侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌的手術(shù)治療及相關(guān)問題

陸立，任東林

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院肛腸外科 廣東廣州 510655

局部晚期直腸癌的定義一直存在爭議。美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）將局部晚期直腸癌定義為T3～T4期或淋巴結(jié)陽性病灶[1]。其他研究將局部晚期直腸癌分期限定于T4期，無論其累及淋巴結(jié)與否[2-3]。根據(jù)腫瘤侵犯深度的不同，T4期又可以細(xì)分為T4a期和T4b期。T4a期是指腫瘤僅穿透內(nèi)臟腹膜表面，T4b期是指腫瘤直接侵犯其他結(jié)構(gòu)或器官[4-6]。Beyond TME協(xié)作小組將累及肛門及周圍組織的直腸癌分期歸為T4b期，且將其定義為“全直腸系膜切除平面以外的原發(fā)性直腸癌（primary rectal cancer beyond TME planes，PRCbTME）”[7]。因此，臨床上將侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌分期歸為T4b期，約25%的T4b期直腸癌患者有多個器官受累，常見受累的結(jié)構(gòu)或器官包括泌尿生殖器官、骨盆側(cè)壁或骶骨、盆底或肛管及周圍組織[8-9]。局部晚期直腸癌侵犯肛門及周圍組織患者的診治是相對困難和復(fù)雜的，這類患者的治療失敗率和死亡率往往高于早期和中期結(jié)直腸癌患者。近年來，隨著多學(xué)科診療模式的開展，部分患者可以獲得較長的無進(jìn)展生存期，甚至治愈。對于侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌，手術(shù)治療至關(guān)重要，如果能完全切除腫瘤、直腸及所有受影響的器官或結(jié)構(gòu)，患者獲得長期生存的機(jī)會將大大增加。然而，目前尚無系統(tǒng)的手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)。本文從初步評估、術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)策略及術(shù)中相關(guān)問題、預(yù)后相關(guān)因素等方面介紹侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌的手術(shù)治療及相關(guān)問題。

1 初步評估

侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌患者的初步評估從病史和體格檢查開始，需系統(tǒng)了解患者的既往病史、診療史、家族史及既往手術(shù)史。疼痛、便秘、陰道出血或泌尿系統(tǒng)癥狀（如，氣尿）是大多數(shù)局部晚期直腸癌最為常見的臨床表現(xiàn)。直腸指診（directeral rectun examination，DRE）和乙狀結(jié)腸鏡檢查是體格檢查的重要組成部分。DRE 可以對腫瘤的大小和位置、腫瘤與局部組織的固定情況，以及腫瘤與肛管直腸肌的關(guān)系進(jìn)行評估。對于女性患者，陰道檢查結(jié)合DRE 可評估直腸癌對女性盆腔器官的累及情況，進(jìn)一步的乙狀結(jié)腸鏡檢查可以更全面、詳細(xì)地了解腫瘤信息及結(jié)直腸的整體情況[10]。

在考慮手術(shù)治療時，影像學(xué)檢查對于了解及評估T4b期直腸腫瘤的位置、局部浸潤情況及是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。盆腔磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）對T4期直腸癌的評估具有較高的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，分別為94%～100%、95%～98%和95%[11-12]。在手術(shù)設(shè)計上，盆腔MRI 有助于明確T4期直腸癌的侵襲范圍，可在三維空間上顯示腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)關(guān)系。盆腔MRI 在新輔助治療后重新分期和評估腫瘤治療應(yīng)答效應(yīng)方面，比CT和經(jīng)直腸彩超更可靠、更容易解釋。目前，對于可疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的T4b期原發(fā)性直腸癌患者，推薦行PET-CT檢查，可用于評估和排除CT掃描中發(fā)現(xiàn)的可疑遠(yuǎn)處病灶及雙原發(fā)腫瘤。通過病史采集、輔助檢查及影像學(xué)評估，對于評估侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌患者有無手術(shù)機(jī)會至關(guān)重要。

2 術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前建議結(jié)合患者的體格檢查及影像學(xué)資料，將侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌患者分為三類，（1）孤立的、可切除的癌灶：可切除的或極有可能被切除并獲得陰性切緣的病例；（2）孤立的、不可切除的癌灶：施行手術(shù)很難達(dá)到陰性切緣的或術(shù)后很快復(fù)發(fā)的病例。對于原發(fā)性局部晚期直腸癌，不可切除的因素還包括癌灶侵犯近端骶骨（S1或更高）、環(huán)周骨盆側(cè)壁受累或腫瘤通過坐骨神經(jīng)孔轉(zhuǎn)移，這類患者獲得R0（陰性切緣）切除可能性較小，復(fù)發(fā)率較高；（3）合并有轉(zhuǎn)移，無手術(shù)機(jī)會的病例，已證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或全身情況不能耐受手術(shù)者[13]。此外，雙側(cè)腎積水或髂外血管腫瘤浸潤受累也是手術(shù)切除的相對禁忌證[14-15]。

研究表明，術(shù)前放療可以降低直腸癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險，且長程放療（50.4 Gy，28 次）聯(lián)合放療增敏化療效果優(yōu)于短程放療（25 Gy，5次）[16-17]。還有證據(jù)表明，新輔助化療方案FOLFOX（如，F(xiàn)OLFOX-5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑）的腫瘤治療反應(yīng)率高于90%，可作為高危直腸癌患者先化療后放療再手術(shù)的一線治療方案[18-19]。絕大多數(shù)局部晚期直腸癌患者術(shù)前均接受新輔助放化療，而如何選擇手術(shù)時機(jī)對于完整切除病變、減少手術(shù)并發(fā)癥、延長患者生存時間尤為重要。臨床上通常建議在接受短程放療后1周內(nèi)或在放療后6～8周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。延遲手術(shù)主要是考慮到放療并發(fā)癥（如，盆腔纖維化）的影響。GRECCAR6 試驗(yàn)[20]結(jié)果表明，放化療后11 周手術(shù)比7 周手術(shù)更容易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。然而，F(xiàn)oster 等[21]研究顯示，將手術(shù)時間推遲至新輔助治療后8～10 周，可增強(qiáng)其潛在的腫瘤降期效應(yīng)，獲得更高的R0切除率。T4b期直腸癌患者在新輔助放化療結(jié)束后12 周以上接受手術(shù)，腫瘤降期比例顯著增加。而Habr-gama等[22]研究表明，當(dāng)手術(shù)延遲超過12 周時，其治療效果并無明顯改善。目前，學(xué)界對于手術(shù)介入時機(jī)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。與延遲手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險主要是放療后局部組織纖維化和停止治療后腫瘤組織增殖。

術(shù)前1～2 周重新進(jìn)行MRI 影像學(xué)評估以制定手術(shù)方案是常規(guī)流程。新輔助放化療后，局部組織纖維化、炎癥、血管增生、直腸炎等會導(dǎo)致MRI 評估難度增加，再次影像學(xué)評估有助于確定手術(shù)切除范圍和制定具體方案[17]。對于懷疑存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部病變進(jìn)展的患者，再次行盆腔MRI 增強(qiáng)掃描更為必要，以確保在新輔助治療期內(nèi)沒有出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部病變進(jìn)展[23-24]。如果確定行盆腔臟器聯(lián)合切除術(shù)，術(shù)前建議聯(lián)合泌尿外科醫(yī)師、婦科醫(yī)師、骨科或整形外科醫(yī)師進(jìn)行綜合評估。研究表明，行盆腔臟器聯(lián)合切除術(shù)治療T4b期直腸癌的并發(fā)癥明顯增加，包括吻合口漏、膿毒血癥、腸梗阻、傷口并發(fā)癥，以及心臟、肺和泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥[25]。一項針對局部進(jìn)展期直腸癌（n=30）聯(lián)合臟器切除手術(shù)的研究報道顯示，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率超過75%，住院期間死亡率高達(dá)10%[26]。因此，術(shù)前應(yīng)告知患者手術(shù)的相關(guān)風(fēng)險及其對生活質(zhì)量的影響（包括對性功能、術(shù)后排糞、排尿和社會形象的影響）。

3 手術(shù)策略及術(shù)中相關(guān)問題

對于侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌，大多數(shù)情況下建議采用開放手術(shù)進(jìn)行根治性治療。雖然有采用腹腔鏡輔助盆腔臟器聯(lián)合切除術(shù)治療侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌的報道，但目前認(rèn)為只有經(jīng)過嚴(yán)格篩選的患者才應(yīng)考慮腹腔鏡或機(jī)器人輔助盆腔臟器聯(lián)合切除術(shù)。局部晚期直腸癌手術(shù)過程中，首先探查腹腔內(nèi)是否存在先前未被發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移性病灶，評估是否存在手術(shù)禁忌證。手術(shù)切除通常從標(biāo)準(zhǔn)的TME 層面開始，根據(jù)器官的受累情況，手術(shù)切除范圍可能會超出正常解剖平面，或需要聯(lián)合受累臟器及組織一并切除。術(shù)中如發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯，或與鄰近臟器、結(jié)構(gòu)粘連，或有明顯炎癥反應(yīng)，建議將腫瘤侵犯或出現(xiàn)炎癥的組織、器官、結(jié)構(gòu)完整切除。研究表明，40%～84%的腫瘤病灶周圍粘連實(shí)際上是腫瘤早期侵襲或轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)[11,27]。術(shù)中切除范圍通常包括腫瘤病灶周圍至少1～2 cm 的組織，但這不是絕對的，具體切除范圍取決于腫瘤累及的結(jié)構(gòu)和手術(shù)切緣距關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的距離。術(shù)中冰凍切片活檢是獲得R0切除的重要標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)中如遇可疑切緣陽性，建議進(jìn)行多次冰凍病理切片檢測。

以下就局部晚期直腸癌侵犯位置的不同而采取的具體手術(shù)策略展開說明：（1）腫瘤病灶前方侵犯。對于局部累及小腸、膀胱三角區(qū)、陰道后壁或精囊腺的直腸癌，可通過切除受累組織器官與整個直腸來達(dá)到根治性切除腫瘤的目的。對于廣泛累及膀胱、精囊腺及前列腺的直腸癌，推薦行全盆腔臟器聯(lián)合切除術(shù)，切除直腸、內(nèi)生殖器和膀胱[28]。對于僅累及前列腺的T4b期直腸癌患者，可考慮聯(lián)合前列腺的直腸癌根治性切除術(shù)，是否保留膀胱視情況而定；術(shù)中若膀胱及尿道切緣陰性，可行膀胱—尿道吻合重建以保留膀胱；若膀胱及尿道切緣陽性，膀胱—尿道吻合后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險高，推薦不保留膀胱而行全盆腔臟器聯(lián)合切除術(shù)。對于女性患者，如果病灶累及子宮，通常需要進(jìn)行后盆腔切除術(shù)，即切除直腸、子宮和部分陰道[28-29]。（2）腫瘤侵犯盆腔側(cè)壁。腫瘤侵犯盆腔側(cè)壁時，需根據(jù)其累及深度在癌灶累及層面后方間隙進(jìn)行解剖，部分患者需行輸尿管部分切除術(shù)或部分髂血管切除術(shù)。目前，這部分手術(shù)處理存在爭議，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。有研究表明此類患者的遠(yuǎn)期獲益情況尚不明確[7]。（3）腫瘤侵犯直腸后方。直腸癌骶骨侵犯是較為復(fù)雜的情況，術(shù)中可能大出血，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，通常需要行腹骶聯(lián)合入路手術(shù)以達(dá)到R0 切除[30-31]。如需切除骶骨，則切除S4以下椎體是安全可行的；S2及S3椎體通常被認(rèn)為是骶骨切除的最高水平，主要用于保留術(shù)后膀胱功能和性功能；雙側(cè)S1神經(jīng)根水平切除會導(dǎo)致膀胱完全失神經(jīng)支配，超過S1神經(jīng)根水平以上擴(kuò)大切除可導(dǎo)致術(shù)后明顯下肢無力[32]。（4）腫瘤侵犯直腸下方。T4b期直腸癌如向下方累及肛提肌、外括約肌復(fù)合體或坐骨肛門窩，則需切除包括坐骨肛門窩或肛提肌止點(diǎn)在內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)。手術(shù)推薦行腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（abdominoperineal resection，APR），從肛提肌骨性結(jié)構(gòu)止點(diǎn)外側(cè)入路，亦有學(xué)者將其稱之為超肛提肌止點(diǎn)APR[33]。術(shù)中推薦采用折刀位，有利于病灶顯露及切除。

除此之外，術(shù)中放療、術(shù)中會陰重建、術(shù)中淋巴結(jié)清掃等還需視情況決定。（1）術(shù)中放療（intraoperative radiation therapy，IORT）。由于侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌手術(shù)范圍廣，部分病灶深在，對于可疑或難以切除的殘留癌灶，術(shù)中放療在手術(shù)中的應(yīng)用價值逐漸受到重視。對于術(shù)中可疑病灶殘留，及時給予腫瘤、殘留病變及可能產(chǎn)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的部位一次或多次大劑量照射可有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)。依據(jù)術(shù)中放療劑量的不同，IORT 相關(guān)并發(fā)癥有傷口并發(fā)癥（24%）、血尿（20%）、輸尿管炎癥（23%）及周圍神經(jīng)損傷（16%）[34-35]。一項針對局部晚期直腸癌手術(shù)療效的回顧性研究表明，術(shù)中放療可顯著提高患者術(shù)后5 年局部無復(fù)發(fā)生存率[10]。相對于常規(guī)放療，術(shù)中放療有不可替代的優(yōu)勢。（2）術(shù)中會陰重建。盆腔臟器聯(lián)合切除術(shù)、APR 和腹骶聯(lián)合入路切除術(shù)后會陰部缺損修復(fù)是重要步驟。對于缺損面積較小的會陰部，可直接縫合；對于缺損面積較大的會陰部，需要應(yīng)用肌皮瓣或修復(fù)材料，可選擇腹直肌肌皮瓣、雙側(cè)臀肌和股薄肌肌皮瓣。與APR 術(shù)后直接閉合會陰缺損相比，采用腹直肌肌皮瓣關(guān)閉會陰可減少會陰部傷口并發(fā)癥（如，會陰部膿腫、傷口裂開），且不增加腹壁并發(fā)癥[36]。（3）術(shù)中淋巴結(jié)清掃。盆腔淋巴結(jié)清掃存在較多的爭議。有證據(jù)表明，對于側(cè)方持續(xù)存在≥5 mm淋巴結(jié)或動態(tài)MRI 影像提示可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的T4b期直腸癌患者，推薦行淋巴結(jié)清掃，而不推薦術(shù)中常規(guī)行盆腔淋巴結(jié)清掃手術(shù)[37]。

4 預(yù)后相關(guān)因素

侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌術(shù)后最重要的預(yù)后相關(guān)因素是手術(shù)能否達(dá)到R0切除。侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌患者實(shí)現(xiàn)R0切除可以獲得與未侵犯鄰近器官的早期和中期直腸癌患者相當(dāng)?shù)纳娼Y(jié)果。一項關(guān)于局部晚期直腸癌盆腔臟器聯(lián)合切除術(shù)系統(tǒng)報告的結(jié)果顯示，患者術(shù)后5年生存率為52.8%（95%CI：52.0%～53.8%），與無疾病進(jìn)展相關(guān)的因素為年齡（＜60歲）、BMI（＜20 kg/m2）、淋巴結(jié)陰性和癌灶鄰近器官組織粘連、發(fā)生炎性反應(yīng)等[38]。此外，指南建議術(shù)后還應(yīng)評估患者是否接受術(shù)后化療等輔助治療[11]。

5 小結(jié)與展望

侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌是一種復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的疾病，目前能開展根治性手術(shù)的中心較少。該病病情復(fù)雜，常累及膀胱/前列腺/女性生殖器官/骶骨等，多數(shù)情況下需要聯(lián)合泌尿外科、婦科、腫瘤內(nèi)科、放療科等多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)同工作，是一項系統(tǒng)的診療工程，能夠反映診療團(tuán)隊的整體水平。由于目前缺乏多中心、大樣本量的臨床研究證據(jù)，對于侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌，如何選擇手術(shù)時機(jī)、如何決策手術(shù)方案、如何評估預(yù)后尚無系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。近年來，相關(guān)問題已成為全球范圍內(nèi)的研究熱點(diǎn)及難點(diǎn)。但隨著影像診斷水平的提高、局部和全身治療手段的更新、手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，以及高質(zhì)量臨床研究的推進(jìn)，相信未來對于局部晚期直腸癌的系統(tǒng)治療會越來越規(guī)范，造福更多患者。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。