局部進(jìn)展期結(jié)腸癌綜合治療現(xiàn)狀

吳小材，尹路

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腹部外科疑難診治中心 上海 200072

局部進(jìn)展期結(jié)腸癌（locally advanced colon cancer，LACC）是指一類浸潤(rùn)至結(jié)腸周圍組織或器官但未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌。有10%～20%的結(jié)直腸癌首次診斷時(shí)已處于進(jìn)展期。LACC不僅容易發(fā)生遠(yuǎn)處播散轉(zhuǎn)移，還容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal metastases，PM），預(yù)后較差。因此，快速準(zhǔn)確地識(shí)別出高危結(jié)腸癌患者，并利用預(yù)測(cè)模型評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)，有助于改善患者的預(yù)后。LACC的治療包括以手術(shù)、化療及放療為基礎(chǔ)的綜合治療。目前，對(duì)于LACC 的手術(shù)方式、PM 的早期診斷方法、新輔助治療的方案和時(shí)機(jī)、手術(shù)間隔時(shí)間的選擇，尚無(wú)統(tǒng)一的結(jié)論。本文結(jié)合文獻(xiàn)就LACC綜合治療現(xiàn)狀展開探討。

1 結(jié)腸癌發(fā)生PM的治療

1.1 結(jié)腸癌發(fā)生PM的危險(xiǎn)因素

卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)前瞻性人群隊(duì)列臨床研究結(jié)果顯示，PM的累積發(fā)病率為8.3%，其中同時(shí)性和異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移的累積發(fā)病率均為4.3%；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果提示，右半結(jié)腸、更晚的T分期（T4期）、更晚的N分期（N2）且淋巴結(jié)獲取數(shù)目＜12枚、急診手術(shù)及非根治性切除是PM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。另一項(xiàng)多中心回顧性研究結(jié)果提示，女性患者、右半結(jié)腸腫瘤、瘤周膿腫形成、pT4a期、pN2期、R1切除、印戒細(xì)胞癌及手術(shù)后切口感染是T4a期或T4b期結(jié)腸癌患者發(fā)生異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。有趣的是，T4b期結(jié)腸癌患者的異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于T4a期患者，但5 年無(wú)病生存率和總體生存率無(wú)明顯差異。一項(xiàng)回顧1940—2011 年期間發(fā)表的有關(guān)結(jié)直腸癌根治術(shù)后PM發(fā)生率的系統(tǒng)性文獻(xiàn)顯示，同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移、同時(shí)性孤立的卵巢庫(kù)肯勃瘤及腫瘤穿孔是結(jié)直腸癌根治術(shù)后PM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]?？傊绻{入合適數(shù)量的患者，無(wú)論是隊(duì)列研究還是回顧性研究，都可以篩選出許多預(yù)測(cè)PM發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Pedrazzani 等[4]基于回顧性研究的數(shù)據(jù)，建立了預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者術(shù)后發(fā)生異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的模型，結(jié)果顯示該模型具有較高的陰性預(yù)測(cè)值（98.8%）和準(zhǔn)確率（83.9%），可用于指導(dǎo)局部進(jìn)展期結(jié)腸癌患者的個(gè)性化治療決策。

1.2 提高PM患者治療效果

既然能夠通過預(yù)測(cè)模型篩選出結(jié)腸癌PM的高?；颊?，那么合理的術(shù)前規(guī)劃和早期干預(yù)是否能取得較好的預(yù)后呢？早期干預(yù)的策略包括二次手術(shù)，即在因PM 引起的癥狀、生物學(xué)異常和/或放射學(xué)征象而發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)之前，通過手術(shù)檢查早期發(fā)現(xiàn)PM或局部復(fù)發(fā)。二次手術(shù)可選擇開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)。如果在探查手術(shù)中發(fā)現(xiàn)肉眼可見的PM，則進(jìn)行完全減瘤手術(shù)；對(duì)于有或無(wú)肉眼可見的PM患者，給予奧沙利鉑或絲裂霉素?zé)峁嘧⒒?。Sammartino等[5]將25例接受二次手術(shù)和腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的局部晚期結(jié)腸癌（pT3/T4期、黏液腺癌或印戒細(xì)胞組織學(xué)）患者與50 例接受傳統(tǒng)手術(shù)和化療的患者進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示接受二次手術(shù)和HIPEC 的患者的無(wú)病生存率和總體生存率顯著提高。然而，一項(xiàng)涉及荷蘭九個(gè)醫(yī)學(xué)中心的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于T4期或腫瘤穿孔的結(jié)腸癌患者，與單獨(dú)全身化療方案相比，HIPEC 聯(lián)合全身化療并沒有顯著延長(zhǎng)患者術(shù)后的無(wú)病生存期（至PM 發(fā)生）[6]。因此，這項(xiàng)證據(jù)等級(jí)較高的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果并不支持LACC 患者術(shù)后常規(guī)進(jìn)行HIPEC 輔助治療。法國(guó)ProphyloCHIP 試驗(yàn)[7]結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)相比，對(duì)發(fā)生結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行計(jì)劃性二次手術(shù)和HIPEC 并不能延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期，因此目前的隨訪監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)是有效且足夠的。上述研究表明，不同的入組標(biāo)準(zhǔn)最終可能得到不同的臨床試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于接受腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)的患者，可在腹腔鏡二次手術(shù)或腹腔鏡腹膜切除術(shù)后進(jìn)行腹腔鏡下HIPEC，以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前，關(guān)于HIPEC預(yù)防結(jié)腸癌PM有效性的研究正在進(jìn)行中，我們期待更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布。

2 全結(jié)腸系膜切除術(shù)（complete mesocolic excision，CME）的實(shí)現(xiàn)：開腹或腹腔鏡？

Heald等[8]提出的全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）改善了直腸癌手術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)果。2009 年，Hohenberger 等[9]提出CME，參考TME，嘗試將其應(yīng)用于結(jié)腸癌手術(shù)。CME 需要在完整的腹膜包膜內(nèi)（即“信封”）整塊切除足夠長(zhǎng)度的腸管，并聯(lián)合血管根部結(jié)扎（central vascular ligation，CVL）同時(shí)進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)切除術(shù)。手術(shù)解剖入路遵循胚胎發(fā)育過程中腸旋轉(zhuǎn)形成的潛在解剖間隙，在膜解剖平面上進(jìn)行銳性解剖，去除完整的腸系膜包膜及相應(yīng)區(qū)域的淋巴結(jié)。CME 能夠最大程度地切除淋巴結(jié)，防止腫瘤溢出，避免手術(shù)期間癌細(xì)胞跨體腔擴(kuò)散。此外，CVL 可確保清掃范圍覆蓋第三站淋巴結(jié)，從而實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期。

如何實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的CME？臨床上常根據(jù)結(jié)腸系膜平面解剖的完整性，將CME 術(shù)后標(biāo)本分為三個(gè)等級(jí)[9]：A 級(jí)為涉及結(jié)腸系膜及其淋巴引流的完全解剖；B 級(jí)為涉及結(jié)腸系膜及其淋巴引流的部分解剖；C 級(jí)為涉及結(jié)腸系膜及其淋巴引流的不完全解剖。CME 的主要作用之一是增加淋巴結(jié)的獲取數(shù)目，提高R0切除的可能性，且陰性淋巴結(jié)數(shù)目的增加也與LACC的生存相關(guān)。研究表明，經(jīng)A級(jí)切除的結(jié)腸癌5 年局部復(fù)發(fā)率比非A 級(jí)切除的結(jié)腸癌低50%左右[10]。當(dāng)然，CME 也有其局限性。與傳統(tǒng)結(jié)腸切除術(shù)相比，CME 對(duì)外科醫(yī)師的手術(shù)技術(shù)要求更高，技術(shù)不熟練的外科醫(yī)師進(jìn)行CME 時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)更多的并發(fā)癥。CME 最嚴(yán)重的術(shù)中并發(fā)癥是腸系膜上靜脈（superior mesenteric vein，SMV）損傷[11]。CME 的其他并發(fā)癥還包括泌尿生殖功能障礙和性功能障礙，導(dǎo)致住院時(shí)間和術(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致后續(xù)輔助化療的延遲，增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響預(yù)后。此外，Park等[12]研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)結(jié)腸切除術(shù)相比，CME 的手術(shù)時(shí)間明顯更長(zhǎng)。

對(duì)于LACC，是否應(yīng)該進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)仍存在爭(zhēng)議。研究表明，開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)均可安全地進(jìn)行CME，兩者手術(shù)時(shí)間、安全性和腫瘤學(xué)結(jié)果相似[13-16]。然而，一項(xiàng)比較腹腔鏡和開腹CME 治療Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，腹腔鏡組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低，住院時(shí)間更短，短期手術(shù)安全性和臨床療效較好[17]。其他研究也表明，與開腹CME相比，腹腔鏡CME 具有更好的腫瘤學(xué)結(jié)局，提示這兩種技術(shù)之間可能存在選擇偏差[18-19]。例如，相對(duì)于西方患者而言，體質(zhì)量指數(shù)（body max index，BMI）較低的亞洲患者更容易開展CME，且目前的臨床試驗(yàn)大多在這些BMI較低的亞洲患者中進(jìn)行[20-21]。

3 新輔助治療

新輔助治療包括新輔助化療、新輔助免疫治療等，是改善LACC患者預(yù)后的策略之一。《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南（2018.V1）》[22]和《NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》[23]均推薦對(duì)所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MMR/MSI檢測(cè)。對(duì)于dMMR/MSI-H的T4b期LACC 患者，推薦先行新輔助免疫治療，再行根治性切除術(shù)+輔助化療。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所開展的一項(xiàng)旨在評(píng)估術(shù)前T4期或T3期患者是否受益于新輔助化療的臨床試驗(yàn)（NCT00647530）的結(jié)果表明，新輔助化療是可行的，毒副作用和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率均在可接受范圍內(nèi)[24]，提示新輔助化療可安全用于LACC 患者。Gosavi 等[25]研究同樣表明，新輔助化療在LACC 治療中是安全的，毒副作用是可以接受的，且新輔助化療有助于腫瘤降期和提高腫瘤的R0切除率。一項(xiàng)關(guān)于可切除性結(jié)腸癌新輔助化療的多中心隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果顯示，術(shù)前6個(gè)周期的奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療不會(huì)增加可手術(shù)結(jié)腸癌圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，且可降低組織病理學(xué)分期、不完全切除率和局部復(fù)發(fā)率，提示新輔助化療后的組織學(xué)消退是術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低的一個(gè)強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子，可能可以作為術(shù)后治療有效性的評(píng)價(jià)指標(biāo)[26]。

4 小結(jié)

如何治療LACC是結(jié)直腸外科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師面臨的主要挑戰(zhàn)。首先，要合理運(yùn)用預(yù)測(cè)模型，及早、快速地識(shí)別高危患者。其次，HIPEC 對(duì)PM 的LACC患者的預(yù)防和輔助治療效果不佳，而高質(zhì)量的CME 可以減少LACC 的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明腹腔鏡下CME 是安全可行的，但對(duì)于此類患者的選擇仍應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)全面的綜合評(píng)估。此外，隨著新輔助治療在LACC中應(yīng)用，越來(lái)越多的患者可以從中受益，我們期待未來(lái)有更多更好的新輔助治療方案，進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。