益氣活血方防治奧沙利鉑致腸癌患者周圍神經(jīng)毒性的臨床效果研究

【摘要】目的 探討益氣活血方防治奧沙利鉑（L-OHP）致腸癌患者周圍神經(jīng)毒性的效果。方法 選取2021年1月至2022年1月濱?？h人民醫(yī)院80例L-OHP致腸癌患者為研究對象，以隨機數(shù)字表法分為治療組（53例）與對照組（47例），對照組予以甲鈷胺治療，治療組予以益氣活血方內(nèi)服聯(lián)合外洗，對比兩組患者治療前、治療后的神經(jīng)毒性、臨床療效及中醫(yī)癥狀。結(jié)果 治療組臨床療效為98.11%高于對照組82.98%（P lt;0.05）。治療組化療后2個周期、4個周期時周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級均優(yōu)于對照組（Plt;0.05）。治療組患者化療2個周期、4個周期過程中各項中醫(yī)癥狀評分均低于對照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 益氣活血方能夠有效預防L-OHP致腸癌患者的周圍神經(jīng)毒性，改善臨床療效，同時中醫(yī)癥狀較輕。

【關(guān)鍵詞】益氣活血方；神經(jīng)毒性；腸癌；奧沙利鉑

中圖分類號：R273；R753.4 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.14.00.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.14.030

奧沙利鉑（L-OHP）是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類藥物，也是將DNA作為靶標，通過與DNA鏈進行交聯(lián)，抑制腫瘤復制、轉(zhuǎn)錄的一種藥物[1]。試驗結(jié)果表明，L-OHP與順鉑無交叉耐藥性，且對骨髓有較強的抑制作用，因此，在臨床上將L-OHP作為首選治療藥物[2]。而其與5-氟尿嘧啶（5-Fu）和亞葉酸鈣聯(lián)合使用，對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效已經(jīng)得到了醫(yī)學上的認可[3]。L-OHP的神經(jīng)毒性反應(yīng)以肢體末梢麻木、感覺遲緩、遇冷后疼痛加劇等為主，而由于其劑量大小與毒性呈相關(guān)性，使其在臨床上的使用受到很大的限制[4]。據(jù)報道，中醫(yī)在防治L-OHP致腸癌患者周圍神經(jīng)毒性方面具有一定作用[1]?；诖耍狙芯繉-OHP用于臨床，并以益氣活血方配合外用降低其神經(jīng)毒性，旨在為相關(guān)研究提供一定的參考，主要內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取2021年1月至2022年1月濱?？h人民醫(yī)院收治的80例L-OHP致腸癌患者，以隨機數(shù)字表法將所有患者平均分成治療組和對照組。兩組患者一般資料及比較結(jié)果見表1，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），可對比。本研究取得濱?？h人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。納入標準：①符合《實用腫瘤內(nèi)科學》[5]關(guān)于腸癌的診斷并確診；②入組患者均服用L-OHP進行放療；④患者既往未接受神經(jīng)毒性的放療，未使用長春堿類、紫杉醇類、鉑類、干擾素等抗腫瘤藥物，且均為首次使用L-OHP。排除標準：①基礎(chǔ)神經(jīng)疾病者；②出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或肢體轉(zhuǎn)移而形成的神經(jīng)壓迫；③合并酒精中毒或其他疾病導致的中毒；④電解質(zhì)紊亂或高鎂血癥者。

1.2 治療方法 兩組患者均應(yīng)用FOLFOX4方案治療，藥物選擇奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規(guī)格：50 mg）85 mg/m²，于第1天頸靜脈注射持續(xù)2 h；亞葉酸鈣（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20010615，規(guī)格：20 mg×7片/盒）200 mg/m²經(jīng)靜脈滴注2 h，滴注后以靜脈注射5-氟尿嘧啶（天津金耀氨基酸有限公司生產(chǎn)，國藥準字H12020959，規(guī)格：100 mg），400 mg/m²靜脈推注，用藥時間1～2 d，之后以2 400 mg/m²靜脈推注?；颊咝枰诮邮?個周期（每個周期21 d）后，進行治療效果評估。注意事項：在化療過程中，患者不能進食，也不能接觸冰冷物品。

對照組：在化療開始第1日，口服甲基鈷胺[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030812，規(guī)格：100 mg]，0.5 mg/次，3次/d。

治療組：于化療第1天，以益氣活血方為基礎(chǔ)，口服加外用。方劑：黃芪30 g，桂枝12 g，紅花10 g，當歸12 g，川芎12 g、透骨草15 g、雞血藤20 g、地龍15 g，白芍12 g，螞蟥15 g，生姜25 g，紅棗3顆，甘草6 g。用清水煎煮2次，濃縮后，取400 mL藥汁，飯后0.5 h服用，早晚各1次，溫服。將藥物殘渣再煎第3次，取大約3 000 mL的藥液，浸泡手足，2次/d，30 min/次，水溫維持在35～40℃。

1.3 觀察指標 ①對比兩組患者化療前后的臨床療效變化。依據(jù)WHO相關(guān)標準[6]將其分為顯效、有效、無效?？傆行?[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。顯效：存有麻木、遲鈍等異常感覺，無紅斑或其他皮膚腫脹感，對正常生活沒有影響；有效：發(fā)現(xiàn)手足皮膚存有腫脹、紅斑等異常癥狀，影響到正常生活；無效：皮膚嚴重濕性脫屑或潰瘍等，不能正常生活。②神經(jīng)毒性分級比例。在兩組患者接受4個周期治療后，由專業(yè)人員進行隨訪；依照標準[7]將神經(jīng)毒性分為0～Ⅳ級。0級：沒有任何征兆，感覺正常；Ⅰ級：感覺不正?；蚋杏X遲緩（因寒冷而導致），一周后就會消失：Ⅱ級：感覺不正?；蚋杏X遲緩，21 d后就會消失；Ⅲ級：有不正常的知覺，21 d之內(nèi)不能完全消除；Ⅳ 級：有不正常的知覺或感覺遲緩，并伴有功能紊亂；統(tǒng)計兩組患者化療2個周期時和4個周期時，上述各分級的患者占比。③中醫(yī)癥狀變化。對兩組患者化療2個周期時和4個周期時的中醫(yī)癥狀進行表述，根據(jù)患者常見臨床表現(xiàn)分為手足麻木、肢體疼痛、肢體感覺異常、肌力減退、畏寒肢冷、神疲乏力、面色淡白等，以0～3分對每種表現(xiàn)程度的無、輕、中、重進行評估[8]。

1.4 統(tǒng)計學分析 以SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗分析數(shù)據(jù)正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，用t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，用χ²檢驗，等級資料使用秩和檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的療效比較 治療組患者的臨床療效為98.11%高于對照組的82.98%，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.2 兩組患者的神經(jīng)毒性分級比較 于化療2個周期、4個周期時治療組患者的周圍神經(jīng)毒性分級比優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.3 兩組患者中醫(yī)癥狀評分比較 兩組患者化療2個周期、4個周期時，各中醫(yī)癥狀評分均呈升高趨勢，但治療組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。見表4。

3 討論

在晚期腸癌的治療中，放療是主要的治療手段，而L-OHP作為一種常見的抗癌藥物，可從DNA水平上殺死癌細胞，進而有效抗癌分裂，現(xiàn)已成為抗癌常用藥物之一[9]。但這種化療會具有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等神經(jīng)毒性作用，以往有關(guān)“減毒增效”干預療法的研究多集中在這類不良反應(yīng)上[4]。近年來，L-OHP對周圍神經(jīng)的累積毒性作用越來越受到人們的重視，這種外周神經(jīng)毒性作用一般在1～2個療程后出現(xiàn)，其作用可貫穿整個療程，屬于劑量依賴性、蓄積性、漸進性外周神經(jīng)病變[10]。

根據(jù)中醫(yī)的傳統(tǒng)理論，L-OHP引起的外周神經(jīng)毒性屬中醫(yī)痹證的一種類型，表現(xiàn)為四肢麻木、身體不仁、微惡風寒、舌質(zhì)淡等癥狀[11]。本方以黃芪為主藥，其味甘溫，衛(wèi)氣，為君用；桂枝散風，溫經(jīng)通痹，牡丹養(yǎng)血和營，通絡(luò)血瘀，同為臣藥；生姜辛溫，可驅(qū)寒；棗味甘溫，養(yǎng)血益氣，為主用；還可加入螞蟥以增強活血和麻痹的能力，加入透骨草、雞血藤、地龍等，增強舒筋活血的功效[12]?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示：黃芪、當歸對血小板的聚集、抗凝、外周神經(jīng)的再生和傳導都有一定的促進作用，并可增加周圍神經(jīng)的營養(yǎng)，從而減少周圍神經(jīng)受到的損害[13]。內(nèi)服益氣活血的中藥，也可在局部外敷，讓藥物通過皮膚直接進入血液循環(huán)，以達到治療的目的。

目前，L-OHP對外周神經(jīng)的損害機理尚未有一個統(tǒng)一標準，一般認為其作用機制如下：①L-OHP具有抗腫瘤作用，并能干擾神經(jīng)軸突的正常傳導，使周圍感覺神經(jīng)的興奮程度增加；②L-OHP的積累可使神經(jīng)生長因子（NGF）的表達減少，使神經(jīng)元的合成減少，從而導致周圍神經(jīng)元的功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生毒性作用；③L-OHP在體內(nèi)積累到一定程度后會引起氧化應(yīng)激，導致體內(nèi)的氧自由基分泌增多，而排泄能力降低，進而會使外周神經(jīng)組織中積累過多的氧自由基，不僅會導致神經(jīng)元細胞分化、軸突再生和修復功能的紊亂，還會引起神經(jīng)纖維的過氧化，引起神經(jīng)細胞的凋亡。由此可知，氧化應(yīng)激一般和周圍神經(jīng)發(fā)生毒性反應(yīng)具有一定聯(lián)系，同時也與癌細胞的轉(zhuǎn)移、分裂、增殖等存在關(guān)聯(lián)。

本次研究結(jié)果顯示，治療組患者的臨床療效高于對照組（Plt;0.05），提示益氣活血方防治L-OHP致腸癌患者周圍神經(jīng)毒性的臨床療效較好。治療組患者化療2個周期、4個周期時周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級趨勢均優(yōu)于對照組（Plt;0.05），提示益氣活血方可減輕L-OHP致腸癌的神經(jīng)毒性作用。治療組患者化療2個周期、4個周期時的中醫(yī)癥狀評分均低于對照組（均Plt;0.05），提示益氣活血方防治L-OHP致腸癌患者周圍神經(jīng)毒性的中醫(yī)癥狀較輕，效果更為明顯。

綜上所述，益氣活血方防治L-OHP致腸癌患者周圍神經(jīng)毒性具有較好效果，可減輕中醫(yī)癥狀，在臨床上具有一定積極意義。

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