玻璃體腔注射阿柏西普聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療合并黃斑水腫的重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效研究

【摘要】目的 探討重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫患者采取全視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合玻璃體腔注射阿柏西普治療的效果與臨床應(yīng)用價值。方法 選取2022年1月至12月濰坊眼科醫(yī)院收診的重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫患者96例作為觀察對象，以隨機數(shù)字表法分為對照組（48例）與觀察組（48例）。對照組單純采取全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療，觀察組在其基礎(chǔ)上聯(lián)合玻璃體腔注射阿柏西普。對兩組患者治療前后視力、眼壓等指標(biāo)進(jìn)行檢測，觀察各組患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的具體表現(xiàn)，統(tǒng)計總發(fā)生率。結(jié)果 治療后，觀察組患者最佳矯正視力、黃斑中心凹陷度、眼壓均低于對照組（均Plt;0.05），另外，觀察組患者術(shù)后出現(xiàn)高眼壓等并發(fā)癥的總發(fā)生率低于對照組（Plt;0.05）。結(jié)論 臨床治療重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫患者可在全視網(wǎng)膜光凝術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合玻璃體腔注射阿柏西普方案，具有調(diào)節(jié)患者眼壓，減少并發(fā)癥的優(yōu)點，值得臨床運用。

【關(guān)鍵詞】玻璃體腔注射阿柏西普；全視網(wǎng)膜光凝術(shù)；黃斑水腫；非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變

中圖分類號：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.14.00.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.14.021

視網(wǎng)膜病變屬于糖尿病發(fā)展至中晚期階段較為常見的并發(fā)癥之一，其本質(zhì)上為眼底微血管病變引起的視網(wǎng)膜功能障礙，發(fā)病后具有不可逆的特點，如未及時治療很容易導(dǎo)致視力下降，嚴(yán)重時則會完全喪失視力，給糖尿病患者的生活質(zhì)量帶來巨大的影響。臨床在確診該類并發(fā)癥后，均推薦立即阻斷病情的發(fā)展，并開展科學(xué)的治療干預(yù)，包括口服藥物、外科手術(shù)、玻璃體腔內(nèi)注射藥物等多種方式[1]。近幾年國內(nèi)視網(wǎng)膜光凝手術(shù)技術(shù)仍在不斷革新，也成為臨床首推的治療方式之一，其醫(yī)療成本相對較低，還可有效扭轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜缺氧的異常狀態(tài)。但如單純應(yīng)用該手術(shù)方式，則無法緩解黃斑水腫的癥狀，甚至可能加重相關(guān)癥狀，因此需要聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)藥物注射治療，以藥物干預(yù)緩解黃斑水腫，提升整體治療效果[2]。本次研究針對96例重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫患者，探討玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普聯(lián)合光凝術(shù)治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022年1月至12月濰坊眼科醫(yī)院收診的重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫患者96例作為觀察對象，以隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組。對照組患者共48例，其中男性25例，女性23例；年齡25～53歲，平均年齡（37.94±2.33）歲；糖尿病病程2～8年，平均病程（5.11±1.03）年；糖化血紅蛋白測定值6.07%～8.82%，平均測定值（7.39±0.45）%。觀察組患者共48例，男性26例，女性22例；年齡26～54歲，平均年齡（38.03±2.35）歲；糖尿病病程2～9年，平均病程（5.15±1.01）年；糖化血紅蛋白測定值6.08%～8.80%，平均測定值（7.41±0.52）%。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)濰坊眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過相關(guān)檢查確診為糖尿病視網(wǎng)膜病變，符合《糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識》[3]標(biāo)準(zhǔn)，且合并黃斑水腫；②符合手術(shù)治療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他玻璃體視網(wǎng)膜病變；②合并白內(nèi)障、玻璃體混濁等；③合并精神方面疾病。

1.2 治療方法 為對照組患者選擇全視網(wǎng)膜光凝手術(shù)（PRP）方案，均有同一名臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)師負(fù)責(zé)主導(dǎo)操作。在手術(shù)開始前30 min針對患側(cè)眼球使用散瞳藥物，待散瞳成功后，給予眼球表面浸潤性麻醉處理。手術(shù)中針對黃斑病灶所在區(qū)域?qū)嵤└駯攀焦饽委焄設(shè)備為眼科激光光凝儀（天津邁達(dá)醫(yī)學(xué)科技股份有限公司，型號：MD-960）]，設(shè)備光斑直徑設(shè)定為100 μm；輸出能量設(shè)定在100～150 mW間；曝光時間設(shè)定為0.1～0.2 s，在眼球表面形成的光斑為Ⅰ級，照射點需間隔1個光斑直徑的間隔照射，避免連續(xù)照射。非黃斑區(qū)域同樣實施格柵式光凝治療，設(shè)備光斑直徑設(shè)定為300 μm；輸出能量設(shè)定為150～280 mW；曝光時間設(shè)定為0.2～0.3 s，所產(chǎn)生的光斑應(yīng)控制在Ⅱ級至Ⅲ級，照射點需間隔1個光斑直徑的間隔照射，避免連續(xù)照射。針對已經(jīng)出現(xiàn)新生血管和無血液灌注的區(qū)域，治療時設(shè)備參數(shù)同非黃斑區(qū)完全一致，但照射時可將間隔距離縮減至0.5個光斑直徑。所有患者視網(wǎng)膜光斑照射點總量均需嚴(yán)格控制，需保持在2 000個至2 300個之間。

為觀察組患者選擇PRP聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)藥物注射的治療方案，其中PRP的操作方法和對照組完全相同。注射藥物則選擇阿柏西普[Vetter Pharma-Fertigung GmbH amp; Co. KG（德國），注冊證號S20180010，規(guī)格：40 mg/mL]，在手術(shù)前3 d需開展感染預(yù)防治療，使用左氧氟沙星滴眼液（參天制藥株式會社能登工廠，國藥準(zhǔn)字J20100046，規(guī)格：5 mL∶24.4 mg），于患側(cè)眼球單次給藥2滴至3滴，每天給藥4次，連續(xù)給藥3 d后方可開展后續(xù)治療。玻璃體腔內(nèi)藥物注射均有同一醫(yī)師完成，可為PRP手術(shù)醫(yī)師。藥物治療需在PRP術(shù)后開展，入針位置選擇在患側(cè)眼顳的上緣，距離眼角膜邊緣3.5 mm，入針角度和鞏膜保持90°垂直狀態(tài)。經(jīng)由瞳孔對針頭位置進(jìn)行觀察，確認(rèn)到達(dá)玻璃體腔內(nèi)后，向內(nèi)部注射阿柏西普制劑，每名患者給藥量控制在0.05 mL（其中包含藥物2 mg）。給藥完畢后將針頭退出，在患側(cè)眼球上涂抹妥布霉素地塞米松眼膏（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020496，規(guī)格：3 g），并以紗布覆蓋后常規(guī)包扎。手術(shù)結(jié)束后，患者仍需連續(xù)3 d給予患側(cè)眼球抗感染治療，藥物仍為左氧氟沙星滴眼液，給藥方式也與術(shù)前完全相同。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前后視力、眼壓指標(biāo)檢測。通過視力表對兩組患者治療前后最佳矯正視力進(jìn)行檢測；通過掃描儀（大連成者科技有限公司，型號：OCTTM3000）檢測兩組患者治療前后黃斑中心凹陷度；通過非接觸眼壓計（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號：SW-5000）檢測兩組患者治療前后眼壓，對比組間統(tǒng)計學(xué)差異。②并發(fā)癥觀察。觀察各組患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的具體表現(xiàn)，如高眼壓、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜剝離等，計算總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 以SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，[例（%）]作為計數(shù)資料結(jié)果記錄采取的標(biāo)準(zhǔn)格式，行χ²檢驗；（x±s）作為計量資料結(jié)果記錄采取的標(biāo)準(zhǔn)格式，行t檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后視力、眼壓指標(biāo)對比 治療后，觀察組患者最佳矯正視力、黃斑中心凹陷度、眼壓測定結(jié)果均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），如表1所示。

2.2 兩組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生情況對比 觀察組患者術(shù)后出現(xiàn)高眼壓等并發(fā)癥的總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），如表2所示。

3 討論

糖尿病屬于典型的慢性代謝障礙類病變，其會導(dǎo)致體內(nèi)葡萄糖難以被有效分解，從而使血液長時間處于血糖濃度過高的狀態(tài)下，還會刺激脂類物質(zhì)的異常代謝，進(jìn)一步引起循環(huán)系統(tǒng)高黏稠狀態(tài)。高血糖狀態(tài)下多余的糖類物質(zhì)會與血紅蛋白結(jié)合，形成糖化血紅蛋白，使血液攜氧能力下降，組織長期處于缺氧、缺血狀態(tài)便會引起各類病變[4]。糖尿病發(fā)展至中晚期階段有較高概率引起視網(wǎng)膜病變，該病癥便是由于視網(wǎng)膜組織長期處于缺血缺氧狀態(tài)后引起的，使得視網(wǎng)膜組織中多種細(xì)胞因子的合成和分泌平衡被打破，促血管生長因子的合成量大幅增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的通透性增加、內(nèi)皮遷移生長嚴(yán)重，視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管數(shù)量增多，大量血管內(nèi)物質(zhì)滲透至組織間隙當(dāng)中，使視網(wǎng)膜出現(xiàn)水腫癥狀，其中較為嚴(yán)重者會出現(xiàn)重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變。病情進(jìn)一步發(fā)展，過量的細(xì)胞外液會在黃斑區(qū)域發(fā)生聚集，從而合并黃斑水腫癥狀，如不能及時緩解，則視網(wǎng)膜光源感受功能便會大幅下降，最終引發(fā)視力不可逆的衰退[5-6]。

隨著國內(nèi)視網(wǎng)膜光凝技術(shù)的不斷革新和完善，使得PRP術(shù)式的應(yīng)用范圍得到了有效擴展。該手術(shù)方式可有效控制視網(wǎng)膜外部組織對氧氣的消耗量，在低供氧的狀態(tài)下保證視網(wǎng)膜自身的氧氣供給量。同時，還可以有效緩解非增殖性視網(wǎng)膜病變的效果。但根據(jù)臨床研究顯示，如僅采取PRP干預(yù)，則無法有效緩解合并的黃斑水腫癥狀，并且視網(wǎng)膜激光的刺激下還會使周圍組織出現(xiàn)炎性病變，雖然國內(nèi)推薦以分次PRP手術(shù)緩解這一問題，但仍無法從根本上解決問題[7-8]。

從病理學(xué)角度分析，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是導(dǎo)致黃斑水腫的重要誘因之一，同時VEGF也能夠?qū)υ械拿?xì)血管造成影響，增加視網(wǎng)膜內(nèi)毛細(xì)血管的通透性，導(dǎo)致物質(zhì)被外滲至細(xì)胞間。而這些滲出液便是引起黃斑水腫的最根本原因，滲出率越高，則水腫程度也越嚴(yán)重。因此在臨床治療糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫時，需開展抗VEGF的干預(yù)，尤其是對其中的VEGF-A、VEGF-B等亞型的因子的抑制，以便更好地緩解黃斑水腫的癥狀[9]。阿柏西普則屬于VEGF抑制劑的一種，其能夠?qū)w內(nèi)所有形式的VEGF-A給予有效抑制，同時還可以降低胎盤生長因子（PIGF）的合成和分泌量。該藥物的有效成分能夠與此類內(nèi)源性的細(xì)胞因子相關(guān)配體結(jié)合，從而降低其受體的活性，降低因子與受體之間的結(jié)合率，以控制視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管的生長速度和數(shù)量，并控制血管外壁的通透性。阿柏西普最早是使用DNA重組技術(shù)，經(jīng)過對中國小型倉鼠卵巢細(xì)胞的重組生產(chǎn)，繼而產(chǎn)生人VEGF受體1和受體2的細(xì)胞片段，再與人IgG1Fc段融合蛋白結(jié)合，從而制成的人工合成藥物。在使用前將該制劑配制為等滲溶液形式，直接向眼球的玻璃體腔內(nèi)注射，即可完成治療操作。但在實際應(yīng)用時需要注意，由于該藥物的操作方式為玻璃體腔內(nèi)給藥，在有創(chuàng)刺激下可能會引起炎癥，所以如患者自身合并眼內(nèi)炎癥，則需先行處理后再行給藥，以免加重病情。在給藥后的60 min內(nèi)患者的眼壓會快速升高，而這也是其他VEGF抑制劑類藥物的共同不良反應(yīng)，不同藥物間眼壓升高持續(xù)時間也有所不同，因此需要在給藥后持續(xù)對患者的眼壓情況進(jìn)行監(jiān)測，以便更好地應(yīng)對。臨床也證明在使用阿柏西普后有概率發(fā)生眼動脈栓塞的情況，也需在給藥后對血壓進(jìn)行監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)異常波動需及時處理。

此次研究結(jié)果顯示，觀察組患者在接受全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療前于玻璃體腔注射阿柏西普藥液后，最佳矯正視力、黃斑中心凹陷度、眼壓均低于對照組，此兩項研究結(jié)果與李爽等[10]試驗結(jié)果相一致。由此推論，觀察組治療方案能夠調(diào)節(jié)患者最佳矯正視力，同時不增長眼壓。這是由于玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普藥物能夠直接結(jié)合VEGF-A、PIGF的可溶性誘餌受體發(fā)生結(jié)合，從而抑制其與本身的受體結(jié)合，從而阻斷這兩種細(xì)胞因子的功能途徑，有效抑制視網(wǎng)膜中新生血管的生長，從而改善患者視力。盡管注射該藥物后患者60 min內(nèi)眼壓有所升高，但在可控范圍內(nèi)，不對治療效果造成影響。另外，觀察組患者治療后出現(xiàn)并發(fā)癥總發(fā)生率明顯低于對照組，證實觀察組治療方式能夠有效減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，這是由于通過玻璃體腔注射阿柏西普形成保護(hù)，提高手術(shù)安全性。

綜上所述，臨床治療重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫患者可在全視網(wǎng)膜光凝術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合玻璃體腔注射阿柏西普方案，具有調(diào)節(jié)患者眼壓，減少并發(fā)癥的優(yōu)點，值得運用。

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