， they were divided into the control group and the observation group， with 49 cases in both groups. The control group was treated with chemotherapy alone （double-drug therapy containing Carboplatin platinum）. The observation group was treated with the combination of Anlotinib and chemotherapy （double-drug therapy containing Carboplatin）. The clinical effects （total effective rate， disease control rate） and adverse drug reactions after treatment were compared between the two groups. At the same time， the levels of serological tumor markers （serum carcinoembryonic antigen， cytokeratin 19 fragment） were compared between the two groups before treatment and after 2 courses of treatment. Result： The total effective rate and disease control rate of the observation group were higher than those of the control group （Plt;0.05）; after treatment， the incidence of adverse drug reactions in the observation group was lower than that in the control group， with no significant difference （Pgt;0.05）; the levels of serum carcinoembryonic antigen and cytokeratin 19 fragment in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. Conclusion： In the patients with driver gene negative advanced non-small cell lung cancer， the combination therapy of Anlotinib and chemotherapy （double-drug therapy containing Carboplatin） can show good clinical efficacy in the near term， decreas expression of tumor markers and have high safety.

[Key words] Anlotinib Non-small cell lung cancer Driver gene Tumor markers

First-author's address： The Third People's Hospital of Jingdezhen， Jiangxi Province， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.011

非小細胞肺癌屬于常見的肺癌類型，常見癥狀為氣短、胸痛、咳嗽等，嚴重威脅患者生命安全。臨床既往對于晚期非小細胞肺癌主要為采用含鉑類雙藥實施化療，但近期發(fā)現(xiàn)該種治療方案對于大部分驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌效果并不明顯，且化療后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)風險依然較高[1]。因此，如何能將驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌的治療效果提高、將患者生存期限延長屬于臨床研究的重中之重。相關(guān)研究指出，腫瘤的新生、轉(zhuǎn)移和增殖和新生血管關(guān)系密切，故相關(guān)治療需從血管生成方面著手[2]。隨著臨床對腫瘤研究的不斷深入，有研究指出，抗血管生成藥物可讓腫瘤血管再次生成受到抑制，且聯(lián)合化療可充分發(fā)揮協(xié)同抵抗腫瘤生長的作用[3]。安羅替尼屬于新型的抗血管生成藥物，有學(xué)者將其與化療相聯(lián)合應(yīng)用于驅(qū)動基因陰性非小細胞肺癌患者的治療中，可對腫瘤血管新生及腫瘤生長進行抑制，所獲效果良好[4]。鑒于此，本次研究從2019年3月—2022年3月景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院診治的驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者中選擇98例作為研究對象，探析在驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者中采用安羅替尼及化療聯(lián)合治療的臨床效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2019年3月—2022年3月本院診治的驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者中選擇98例作為研究對象，納入標準：（1）經(jīng)胸腹CT、病理學(xué)檢驗確診為非小細胞肺癌，屬于晚期，典型癥狀為聲嘶、肢體水腫、氣促、胸痛等；（2）表皮生長因子受體、ROS-1基因、間變性淋巴瘤激酶等驅(qū)動基因檢測結(jié)果均為陰性；（3）預(yù)測生存期限在3個月以上；（4）年齡20～75歲。排除標準：（1）發(fā)生活動性出血；（2）存在嚴重高血壓；（3）心、肝、腎等器官功能嚴重異常；（4）有骨髓抑制嚴重、身體狀況極差、妊娠期或哺乳期婦女等化療禁忌證；（5）對本次研究所用藥物過敏。按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，兩組均為49例。本研究已向本院醫(yī)學(xué)倫理委員會提出申請并獲得批準，所有患者及其家屬均已知曉本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用單純化療（含鉑雙藥化療法）治療，詳細如下：患者入院第1天以靜脈滴注的方式予以500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：四川匯宇制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20173301，規(guī)格：500 mg）；第2～4天以靜脈滴注的方式予以30 mg/m2順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20183341，規(guī)格：10 mL︰10 mg）。21 d為1個療程，持續(xù)治療2個療程。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上使用鹽酸安羅替尼膠囊[生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20180004，規(guī)格：按安羅替尼（C23H22FN3O3）計12 mg]，每日在早餐前口服12 mg，持續(xù)服用14 d，停藥休息7 d后繼續(xù)服藥，每21天重復(fù)為1周期，持續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標與判定標準

（1）臨床效果。對比兩組治療2個療程后的臨床效果（總有效率、疾病控制率），根據(jù)文獻[5]《實體瘤新的療效評價標準（解讀1.1版RECIST標準）》評估近期臨床療效，可分為完全緩解、部分緩解、疾病進展、疾病穩(wěn)定4個部分。評估標準如下：所有目標病灶消失，病理淋巴結(jié)短直徑全部變小到10 mm內(nèi)可作為完全緩解；與基線病灶長徑總和相比，最大直徑變小幅度至少30%（含30%）為部分緩解；參照最小病灶直徑之和，若病灶直徑之和增大幅度超過20%（含20%），且絕對值增加超過5 mm（含5 mm），有新靶病灶或非靶病灶出現(xiàn)并持續(xù)性明確進展為疾病進展；處于疾病進展和部分緩解中間可作為疾病穩(wěn)定?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）藥物不良反應(yīng)。根據(jù)文獻[6]《抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標準（WHO）》對兩組3級及以上的藥物不良反應(yīng)進行評估，包括血小板減少、蛋白尿、血壓升高、惡心嘔吐、皮膚毒性和口腔黏膜炎。（3）血清學(xué)腫瘤標志物。對比兩組治療前及治療2個療程后的血清腫瘤標志物（血清癌胚抗原、細胞角蛋白19片段）水平，分別采集兩組5 mL靜脈血，按照轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑10 cm進行離心操作，待5 min后，提取血清，隨后通過放射免疫法對上述指標水平進行檢測，所用試劑盒均來自上海信帆生物科技有限公司，且嚴格按照說明書進行所有操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，兩組間比較采用字²檢驗，檢驗結(jié)果以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對比

對照組男29例，女20例；年齡47～71歲，平均（63.77±3.89）歲；臨床分期：ⅢB期、Ⅳ期分別有17例、32例。觀察組男28例，女21例；年齡45～73歲，平均（64.12±4.01）歲；臨床分期：ⅢB期、Ⅳ期分別有19例、30例。對照組與觀察組的年齡、性別、臨床分期等相對應(yīng)的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療后臨床效果對比

觀察組治療總有效率、疾病控制率分別為46.94%、71.43%，均高于對照組的26.53%、48.98%（Plt;0.05），見表1。

2.3 兩組藥物安全性對比

觀察組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為20.41%，低于對照組的26.53%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字²=0.511，P=0.475），見表2。

2.4 兩組治療前后血清學(xué)腫瘤標志物水平對比

兩組治療前血清癌胚抗原、細胞角蛋白19片段水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；經(jīng)治療后，兩組上述指標水平均低于治療前，觀察組均低于對照組（Plt;0.05）。見表3。

3 討論

在惡性腫瘤中非小細胞肺癌較為常見，具有較高的發(fā)病率、病死率，主要的臨床癥狀為食欲缺乏、低熱、胸部脹痛及咳嗽等，對患者日常生活造成嚴重影響，威脅其生命安全[7]。同時，由于非小細胞肺癌患者在檢測驅(qū)動基因時結(jié)果多為陰性，具有極強的隱匿性，導(dǎo)致確診時病情發(fā)展到中晚期，治療的最佳時機被錯失，對治療效果有不良影響[8]。因此，如何為驅(qū)動基因陰性非小細胞肺癌患者提供有效、科學(xué)的治療方案成為臨床研究熱點。

近些年來，臨床對惡性腫瘤的研究越來越深入，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的生長和發(fā)展與血管生成的關(guān)系非常密切，因此現(xiàn)階段抗血管生成藥物、細胞毒性藥物治療惡性腫瘤成為一個研究熱點[9-10]。結(jié)合多項研究，發(fā)現(xiàn)安羅替尼具有確切的抵抗血管生成、抑制腫瘤生長的作用，且與化療聯(lián)合，能夠有效緩解臨床癥狀，臨床治療效果良好[11-12]。鑒于此，本次研究采用安羅替尼聯(lián)合化療，并將其與單純化療進行對比。經(jīng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用安羅替尼及化療（含鉑雙藥療法）聯(lián)合治療，其治療總有效率、疾病控制率均高于單純化療。該結(jié)果提示，針對驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌，在含鉑雙藥聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上用安羅替尼，可控制病情進展，強化治療效果。這主要是因為，安羅替尼能夠和多個靶點相結(jié)合，包括血管內(nèi)皮生長因子受體2、血管內(nèi)皮生長因子受體3，從而對血管內(nèi)皮生長因子受體進行抑制，且可以減少淋巴生成數(shù)量，使腫瘤細胞轉(zhuǎn)移遭到了限制，以此控制病情[13]。同時，該藥物還可對腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生成起到抑制效果，緩解臨床癥狀，使治療效果提高。此外，安羅替尼與化療藥物相聯(lián)合，可使化療藥物在腫瘤內(nèi)部作用的效果更理想，充分發(fā)揮協(xié)同作用，對抗腫瘤的效力增加，進一步強化治療效果[14]。

癌胚抗原屬于酸性蛋白的一種，是細胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，當患上非小細胞肺癌時，癌胚抗原表達水平升高，在該疾病的鑒別、療效評估及病情監(jiān)測方面的應(yīng)用價值較大；細胞角蛋白19片段屬于一種新型的非小細胞肺癌的腫瘤標志物，當進入腫瘤晚期時，其敏感性較高[15-16]。因此對上述指標進行檢測和比較，可評估臨床治療效果。本次研究中，治療前對患者細胞角蛋白19片段、血清癌胚抗原水平進行檢測，均處于較高水平；經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)，采用安羅替尼及化療（含鉑雙藥療法）聯(lián)合治療，其上述指標均較治療前降低且低于單純化療。王玲等[17]學(xué)者的研究中，通過對驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者采用安羅替尼及化療（含鉑雙藥療法）聯(lián)合治療，其血清癌胚抗原、細胞角蛋白19片段水平均比單純化療患者低，本次研究結(jié)果與之相似。上述結(jié)果提示，針對驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者，在含鉑雙藥聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上用安羅替尼進行治療，能夠降低血清學(xué)腫瘤標志物水平。這主要是因為，安羅替尼能夠有效抑制干細胞生長因子配體、成纖維細胞生長因子受體等，讓表達較高的酪氨酸激酶活性大幅度降低，誘導(dǎo)腫瘤細胞開始凋亡，從而血清學(xué)腫瘤標志物水平降低[18-19]。從藥物安全性角度評價，本次研究中，采用安羅替尼及化療（含鉑雙藥療法）聯(lián)合治療，其藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率低于單純化療，雖然組間差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是因為研究樣本數(shù)量較少，但也可說明該治療方案在驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者中不會提高不良反應(yīng)的發(fā)生率，證實安羅替尼的安全性較高[20]。

綜上，將安羅替尼聯(lián)合化療（含鉑雙藥療法）應(yīng)用于驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌患者中，可控制疾病進展，使血清學(xué)腫瘤標志物水平下降，藥物治療安全價值較高，臨床治療效果較強。

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