β-酮腈的合成反應(yīng)研究進(jìn)展

摘 " " "要：β-酮腈是一類非常重要的有機(jī)合成中間體，其已有的合成方法主要分為兩類：一是經(jīng)典的親核取代反應(yīng)，雖然這類反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，但其官能團(tuán)的兼容性卻存在較大限制，并且有的反應(yīng)需要使用到劇毒的氰化物，這對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性有著較大影響；另一類是金屬催化的羰基化偶聯(lián)反應(yīng)，雖然其反應(yīng)條件較為溫和，官能團(tuán)的兼容性問題得到了較好的解決，但羰基的來源大都采用一氧化碳或Mo（CO）6作為羰基供體，并且有可能需要使用到昂貴的反應(yīng)試劑，這為反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用性造成了較大局限。因此，探尋更為有效、實(shí)用的β-酮腈合成方法依然是有機(jī)合成界的研究熱點(diǎn)之一，具有重要意義。

關(guān) "鍵 "詞：β-酮腈；催化；兼容性

中圖分類號(hào)：TQ225.24+2 " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A " " 文章編號(hào)： 1004-0935（2023）03-0416-04

β-酮腈是一類非常重要的有機(jī)合成中間體，不僅可以作為合成多種雜環(huán)化合物的關(guān)鍵合成前體，可用于合成如治療青光眼的藥物布林佐胺及構(gòu)建各種雜環(huán)骨架如吡喃[1]、嘧啶[2]、吡唑[3]、異噁唑[4]、噻唑烷[5]等，并且可作為構(gòu)建生物活性分子的結(jié)構(gòu)片段[6]。β-酮腈類化合物以其廉價(jià)易得且含有活潑的羰基、亞甲基和氰基官能團(tuán)的特性，通過合理的反應(yīng)設(shè)計(jì)能夠應(yīng)用于各種有機(jī)骨架合成或材料合成，是有機(jī)合成領(lǐng)域中常用的一種合成原料，因此，在過去的幾十年間，β-酮腈的合成研究也備受廣大科研工作者的關(guān)注[7-8]。β-酮腈的合成方案，也由存在較大局限的經(jīng)典的親核取代反應(yīng)向過渡金屬催化的羰基化偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)變用以制備β-酮腈。本文主要綜述了過去幾十年β-酮腈的合成研究進(jìn)展，并期望能為解決過去合成方法中存在的諸多弊端，在兼顧官能團(tuán)兼容性的基礎(chǔ)上，也能單一選擇性地高收率獲得β-酮腈衍生物提供借鑒與啟發(fā)。

1 "β-酮腈的衍生化研究

β-酮腈及其衍生物，是常用的有機(jī)合成子，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中。近幾十年來，β-酮腈類化合物以其廉價(jià)易得且含有活潑的羰基、亞甲基和氰基官能團(tuán)的特性，深受廣大科研工作者的喜愛，因此以其為起始原料展開的一系列反應(yīng)研究也是層出不窮。早在1956年，HAUSER[9]等就報(bào)道了β-酮腈和苯乙酮在PPA（聚磷酸）加熱的條件下合成吡啶類化合物的轉(zhuǎn)化（如圖1所示），該方法雖然收率較低，也未做底物的普適性考察，實(shí)用性存在較大局限，但為β-酮腈的衍生化可行性應(yīng)用打開了一扇門，為人們從β-酮腈出發(fā)合成更加高附加值的有機(jī)化合物的合成應(yīng)用提供了廣闊的研究前景。從此，人們對(duì)β-酮腈類化合物的應(yīng)用研究，如雨后春筍般地涌現(xiàn)，同時(shí)，β-酮腈類化合物也作為一種非常重要的有機(jī)合成中間體，經(jīng)常出現(xiàn)于有機(jī)合成領(lǐng)域中。

在2015年，GONZáLEZ-CALDERóN[10]等通過一鍋法三組分的反應(yīng)體系由β-酮腈和苯甲醇合成了1，4，5-三取代-1，2，3-三唑類化合物，如圖2所示。

在2018年，KELADA[11]等在微波照射條件下，以β-酮腈為起始原料，“一鍋法”合成了吡唑并嘧啶酮類化合物，一種簡(jiǎn)單的一鍋法微波輔助合成取代的，并且構(gòu)建了許多生物活性和藥理活性化合物的核心骨架——吡唑并[1，5-a]嘧啶酮，為合成這類化合物提供了一條綠色且簡(jiǎn)便的合成途徑，如圖3所示。

在2020年，AGGARWAL[12]等報(bào)道了以β-酮腈為起始原料合成了7-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶類化合物，如圖4所示，并以此骨架研究了其作為抗念珠菌和抗菌劑的生物活性應(yīng)用。

2 "β-酮腈衍生物的合成進(jìn)展

2.1 "經(jīng)典的親核取代反應(yīng)合成β-酮腈衍生物

過去合成β-酮腈的方案，主要分為兩類，一類是經(jīng)典的親核取代反應(yīng)來制備[7]，采用親核試劑與鹵代烴或酯的親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的β-酮腈類化合物，但由于親核試劑的普適性存在很大限制，使得該反應(yīng)的實(shí)用性受到很大影響；另一類是，采用過渡金屬催化的羰基化偶聯(lián)反應(yīng)[8]來制備，這類方法是基于金屬交叉偶聯(lián)反應(yīng)的興起，相比經(jīng)典的親核取代反應(yīng)，此方法在實(shí)現(xiàn)β-酮腈工業(yè)化生產(chǎn)上具有較大的潛力。

早在1998年，GANESAN[13]等就發(fā)現(xiàn)了氰基乙酸酯類化合物與脂肪羧酸的親核取代反應(yīng)生成 1，3-二羰基化合物，再在酸性條件下脫羧可以制備β-酮腈，如圖5所示。該方法是最早使用腈類底物的親核取代反應(yīng)制備β-酮腈的方法。雖然該方法得到目標(biāo)產(chǎn)物的收率不高且官能團(tuán)的兼容性不廣，但為人們探究從腈類底物出發(fā)合成β-酮腈提供了良好的思路。

在2006年，VOWLES[14]等報(bào)道了簡(jiǎn)單的堿介導(dǎo)的氰烷基陰離子與非活化羧酸酯類化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)合成β-酮腈化合物，如圖6所示。該方法合成步驟簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)條件溫和，且能高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，為β-酮腈的合成提供了較好的借鑒。

在2012年，SURESHBABU[15]等報(bào)道了α-溴代羰基化合物與氰化鉀的取代反應(yīng)制備β-酮腈類化合物，如圖7所示。該方法投料簡(jiǎn)單，操作容易，但反應(yīng)需要使用劇毒的氰化物。

2.2 "過渡金屬催化合成β-酮腈衍生物

在2014年，BELLER[16]等首次使用非活化腈類底物在堿性條件下，用鈀催化其與芳基碘化物和一氧化碳實(shí)現(xiàn)了腈類化合物的羰基化和α-芳基化的轉(zhuǎn)化，如圖8所示。該反應(yīng)不需要對(duì)腈類底物提前預(yù)官能團(tuán)化，并且反應(yīng)對(duì)各種官能團(tuán)均能較好地兼容，但該方法也同樣使用了劇毒的一氧化碳?xì)怏w，且部分對(duì)堿性條件下敏感的官能團(tuán)的兼容性較差，為該反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用造成了較大的局限。

在2016年，LEE[17]等報(bào)道了一鍋法鈀催化的芳基碘化物和氰基乙酸甲酯的連續(xù)羰基化和去羰基化反應(yīng)合成β-酮腈類化合物，如圖9所示。

在2017年，MALAPIT[18]等通過Rh催化芳基硼酸與2，2-二取代丙二腈的加成反應(yīng)制備了在2-位帶有季碳的β-酮腈，該反應(yīng)通過使用較溫和的堿避免了中間加成產(chǎn)物的retro-Thorpe反應(yīng)從而得到了含有季碳的β-酮腈產(chǎn)物，如圖10所示。該反應(yīng)具有高度的選擇性，分別能得到β-酮腈衍生物和腈類產(chǎn)物，且反應(yīng)條件較為溫和，官能團(tuán)的兼容性很好。

在2019年，ZHU[19]等報(bào)道了一例新型銅催化劑在堿性條件下催化的烷基醇與乙腈的偶聯(lián)反應(yīng)合成β-酮腈的轉(zhuǎn)化，如圖11所示。該方法反應(yīng)條件溫和，在接近室溫的條件下就能完成，眾多的脂肪族醇類均能以較高的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)的缺點(diǎn)在于需要使用到強(qiáng)堿，其他的腈類底物也并未做普適性的考察。這為該反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用性造成了較大的局限。

3 "結(jié)束語(yǔ)

本文概述了β-酮腈衍生物的合成方法研究以及其在合成領(lǐng)域中的廣闊應(yīng)用前景。已有合成方法主要分為兩類：一是經(jīng)典的親核取代反應(yīng)，雖然這類反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，但官能團(tuán)兼容性較差，并且有的反應(yīng)需要使用劇毒的氰化物；另一類是，金屬催化的羰基化偶聯(lián)反應(yīng)，雖然其反應(yīng)條件較為溫和，官能團(tuán)的兼容性問題得到了較好的解決，但羰基的來源大都采用一氧化碳或Mo（CO）6作為羰基供體，并且有可能需要使用到昂貴的反應(yīng)試劑，這為反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用性造成了較大局限。因此，探尋更為有效、實(shí)用的β-酮腈合成方法依然是有機(jī)合成界的研究熱點(diǎn)之一。

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Research Progress of Synthetic Reactions of β-Ketonitriles

ZENG Ge

（College of Chemistry and Material Engineering， Wenzhou University， Wenzhou Zhejiang 325035， China）

Abstract： "β-Ketonitrile is a very important intermediate in organic synthesis. The existing synthetic methods are mainly divided into two categories： one is the classical nucleophilic substitution reaction. Although this type of reaction has the advantages of simple operation， its functional group Compatibility is relatively limited， and some reactions require the use of highly toxic cyanide， which has a great impact on the practicality of the reaction; the other is the metal-catalyzed carbonylation coupling reaction， although its reaction conditions is relatively mild， and the compatibility problem of functional groups has been better solved， but carbon monoxide or Mo（CO）6 are mostly used as carbonyl donors as the source of carbonyl groups， and expensive reagents may be used， which limits the practical application of the reaction. Therefore， the search on a more effective and practical synthesis method of β-ketonitrile is still one of the research hotspots in the field of organic synthesis， which is of great significance.

Key words： β-ketonitrile; Catalysis; Compatibility