骨免疫微環(huán)境中炎癥因子誘導(dǎo)骨丟失的機(jī)制及免疫治療研究進(jìn)展

王志凌 郭源源 張浩 傅德皓

骨是一個(gè)動(dòng)態(tài)器官，通過(guò)不斷的骨構(gòu)塑和骨重建來(lái)維持其正常的結(jié)構(gòu)和功能[1-2]。在骨重建過(guò)程中，成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收是緊密耦合的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，可以保證骨的強(qiáng)度和骨礦物質(zhì)穩(wěn)定[3]。干擾成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性和功能，可以導(dǎo)致這種平衡遭到破壞，可能導(dǎo)致骨丟失[2]。造成骨丟失的原因往往與性別、年齡、生活習(xí)慣及影響骨代謝的疾病或藥物有關(guān)。正常情況下，機(jī)體所產(chǎn)生的生理性炎癥屬于機(jī)體自我防御機(jī)制，可以促進(jìn)骨愈合，而持續(xù)的炎癥刺激可以通過(guò)多種途徑對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的生成及功能產(chǎn)生重要影響，造成炎癥性骨丟失[4]。筆者總結(jié)了誘導(dǎo)炎癥性骨丟失的主要促炎細(xì)胞因子及其相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制，并介紹了基于骨免疫學(xué)改善炎癥性骨丟失的治療方式。

一、炎癥性骨丟失

炎癥是由感染性或非感染性致病因素引起的一種機(jī)體防御和損傷修復(fù)的反應(yīng)，免疫細(xì)胞在對(duì)抗炎癥中起著關(guān)鍵作用[5]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus，SLE)、強(qiáng)直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis，AS)、炎癥性腸病 (inflammatory bowel disease，IBD) 及牙周炎等慢性炎癥性疾病患者，均存在全身或局部骨量丟失現(xiàn)象，具有骨折的高風(fēng)險(xiǎn)性[1]。此外，Claudio Franceschi 在 2000 年提出“inflammaging (炎性衰老)”的概念，其表現(xiàn)為衰老的機(jī)體中促炎標(biāo)志物在細(xì)胞或組織中高表達(dá)的慢性低度炎癥狀態(tài)[6]，也被認(rèn)為與骨質(zhì)丟失的發(fā)生相關(guān)。在炎性衰老及 RA 等自身免疫性疾病所涉及的骨免疫微環(huán)境中，促炎細(xì)胞因子明顯升高，包括腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor，TNF)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-18、干擾素 (interferon，IFN)、C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein，CRP) 和血清淀粉樣蛋白等。盡管炎癥的基本生理作用是抵御感染或外來(lái)分子，但當(dāng)炎癥持續(xù)和延長(zhǎng)時(shí)，其被認(rèn)為是心血管疾病、肌少癥和老年或絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等年齡相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素[7-8]。通常，炎癥環(huán)境下的骨丟失被認(rèn)為是破骨細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致骨過(guò)度吸收的結(jié)果，但炎癥性細(xì)胞因子影響骨代謝的具體機(jī)制目前仍不完全清楚。

2000 年，Arron 等[9]提出了“骨免疫學(xué)”概念，研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性受到免疫細(xì)胞分泌的可溶性介質(zhì)調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞因子、趨化因子及生長(zhǎng)因子，如 IL-1、TNF-α、IL-6 和 IL-17 等；同時(shí)，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞也可以反向作用于免疫細(xì)胞[10]。骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)/ 核因子-κB 受體活化因子配體(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)/ 核因子-κB 受體活化因子 (receptor activator of NF-κB，RANK) 信號(hào)通路是聯(lián)系骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵通路，在骨重建和免疫功能中均發(fā)揮作用[10]。2018 年，Srivastava 等[11]提出了“immunoporosis (免疫性骨質(zhì)疏松)”的概念，發(fā)現(xiàn)先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞均可以通過(guò)促炎細(xì)胞因子參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，OPG/ RANKL/ RANK 系統(tǒng)的過(guò)度激活參與了RA、AS、IBD、牙周炎及新冠肺炎 (COVID-19) 等炎癥性疾病的骨丟失[5,12]。炎癥部位免疫細(xì)胞的激活以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)、趨化因子、炎癥因子的產(chǎn)生均可影響破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的分化和功能，引起局部或全身性骨丟失[10,13-14]。因此除了調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能，基于炎癥因子導(dǎo)致骨丟失的分子機(jī)制，通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的免疫治療開始被廣泛應(yīng)用[2]。

二、促炎細(xì)胞因子對(duì)破骨細(xì)胞的影響

在正常骨重建時(shí)，破骨細(xì)胞的激活由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的RANKL 調(diào)控，但在慢性炎癥等情況下，促炎性細(xì)胞因子刺激多種不同細(xì)胞 (如牙周炎中的牙周膜細(xì)胞和關(guān)節(jié)炎中的滑膜成纖維細(xì)胞) 使 RANKL 的產(chǎn)生增加[5,15]，也可以直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化和激活。

TNF-α 主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它作用于大多數(shù)細(xì)胞表面的腫瘤壞死因子受體 1 (tumor necrosis factor receptor-1，TNFR1) 和 TNFR2，通過(guò)激活破骨細(xì)胞內(nèi) NF-κB、蛋白酶、c-Jun N-末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase，JNK) 和絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK) 等信號(hào)通路釋放多種細(xì)胞因子、趨化因子并激活免疫細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)[16]。研究證明，TNF-α 不能直接刺激破骨細(xì)胞分化，但可通過(guò)上調(diào) RANKL 發(fā)揮作用[17]。首先，TNF-α 直接刺激成骨細(xì)胞等細(xì)胞 RANKL 的表達(dá)促進(jìn)破骨細(xì)胞生成[18]；其次，TNF-α 使 Dickkopf 相關(guān)蛋白 1 (Dickkopf-related protein 1，DKK-1) 或硬化蛋白(sclerostin，SOST) 等 Wnt/ β-catenin 信號(hào)通路的抑制蛋白表達(dá)增加，通過(guò)干擾成骨細(xì)胞功能，而阻斷 DKK-1 或SOST 則可保護(hù) Wnt 信號(hào)通路，誘導(dǎo) OPG 增加，使破骨細(xì)胞生成減少。因此，TNF-α 通過(guò)改變 RANKL/ OPG 比例使骨吸收效應(yīng)增強(qiáng)[14,17,19-20]。此外，TNF-α 還可以作用于巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (macrophage colony-stimulating factor 1，M-CSF) 通過(guò)磷脂酰肌醇 3-激酶 (phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/ 蛋白激酶 B (protein kinase B，AKT) 通路協(xié)同 RANKL 促進(jìn)破骨細(xì)胞生成[10]。

IL-6 在 CXC 趨化因子配體 8 (C-X-C motif chemokine ligand 8，CXCL8)、趨化因子配體 20 (C-C motif chemokine ligand，CCL20) 的刺激下[21]，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，其受體分為膜結(jié)合和可溶性受體，可以造成局部或全身炎癥反應(yīng)，與COVID-19、RA、AS、系統(tǒng)性硬化病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎及青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[12,22-23]。IL-6作用于 IL-6 受體及共受體 gp130，直接激活 JAK 激酶(Janus kinase)/ 信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 (signal transducer and activator of transcription，STAT) 信號(hào)通路和 MAPK 信號(hào)通路促進(jìn)破骨細(xì)胞相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄以及炎癥因子的釋放，而釋放的炎癥因子又作為 NF-κB 通路的刺激因素，使炎癥持續(xù)發(fā)生形成正反饋回路。IL-6 的增加也可間接地通過(guò)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生 RANKL 促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。此外，IL-6 可上調(diào)破骨細(xì)胞前體表面鞘氨醇-1-磷酸受體 2(sphingosine-1-phosphate receptor 2，S1PR2) 的表達(dá)，并幫助其從骨髓中遷移至血液，因此在全身性骨丟失中發(fā)揮重要作用[10,14,21,24-26]。

IL-1 同樣是一種高度促炎細(xì)胞因子，在大多數(shù)全身性炎癥疾病中，IL-1 家族中的 IL-1β 發(fā)揮主要作用，一般在促炎刺激或自身誘導(dǎo)下由髓系細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生[27]。首先，IL-1 可以增加趨化因子CCL19、CCL21 及其受體趨化性細(xì)胞因子受體 7 (C-C motif chemokine receptor 7，CCR7) 的表達(dá)從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的遷移和激活[28]；其次，通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 和激活蛋白-1 (activator protein-1，AP-1) 促進(jìn) RANKL 依賴的破骨細(xì)胞分化[10]。在 IL-1 缺失的 TNF 轉(zhuǎn)基因小鼠中研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 誘導(dǎo)的局部骨質(zhì)破壞和全身炎癥性骨丟失在一定程度上依賴于 IL-1 的存在[29]，因此 IL-1 受體拮抗劑也可以抑制 TNF-α 誘導(dǎo)骨丟失[30]。

IL-17 主要是由輔助性 T 細(xì)胞 17 (T help 17 cells，Th17) 產(chǎn)生，其中以 IL-17A 為主，可以激活多個(gè)下游信號(hào)級(jí)聯(lián) [MAPK、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 (extracellular regulated protein kinases，ERK)、STAT3] 進(jìn)一步上調(diào)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子[20]，繼而激活并募集中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，是 AS 發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。IL-17 誘導(dǎo)成骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，改變 RANKL/ OPG 比值，增強(qiáng)破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致局部或全身骨質(zhì)破壞[31-32]。研究證明，在關(guān)節(jié)炎大鼠中 IL-17 可通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶 (src homology-2-containing protein tyrosine phosphatase 2，SHP-2) 表達(dá)和 IL-17/ IL-17RA/ STAT3 信號(hào)通路促進(jìn)炎癥因子和 RANKL 的產(chǎn)生[33]。

除上述細(xì)胞因子外，如 IL-9、IL-21、IL-23 及 IL-33等更多促炎細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)與炎癥性骨丟失相關(guān)，其機(jī)制有待更充分的研究。

三、促炎細(xì)胞因子對(duì)成骨細(xì)胞的影響

TNF-α、IL-1、IL-6 是 DKK-1 和 SOST 分泌的刺激因子，過(guò)度表達(dá)的 DKK-1 通過(guò)結(jié)合低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-5/ 6 (low density lipoprotein receptor-related protein 5/ 6，Lrp5/ 6) 抑制成骨細(xì)胞 Wnt 信號(hào)通路進(jìn)而抑制局部骨的生成[21]。另外，TNF-α 還可通過(guò)抑制促成骨分化的轉(zhuǎn)錄因子特異 AT 序列結(jié)合蛋白 2 (Special AT-rich sequencebinding protein 2，SATB2)、Runx2 和 osterix 表達(dá)，直接抑制成骨細(xì)胞分化[14,17]。正常條件下，成骨細(xì)胞表面的 IL-6受體處于低表達(dá)；在 RA 中，IL-6 與循環(huán)中過(guò)量表達(dá)的可溶型受體結(jié)合后與成骨細(xì)胞膜融合，通過(guò) JAK/ STAT3 通路分泌破骨細(xì)胞刺激因子 RANKL、IL-1、甲狀旁腺素相關(guān)肽 (parathyroid hormone-related protein，PTHrP) 和前列腺素 E2 (prostaglandin E2，PGE2) 等[26]，其中 IL-1 和 TNF-α可以正反饋刺激 IL-6 的產(chǎn)生[25]。另外，IL-6 通過(guò) PI3K/AKT2 和 MEK/ ERK 通路減少成骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)，包括堿性磷酸酶 (alkaline phosphate，ALP)、Runx2 和骨鈣素，損害骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化能力，降低新生骨礦化[26]。IL-1β 可抑制成骨細(xì)胞募集[34]。其次，IL-1 可通過(guò) Smad 和 STAT 介導(dǎo)的信號(hào)通路抑制 ALP，下調(diào)成骨細(xì)胞活性，減弱骨的礦化和膠原纖維的合成[10]。另有研究表明，IL-1α 通過(guò)激活 JNK 和 p38/ MAPK 通路誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡[35]。IL-17 可同時(shí)刺激間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化和破骨相關(guān)蛋白表達(dá)破壞骨代謝平衡[36]。但不同的是，IL-17A反而可通過(guò)激活 JAK2/ STAT3 誘導(dǎo) AS 成骨細(xì)胞分化[37]；同樣在牙周炎中，IL-17 是骨保護(hù)因子還是骨破壞因子也仍存在爭(zhēng)議[36]。

四、抗炎細(xì)胞因子的影響

除上述促炎性細(xì)胞因子抑制成骨細(xì)胞功能并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和激活外，同時(shí)還存在大量具有抑制破骨和抗骨吸收作用的抗炎細(xì)胞因子。比如，IL-3 可激活 STAT5 通路增強(qiáng) Id 基因表達(dá)，進(jìn)而抑制 RANKL，最終使破骨細(xì)胞生成相關(guān)蛋白表達(dá)降低[38]。IL-13 和 IL-27 通過(guò) STAT1 抑制RANKL 表達(dá)進(jìn)而抑制 c-Fos 基因，從而抑制破骨細(xì)胞前體增殖、分化。IL-4 可使破骨細(xì)胞 NF-κB 和 MAPK 失活抑制活化 T-細(xì)胞核因子 1 (nuclear factor of activated T cells 1，NFATc1)，以減弱 RANKL 誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成。據(jù)報(bào)道，IL-4 和 IL-13 均可增強(qiáng)成骨細(xì)胞 OPG 的產(chǎn)生，其中 IL-4 較 IL-13 擁有更強(qiáng)的促成骨細(xì)胞分化的能力[39-41]。IFN-γ、IL-12 和 IL-18 誘導(dǎo)成骨細(xì)胞 FasL 的表達(dá)作用于Fas 導(dǎo)致破骨細(xì)胞前體凋亡[42-45]。

五、炎癥性骨丟失的免疫治療

臨床中針對(duì)炎癥狀態(tài)下的骨丟失，除了常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療外，還需考慮消除炎癥疾病本身的負(fù)面影響。AS、RA 等的主要治療目標(biāo)是減輕疼痛，延緩疾病進(jìn)展，改善關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量，而單獨(dú)使用非甾體抗炎藥并不足以緩解癥狀和改善生活質(zhì)量。目前并無(wú)足夠關(guān)于非甾體抗炎藥對(duì)白介素等炎癥因子水平影響的研究，針對(duì)持續(xù)存在的炎癥活動(dòng)，生物類改善病情抗風(fēng)濕藥 (disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs) 可以在非甾體抗炎藥效果不佳時(shí)聯(lián)合使用，包括 TNF-α 抑制劑及 IL-17 抑制劑等[46]。此外，糖皮質(zhì)激素類藥物作為治療 RA 等自身免疫性疾病最常用的藥物之一，可有效發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛效果。但研究表明，高劑量和長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可以增加 M-CSF和 RANKL 因子表達(dá)，同時(shí)抑制 Wnt/ β-catenin 等成骨相關(guān)信號(hào)通路，從而直接影響破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性[47]。糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見的原因，因此在炎癥性疾病的臨床使用中須慎重。大多數(shù)慢性炎癥的發(fā)病機(jī)制過(guò)于復(fù)雜或仍不清楚，但由于促炎細(xì)胞因子的激活是慢性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最終結(jié)果，針對(duì)炎癥細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子的免疫治療被用于改善炎癥性骨丟失[2](表 1)。

表1 不同治療方式的代表藥物Tab.1 Representative drugs for different treatment modalities

1.TNF-α 抑制：TNF-α 阻滯劑可減輕活動(dòng)性炎癥疾病并減少全身性骨丟失，增加骨密度，因此可應(yīng)用于治療RA、IBD、AS、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等導(dǎo)致的炎癥性骨丟失[2]，其中阿達(dá)木單抗等單克隆抗體特異性結(jié)合 TNF，而依那西普競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞表面 TNFR 從而消除其生物學(xué)功能。由于其它促炎細(xì)胞因子 IL-1、IL-6 及 IFN-γ 等存在，因此單獨(dú)的抑制 TNF-α 對(duì)于約 1/ 3 的患者治療效果不佳[14]。抗 TNF-α 藥物的耐受性良好，常見的不良反應(yīng)比較輕微，不需停藥，而最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為嚴(yán)重感染，其次還有惡性腫瘤、充血性心力衰竭和藥物性狼瘡等[16]。雖然 TNF-α 阻滯劑已廣泛應(yīng)用于臨床，但 TNF-α的完全抑制仍帶來(lái)不可避免的副作用。針對(duì) TNF 受體TNFR1 和 TNFR2 的研究發(fā)現(xiàn)，選擇性抑制 TNFR1 或激活TNF/ TNFR2 相比于 TNF-α 阻滯劑可以更安全有效地抑制炎癥反應(yīng)，且避免產(chǎn)生明顯副作用[48-49]。

2.IL-6 抑制：IL-6 受體的中和性單克隆抗體塞利木單抗、托珠單抗能阻斷可溶性或膜結(jié)合 IL-6 受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，有效地控制全身炎癥，可用于治療 AS、RA、成人Still 病和克羅恩病等自身免疫性疾病[22,50]。研究表明塞利木單抗和托珠單抗的總體療效和安全性與 TNF-α 抑制劑相似，但托珠單抗具有用作單藥治療的優(yōu)勢(shì)。此外，感染是抗 IL-6R 藥物最常見的不良反應(yīng)，無(wú)明顯的 CRP 升高往往會(huì)掩蓋感染癥狀[51]。思妥昔布作為一種靶向 IL-6 的嵌合單克隆抗體，直接降低 IL-6 水平，可作為 IL-6R 抑制劑的補(bǔ)充[23]。而且，更多的抗 IL-6 藥物 (如 olokizumab) 處于臨床研究階段，有望與甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用治療 RA 等炎癥性疾病[52]。

3.IL-1 抑制：IL-1 抑制劑可阻斷 IL-1 從而減少軟骨和骨的破壞。阿那白滯素是一種重組 IL-1 受體 (IL-1R) 拮抗劑，阻斷 IL-1α 和 IL-1β 的活性，在臨床上可單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)用治療 RA、新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥性疾病，改善全身性骨丟失，但與其它炎癥因子相關(guān)的生物制劑相比，其改善的程度相對(duì)較低。利用可溶性受體阻斷劑利納西普或抗 IL-1β 單抗卡那奴單抗中和 IL-1，也可發(fā)揮抗炎和抗骨丟失作用[53-54]。

4.IL-17 抑制：目前 IL-17A 單克隆抗體司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗以及 IL-17 受體 A 的單克隆抗體布羅利尤單抗被廣泛用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和 AS，此類藥物有希望用于改善炎癥導(dǎo)致的全身性骨丟失，可在 TNF-α治療無(wú)效時(shí)使用，最常見的副作用是導(dǎo)致輕中等程度的感染[55-56]。

5.淋巴細(xì)胞抑制：活化的 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞可通過(guò)分泌炎癥因子等多種途徑促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，抑制慢性炎癥中這些細(xì)胞的活化和增殖，可對(duì)骨丟失的改善產(chǎn)生有益影響。選擇性免疫抑制劑阿巴西普和利妥昔單抗可使 T 細(xì)胞或 B 細(xì)胞的產(chǎn)生受到抑制或增加其消耗，可抑制 RA 患者關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展[2,57-58]。

6.骨組織工程應(yīng)用：通過(guò)免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)骨再生是骨組織工程中一個(gè)較新的研究領(lǐng)域，具有免疫調(diào)節(jié)作用的生物材料可以抑制局部過(guò)度激活的免疫反應(yīng)，同時(shí)具有增強(qiáng)骨再生的效果[59]?？刂粕锊牧系男蚊?、潤(rùn)濕性、表面電荷、細(xì)胞因子、離子和其它生物活性分子的釋放等特性可影響免疫反應(yīng)，干擾骨代謝[60-61]。例如，生物材料的形貌可影響巨噬細(xì)胞的極化[62]，M1 巨噬細(xì)胞持續(xù)存在和 M2巨噬細(xì)胞缺乏將導(dǎo)致嚴(yán)重的異物反應(yīng)和慢性炎癥，使組織愈合延遲和生物材料整合失敗；M2 巨噬細(xì)胞可通過(guò)釋放 TGF-β 和 IL-10 抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨組織重建[60]。另外，來(lái)自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體也具有免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)成骨分化的功能，可以作為生物材料上的一種新型骨誘導(dǎo)因子，并且很少產(chǎn)生不良反應(yīng)[63-64]。研究表明，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體也可以顯著降低巨噬細(xì)胞中促炎基因和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (inducible Nitric oxide synthase，iNOS)的表達(dá)，并促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中早期成骨標(biāo)志物的表達(dá)[65]。

六、總結(jié)

骨免疫學(xué)涵蓋了免疫系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)，慢性炎癥疾病或炎性衰老導(dǎo)致局部或全身骨質(zhì)丟失越來(lái)越被重視，免疫調(diào)節(jié)失衡產(chǎn)生的大量炎癥細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子通過(guò)復(fù)雜的分子機(jī)制參與骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致不同程度的骨丟失，免疫性骨質(zhì)疏松便是慢性炎癥干擾全身骨代謝的結(jié)果。改善炎癥性骨丟失、預(yù)防免疫性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生可以從骨免疫調(diào)節(jié)出發(fā)，通過(guò)炎癥細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞的抑制減輕炎癥反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞性能。此外，骨組織工程中具有免疫調(diào)節(jié)作用的生物材料的研究與應(yīng)用提供了更多治療炎癥性骨丟失的潛在方式。