PREX1基因與腫瘤發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

陳婷?周宇

通信作者簡(jiǎn)介：周宇，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師?，F(xiàn)任廣東醫(yī)科大學(xué)、消化系統(tǒng)疾病研究室主任。任廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)副主任委員、廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)消化內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)常委、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)會(huì)常委、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)委員、湛江市醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡分會(huì)主任委員、湛江市醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)科分會(huì)副主任委員。從事消化系統(tǒng)疾病臨床診治30余年，擅長(zhǎng)消化系統(tǒng)常見病、危重病和疑難病的診治。近年來開展諸如內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)、經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開術(shù)、內(nèi)鏡黏膜下隧道腫物剝除術(shù)、內(nèi)鏡下全層切除術(shù)、內(nèi)鏡下放射狀切開術(shù)、超聲內(nèi)鏡介導(dǎo)下膽胰疾病的治療等一系列內(nèi)鏡治療技術(shù)。近年來主要從事非編碼RNA（微RNA與長(zhǎng)鏈非編碼 RNA）與炎癥性腸病和大腸癌關(guān)系的研究工作。主持國(guó)家、省級(jí)科研課題共8項(xiàng)、廳（市）級(jí)課題5項(xiàng)，其中國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)；在各類學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文50多篇，其中SCI收錄20余篇。

【摘要】磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依賴性Rac交換因子1（PREX1）是一種編碼基因，其在多種腫瘤中異常表達(dá)。PREX1基因編碼蛋白作為一種小GTP結(jié)合蛋白R(shí)ac1的鳥嘌呤核苷酸交換因子（RacGEF）能夠通過激活Rac1，形成PREX1/Rac通路，與多種經(jīng)典信號(hào)通路發(fā)生串?dāng)_，參與調(diào)節(jié)腫瘤過程的多種受體反應(yīng)，影響腫瘤微環(huán)境的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，在腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和預(yù)后方面發(fā)揮作用。

【關(guān)鍵詞】磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依賴性Rac交換因子1基因；信號(hào)通路；上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；腫瘤；發(fā)病機(jī)制

Research progress in the relationship between PREX1 gene and tumor pathogenesis Chen Ting， Zhou Yu. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Zhou Yu， E-mail： ahdg2005@126.com

【Abstract】Phosphatidylinositol-3， 4， 5-triphosphate-dependent Rac exchange factor 1 （PREX1） is a coding gene that is abnormally expressed in a variety of tumors. As a guanine nucleotide exchange factor （RacGEF） of small GTP binding protein Rac1， PREX1 gene-encoded protein can form PREX1/Rac pathway through activating Rac1， crosstalk with a variety of classical signaling pathways， participate in the regulation of various receptor reactions in the tumor process， affect the epithelial-mesenchymal transformation process of the tumor microenvironment and play a role in tumor proliferation，metastasis and prognosis.

【Key words】Phosphatidylinositol-3， 4， 5-triphosphate-dependent Rac exchange factor 1 gene； Signaling pathway；

Epithelial-mesenchymal transformation； Tumor； Pathogenesis

磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依賴性Rac交換因子1（PREX1）基因是一種編碼基因，其編碼的蛋白是一種能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的Rac GTP酶的鳥嘌呤核苷酸交換因子（RacGEF）。不少研究表明，PREX1基因與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，研究PREX1基因與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系及其作用機(jī)制對(duì)腫瘤的診斷及治療具有重要意義。本文對(duì)PREX1基因與腫瘤發(fā)病機(jī)制的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、PREX1基因的結(jié)構(gòu)和功能

PREX1基因的編碼序列由41個(gè)外顯子組成，位于人染色體20q13.13，全長(zhǎng)超過300 kb。PREX1基因編碼蛋白作為一種RacGEF，通過獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)自身的激活和功能，包括Dbl家族的特征性Dbl同源性（DH）、普列克底物蛋白同源性（PH）、DEP、PDZ和C端結(jié)構(gòu)域［1］。其中DH-PH結(jié)構(gòu)域最為重要，PREX1可通過以上結(jié)構(gòu)域被Gβγ及磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）識(shí)別并激活，而獲得RacGEF活性。DEP及PDZ結(jié)構(gòu)域被蛋白激酶A磷酸化后可抑制Gβγ和PIP3對(duì)PREX1的激活作用，而C端結(jié)構(gòu)域顯示出與肌醇多磷酸-4-磷酸酶Ⅰ型的弱序列同源性，參與Gβγ作用的調(diào)節(jié)［2］?；罨腜REX1作用于GTP酶Rac1中特定的GDP結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)GDP的釋放，進(jìn)而增加GTP和Rac1的結(jié)合，最終激活Rac1，形成PREX1/Rac通路，與多種經(jīng)典信號(hào)通路發(fā)生串?dāng)_，參與調(diào)節(jié)腫瘤過程的多種受體反應(yīng)，影響腫瘤微環(huán)境（TME）的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程，在調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、遷移等方面發(fā)揮重要作用［3-4］。

二、PREX1基因與腫瘤的關(guān)系

PREX1基因在多種腫瘤組織中異常表達(dá)，與腫瘤性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，PREX1基因在人類乳腺癌（BC）組織及其衍生細(xì)胞系中的表達(dá)顯著上調(diào)，其明顯過表達(dá)存在于BC發(fā)展的各個(gè)階段，并隨著BC的進(jìn)展而上調(diào)［5］。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，與非轉(zhuǎn)移性BC相比，轉(zhuǎn)移性BC組織中PREX1基因表達(dá)上調(diào)更顯著。Montero等［6］隨訪36例BC患者并進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組患者相比，PREX1基因表達(dá)顯著上調(diào)的BC患者的無病生存期較短。在肝癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等的研究中也發(fā)現(xiàn)與上述類似的PREX1基因異常表達(dá)及其與不良預(yù)后相關(guān)證據(jù)，提示PREX1基因的過表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，帶來不良預(yù)后［4， 7-9］。沉默PREX1基因能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞S期阻滯，抑制向G2/M期的進(jìn)展，且敲低PREX1基因能使得小鼠的腫瘤生長(zhǎng)受到限制，進(jìn)一步證明PREX1基因在腫瘤性疾病中發(fā)揮促進(jìn)作用［4， 10］。近期研究發(fā)現(xiàn)，在免疫特征（如CD8 T淋巴細(xì)胞、PD-L1、ICA等）高富集的腫瘤中，PREX1基因的高表達(dá)能夠驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答，與更好的免疫治療反應(yīng)性相關(guān)，具有更好的治療預(yù)后［11-13］。可見，PREX1基因在腫瘤性疾病中發(fā)揮重要作用，其作為腫瘤免疫治療中潛在的干預(yù)靶標(biāo)，為腫瘤治療提供新思路。

三、PREX1基因與腫瘤性疾病發(fā)病機(jī)制的

關(guān)系

1. PREX1基因在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮的作用

DH-PH結(jié)構(gòu)域作為PREX1基因中最為重要的功能結(jié)構(gòu)，能被G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)通路中的Gβγ和受體酪氨酸激酶（RTK）信號(hào)通路中的PIP3結(jié)合而激活PREX1基因，活化的PREX1基因與上述通路發(fā)生串?dāng)_，影響腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲等生物學(xué)行為，在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮重要作用［2， 14］。

眾所周知，GPCR通路的過度活化與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。GPCR中的G蛋白由α亞基、β亞基和γ亞基組成，CXC趨化因子受體4（CXCR4）與GPCR結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中會(huì)釋放出Gβγ［15］。

最新研究發(fā)現(xiàn)，Gβγ通過與PREX1中的DH結(jié)構(gòu)域結(jié)合來募集并激活PREX1，從而介導(dǎo)腫瘤的遷移和侵襲［2］。在轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞中，通過沉默由Gβγ激活的PREX1可選擇性地抑制小GTP酶Rac的活性，減少Rac介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組所致的腫瘤遷移和侵襲［7］。由此可見，PREX1是GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游效應(yīng)物，也是CXCR4與GPCR結(jié)合介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的參與者。

另外，PREX1位于RTK信號(hào)通路的下游，是正反饋回路的組成部分，能被RTK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中產(chǎn)生的PIP3激活。有研究表明，癌細(xì)胞中PREX1的激活需來自RTK通路中的ErbB受體、Gβγ和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）依賴性途徑的會(huì)聚，其中PI3K途徑產(chǎn)生的PIP3可與腫瘤細(xì)胞中的PREX1結(jié)合而激活PREX1/Rac通路，影響癌癥的進(jìn)展［14］。PIP3與PREX1的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合不僅能協(xié)同將PREX1錨定到質(zhì)膜并變構(gòu)刺激其活性來激活Rac，還可促進(jìn)丙酮酸脫氫酶激酶1（PDK1）和蛋白激酶B（Akt）易位至膜，并且通過PDK1激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），同時(shí)PREX1還是mTORC的直接結(jié)合伴侶［16］。而mTORC可以通過整合腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)因子信號(hào)促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移?？梢奝REX1通過RTKs/PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路影響腫瘤的發(fā)展。

上述Gβγ與PIP3協(xié)同作用于PREX1的DH-PH結(jié)構(gòu)域而激活的Rac GTP酶已被證明在細(xì)胞骨架重組、迀移、有絲分裂、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，在各種癌癥類型中RacGEF的過表達(dá)有助于促進(jìn)癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移?？傊?，PREX1不僅是ErbB受體驅(qū)動(dòng)Rac1活化的重要介質(zhì)，還是GPCR信號(hào)通路和RTKs/PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的重要分子之一。

2. PREX1基因通過多種信號(hào)通路影響TME的EMT過程

EMT過程是TME近期研究的重點(diǎn)，癌細(xì)胞在EMT過程中，上皮細(xì)胞失去極性，與周圍細(xì)胞的黏附性降低，運(yùn)動(dòng)和遷移能力增強(qiáng)，可以明顯影響癌細(xì)胞在TME中的侵襲性，易產(chǎn)生耐藥性，是癌癥早期侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［17］。EMT的發(fā)生受多種因素的影響，PDLIM2及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）是其中的重要因子。有研究表明，沉默PREX1能通過上調(diào)PDLIM2的表達(dá)，使TGF-β/Smad通路失活，從而抑制TGF-β1介導(dǎo)的胃癌細(xì)胞的EMT過程，抑制細(xì)胞活力和遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并能下調(diào)多種耐藥基因和癌癥相關(guān)基因，逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫逃逸和耐藥性［18-20］。

越來越多的證據(jù)表明，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）/間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（c-MET）信號(hào)通路通過下游途徑在多種癌細(xì)胞的各種細(xì)胞過程中起著至關(guān)重要的作用，包括癌變、增殖、存活、轉(zhuǎn)移、TME調(diào)節(jié)、EMT、干性和耐藥性等［21］。

有研究發(fā)現(xiàn)，PREX1能通過HGF/c-MET/Akt通路在肝癌細(xì)胞的EMT過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。在HGF/c-MET/Akt通路中，c-MET需要與PREX1形成復(fù)合物而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，沉默PREX1可降低HGF介導(dǎo)的c-MET的磷酸化進(jìn)而抑制Akt和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Erk 1/2）磷酸化，最終抑制肝癌細(xì)胞增殖、遷移和異種移植腫瘤的生長(zhǎng)，提示PREX1作為HGF/c-MET/Akt 信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，通過EMT調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)和影響患者的預(yù)后［4］。

3. PREX1基因甲基化狀態(tài)對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的影響

DNA甲基化是基因沉默的主要表觀遺傳機(jī)制，其對(duì)于確保基因組的穩(wěn)定性及維持正常細(xì)胞功能必不可少。大量證據(jù)表明，包括DNA甲基化和組蛋白修飾在內(nèi)的表觀遺傳事件與癌癥發(fā)展的所有階段廣泛相關(guān)，并且特異性甲基化事件已被用作診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物［22］。而PREX1基因的去甲基化也被發(fā)現(xiàn)與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［23-24］。

PREX1基因的啟動(dòng)子有兩個(gè)CpG島，并且在不同的腫瘤亞型之間的CpG島存在不同甲基化模式。PREX1基因啟動(dòng)子甲基化與PREX1表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，Barrio-Real等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在管腔型乳腺癌中PREX1基因啟動(dòng)子中CpG島的去甲基化使PREX1基因表達(dá)增加，進(jìn)而通過PREX1/Rac通路增強(qiáng)ErbB受體活性，使腫瘤細(xì)胞更具侵襲性，表明PREX1基因甲基化過程的異常在腫瘤性疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)移調(diào)控中發(fā)揮重要作用。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，PREX1基因啟動(dòng)子低甲基化與患者總生存率降低相關(guān)，提示PREX1基因啟動(dòng)子甲基化水平具有預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后的價(jià)值。

四、小 結(jié)

PREX1基因作為一種RacGEF，能被Gβγ和PIP3直接激活而發(fā)揮作用。研究表明，RREX1基因在多種腫瘤組織中顯著上調(diào)，且其表達(dá)水平與DNA甲基化密切相關(guān)。大量研究認(rèn)為PREX1基因過表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，與不良預(yù)后相關(guān)，同時(shí)近期研究發(fā)現(xiàn)PREX1基因的過表達(dá)在免疫高富集的腫瘤中顯示出更好的免疫治療預(yù)后，可能作為腫瘤免疫治療中潛在的干預(yù)靶標(biāo)。PREX1基因的激活及作用機(jī)制較復(fù)雜，其可與多種信號(hào)通路發(fā)生串?dāng)_而影響腫瘤的發(fā)展和預(yù)后，深入研究PREX1基因的功能和作用對(duì)腫瘤性疾病診斷及預(yù)后評(píng)估具有重要意義，可為腫瘤治療提供新思路。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-08-05）

（本文編輯：楊江瑜）