替羅非班用于老年急性穿支動脈型腦梗死患者的效果及對神經(jīng)功能的影響

【摘要】目的 研究替羅非班治療老年急性穿支動脈型腦梗死患者的臨床效果及對神經(jīng)功能的影響，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2019年6月至2022年10月北京市仁和醫(yī)院收治的80例老年急性穿支動脈型腦梗死患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同將患者分為觀察組（40例，行常規(guī)治療聯(lián)合替羅非班干預(yù)）和對照組（40例，僅行常規(guī)治療）。比較兩組患者治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄兩組患者治療前后血清炎癥因子水平。結(jié)果 治療1 d、治療1周及治療結(jié)束后兩組患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分低于治療前，且觀察組顯著低于對照組（Plt;0.05）。治療后，兩組患者C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組（Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 替羅非班治療老年急性穿支動脈型腦梗死的效果顯著，有助于減輕炎癥反應(yīng)，改善血小板功能，保護(hù)神經(jīng)功能，具有良好的安全性。

【關(guān)鍵詞】替羅非班；急性穿支動脈型腦梗死；神經(jīng)功能；炎癥因子

【中圖分類號】R743.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.11.0001.04

【Abstract】Objective To study the clinical effect of tirofiban in the treatment of elderly patients with acute perforator artery cerebral infarction and its influence on nerve function and provide reference for clinic. Methods The clinical data of 80 elderly patients with acute perforator artery cerebral infarction admitted in Beijing Renhe Hospital from June 2019 to October 2022 were retrospective analyzed. Patients were divided into observation group （40 cases， received routine treatment combined with tirofiban intervention） and control group （40 cases， routine treatment only）， according to the treatment methods. The treatment effect and adverse reaction rate of the two groups patients were compared. The serum inflammatory factors level of the two groups patients were recorded before and after treatment. Results The national institute of health stroke scale （NIHSS） score after 1 day， 1 week and the end of treatment of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the NIHSS of observation group were lower than those of the control group （Plt;0.05）. After treatment， the C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） of the two groups patients were significantly lower than those before treatment， and the serum inflammatory factors levels of observation group were lower than those of the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion Tirofiban has a significant effect on the treatment of acute perforator artery cerebral infarction in the elderly， which is helpful to reduce inflammatory reaction， improve platelet function， protect nerve function， and drug security is good.

【Keywords】Tirofiban; Acute perforating artery cerebral infarction; Nerve function; Inflammatory factor

急性穿支動脈型腦梗死是因穿支動脈粥樣硬化或小動脈纖維玻璃樣變所致的穿支動脈狹窄梗死病變，好發(fā)于老年人群，具有致殘率及致死率較高的特點(diǎn)[1]。動脈硬化與血栓在患者病理進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，既往多采用抗血小板聚集、擴(kuò)血管藥物以改善局部血液循環(huán)，達(dá)到治療目的[2]。但研究顯示，部分患者仍難以達(dá)到預(yù)期效果，且會遺留神經(jīng)功能缺損癥狀[3]。替羅非班屬新型抗血小板藥，具有抑制血小板聚集和抑制血小板活性的作用，且有研究顯示，與阿司匹林、氯吡格雷相比，替羅非班抗血小板聚集作用更為顯著[4]。因而，本研究將替羅非班用于老年急性穿支動脈型腦梗死患者，通過回顧性分析替羅非班的應(yīng)用價值，并觀察其對患者神經(jīng)功能的影響，供臨床參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年6月至2022年10月北京市仁和醫(yī)院收治的80例老年急性穿支動脈型腦梗死患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同將患者分為觀察組（40例，行常規(guī)治療聯(lián)合替羅非班干預(yù)）和對照組（40例，僅行常規(guī)治療）。觀察組患者中男性29例，女性11例；年齡60～78歲，平均年齡（68.15±5.49）歲；發(fā)病至入院時間1～4 h，平均發(fā)病至入院時間（2.96±0.65）h；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?3例，糖尿病15例。對照組患者中男性25例，女性15例；年齡62～75歲，平均年齡（67.72±6.08）歲；發(fā)病至入院時間1～4 h，平均發(fā)病至入院時間（2.83±0.72）h；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?6例，糖尿病17例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)北京市仁和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性腦梗死溶栓治療急診綠色通道構(gòu)建專家共識》[5]有關(guān)急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病變部位位于穿支動脈；②均在北京市仁和醫(yī)院接受住院治療，且臨床資料完整；③年齡gt;60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦出血、顱內(nèi)腫瘤者；②合并肝硬化、冠心病、肝腎綜合征及急性腎損傷者；③有精神和意識障礙病史、顱腦手術(shù)病史或有自身免疫性疾病者；④合并急性髓系白血病、溶血性貧血者；⑤對治療藥物過敏者；⑥合并心房纖顫或其他需口服抗凝藥物治療的疾病；⑦其他溶栓禁忌證。

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)治療，患者入院后均給予吸氧，口服瑞舒伐他汀鈣片[阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20160545，規(guī)格：10 mg/片]20 mg/次，1次/d。入院第1～3天，靜脈滴注泮托拉唑（成都百裕制藥股份有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20143128，規(guī)格：40 mg/支）40 mg/次，1次/d；之后改為口服泮托拉唑（湖南九典制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093501，規(guī)格：40 mg/片）40 mg/次，1次/d。兩組患者均給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，國藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格：50 mg/支）溶栓干預(yù)，劑量按0.9 mg/kg計算，最大劑量90 mg。先以總劑量的10%靜脈注射，1 min內(nèi)完成，再將剩余的90%劑量靜脈輸注，60 min內(nèi)完成。溶栓結(jié)束后復(fù)查頭顱CT，在無腦出血的情況下，對照組患者24 h后口服阿司匹林（Bayer Vital GmbH，注冊證號H20130339，規(guī)格：100 mg/片）100 mg/次，1次/d；口服氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格：75 mg/片]75 mg/次，1次/d，連續(xù)2周。觀察組患者則在溶栓結(jié)束后復(fù)查頭顱CT無出血的情況下立即聯(lián)合替羅非班（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090328，規(guī)格：50 mL∶12.5 mg）治療，按照藥品說明書根據(jù)患者體質(zhì)量予以對應(yīng)的劑量靜脈泵入共48 h，隨后改為口服阿司匹林和氯吡格雷，用法同對照組，連續(xù)2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分。分別在治療前、治療1 d后、治療1周后及治療結(jié)束后時采用NIHSS評估兩組患者的神經(jīng)功能缺損狀態(tài)。NIHSS包括11項評分內(nèi)容，得分越高說明神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重[6]。②比較兩組患者炎癥因子水平。分別在治療前后采集患者肘靜脈血3 mL，以2 000 r/min離心處理10 min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。③比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄患者治療期間牙齦出血、皮下瘀斑、消化道反應(yīng)、發(fā)熱及腦出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（x）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗，多時間點(diǎn)結(jié)果比較行重復(fù)測量方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NIHSS評分比較 治療前，兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1 d、治療1周及治療結(jié)束后兩組患者NIHSS評分低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清炎癥因子水平比較 兩組患者治療前CRP、IL-6及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者CRP、IL-6及TNF-α水平顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，牙齦出血者先以生理鹽水清洗口腔，再用無菌棉簽壓迫止血；皮下瘀斑和有消化道反應(yīng)者未行特殊處理，癥狀在2～3 d內(nèi)逐漸消失；發(fā)熱者給予物理降溫，并口服布洛芬0.1 g/次，間隔6 h再次給藥1次，退熱后停藥。

3 討論

急性穿支動脈梗死病理機(jī)制復(fù)雜，其中血管壁動脈硬化和小動脈脂質(zhì)玻璃樣變可引起動脈閉塞和穿支動脈的低灌注狀態(tài)，進(jìn)而造成血管缺血性損傷和梗死癥狀[7-8]。長期以來，靜脈溶栓在急性穿支動脈梗死的治療中占有重要地位，在發(fā)病后4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓被共識推薦為首選方案[9]。但近年隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)部分患者因發(fā)病早期癥狀較輕，多未能及時干預(yù)。且急性穿支動脈梗死患者病情反復(fù)、易波動，單純rt-PA干預(yù)不能達(dá)到預(yù)期效果[10-11]。因而，聯(lián)合治療成為穿支動脈梗死治療的研究方向。

替羅非班作為血小板表面糖蛋白GⅡb/Ⅲa拮抗劑，能競爭性抑制GⅡb/Ⅲa受體，阻斷血小板聚集和交聯(lián)，從而降低血小板活化程度[12]。動物實(shí)驗還顯示，替羅非班能縮小腦梗死灶面積，且半衰期短、起效快[13]，較阿司匹林、氯吡格雷具有更強(qiáng)的抗血小板作用[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后各時間點(diǎn)觀察組患者NIHSS評分均顯著低于對照組，提示應(yīng)用替羅非班治療腦梗死效果較好，這可能是與早期應(yīng)用替羅非班可改善腦組織缺血缺氧，糾正血液高凝狀態(tài)及保護(hù)腦組織有關(guān)[15]。另外，本研究顯示，兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，提示替羅非班安全性良好，并未顯著增加出血風(fēng)險。

炎癥反應(yīng)與穿支動脈血管病變密切相關(guān)。急性期患者炎癥反應(yīng)激活，破壞神經(jīng)末梢組織，增加神經(jīng)功能缺損癥狀[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者CRP、IL-6及TNF-α水平均低于對照組，提示替羅非班可抑制炎癥因子分泌，減輕局部血管炎癥反應(yīng)，這對于緩解病情進(jìn)展具有重要意義。王鑫麗等[18]也認(rèn)為替羅非班可通過增加穿支動脈血流量，改善局部腦組織血流灌注，進(jìn)而抑制神經(jīng)元細(xì)胞裂解過程，減少炎癥因子分泌，支持本研究結(jié)果。

綜上所述，替羅非班用于老年急性穿支動脈型腦梗死有助于改善患者預(yù)后，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)功能，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。

參考文獻(xiàn)

梁菊萍，楊旸，董繼存. 急性腦梗死患者流行病學(xué)調(diào)查及危險因素[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2021， 41（12）： 2484-2487.

劉聰，楊玉峰，侯玉琴，等.雙重抗血小板聚集及擴(kuò)容治療對穿支動脈病變型腦梗死的療效觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2016， 19（3）： 58-59.

劉翠翠，李文君，劉俊艷.不同病因分型的穿支動脈供血區(qū)梗死患者的臨床及影像學(xué)研究[J].中國卒中雜志， 2018， 13（4）： 333-338.

謝立強(qiáng)，黃河，陳煒，等.高負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合替羅非班在非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2014， 14（27）： 5307-5310.

中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會卒中學(xué)組，中國卒中學(xué)會急救醫(yī)學(xué)分會.急性腦梗死溶栓治療急診綠色通道構(gòu)建專家共識[J].中國急救醫(yī)學(xué)， 2017， 37（8）： 681-684.

張磊，劉建民.美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[J].中華神經(jīng)外科雜志， 2014， 30（1）： 79.

劉福達(dá)，李超英，溫駿，等.大動脈粥樣硬化型腦梗死與穿支動脈疾病型腦梗死的臨床特點(diǎn)對比[J].吉林醫(yī)學(xué)， 2021， 42（2）： 305-307.

王靜悅，孫博，彭延波，等.應(yīng)激性高血糖比率與前循環(huán)穿支動脈硬化性腦梗死早期認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究[J].中華全科醫(yī)學(xué)， 2021， 19（6）： 908-912.

門雪嬌，陳瑋琪，許玉園，等.穿支動脈粥樣硬化病中國專家共識[J].中國卒中雜志， 2021， 16（5）： 508-514.

李久全.穿支動脈腦梗死靜脈溶栓后再閉塞急性期應(yīng)用替羅非班的臨床研究[J].臨床薈萃， 2019， 34（5）： 420-422.

孫凱，王栩，王漫，等. 阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療穿支動脈病變型進(jìn)展性腦梗死的臨床研究[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2022， 37（3）： 576-581.

鄒興菊，謝雪梅，趙雪，等.替羅非班治療經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能惡化的穿支動脈梗死患者的療效及安全性研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志， 2020， 28（11）： 42-47.

杜敢琴，孫圣剛，馬曉娟，等.血小板激活在氧化應(yīng)激誘發(fā)小鼠短暫性腦缺血發(fā)作中的作用和替羅非班的干預(yù)作用[J].腦與神經(jīng)疾病雜志， 2008， 16（4）： 350-352.

劉華坤，王鵬，蔡玉森，等.偏癱型卒中預(yù)警綜合征的治療：替羅非班與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的比較[J].國際腦血管病雜志， 2021， 29（6）： 426-431.

劉玉月，劉萍.替羅非班輔助尿激酶溶栓治療老年急性穿支動脈型腦梗死患者的臨床療效[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床， 2021， 21（15）： 93-94.

于莉，張斌.同型半胱氨酸與超敏C反應(yīng)蛋白水平對首發(fā)急性腔隙性腦梗死的相關(guān)性研究[J].中國藥物與臨床， 2016， 16（9）： 1326-1327.

戚游，王玉.炎性因子及CD4+T細(xì)胞濃度差異對穿支動脈腦梗的影響[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志， 2022， 39（10）： 893-897.

王鑫麗，龐萌，賈帥，等.替羅非班聯(lián)合依達(dá)拉奉治療穿支動脈病變型進(jìn)展性缺血性腦卒中臨床觀察[J].山東醫(yī)藥， 2021， 61（20）： 49-51.