膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b對(duì)宮頸人乳頭瘤病毒持續(xù)感染患者血清學(xué)指標(biāo)的影響

【摘要】目的 探討宮頸人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染患者血清白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-4、干擾素（IFN）-γ水平在膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b治療方案下的變化。方法 選取2021年6月至2022年6月岷縣婦幼保健院收治的50例宮頸HPV持續(xù)感染患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（25例）和觀察組（25例）。所有患者入院后均進(jìn)行常規(guī)治療，于此基礎(chǔ)上，對(duì)照組于治療方案中加入重組人干擾素α2b栓，持續(xù)治療3個(gè)月。于對(duì)照組的治療方案基礎(chǔ)上，觀察組再加入膦甲酸鈉氯化鈉注射液，持續(xù)治療2周。并于治療后第1、3個(gè)月進(jìn)行復(fù)查。比較兩組患者臨床療效，HPV病毒載量，IL-2、IL-4、IFN-γ水平，宮頸炎評(píng)分。結(jié)果 治療后，觀察組患者的臨床總有效率與對(duì)照組相比較高（Plt;0.05）；與治療前比，治療后兩組HPV病毒載量均逐漸降低，且觀察組治療后1、3個(gè)月HPV病毒載量均低于對(duì)照組（Plt;0.05）；治療后兩組患者血清IL-2、IFN-γ水平升高，且觀察組高于對(duì)照組，IL-4與各項(xiàng)宮頸炎評(píng)分及總分均降低，且觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論 宮頸HPV持續(xù)感染患者以重組人干擾素α2b栓聯(lián)合膦甲酸鈉的治療方案進(jìn)行治療能夠降低HPV病毒載量，改善由于Th1/Th2失衡所造成的免疫失調(diào)，從而抑制宮頸炎癥，進(jìn)一步優(yōu)化了治療效果。

【關(guān)鍵詞】宮頸乳頭瘤病毒；重組人干擾素α2b；膦甲酸鈉；白細(xì)胞介素；干擾素

中圖分類號(hào)：R711.74 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2096-2665.2023.14.00.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.14.016

人乳頭瘤病毒（HPV）多通過性生活或密切接觸進(jìn)行傳播，臨床癥狀表現(xiàn)為尋常疣及生殖器疣等，長期感染容易引發(fā)尖銳濕疣或癌變[1]。絕大部分宮頸癌患者的病變組織中均發(fā)現(xiàn)有HPV高危型感染證據(jù)，也因此明確了宮頸癌癌癥病因[2]。目前，國內(nèi)對(duì)于宮頸HPV持續(xù)感染患者主要以生活干預(yù)及藥物治療為主[3]。生活干預(yù)主要通過調(diào)整患者生活節(jié)奏，并規(guī)律性生活，旨在增強(qiáng)患者自身免疫力，依靠自身免疫系統(tǒng)清除體內(nèi)病毒，療效并不十分顯著，因此多合并藥物治療。重組人干擾素α2b臨床常用于由各種病毒感染所導(dǎo)致的宮頸上皮瘤變、尖銳濕疣、帶狀皰疹等疾病，但其不良作用較為嚴(yán)重，且并不能直接治療宮頸HPV持續(xù)感染[4]。膦甲酸鈉主要通過抑制病毒DNA多聚酶及逆轉(zhuǎn)錄酶以達(dá)到降低病毒活性的目的，雖然已被應(yīng)用于抗HPV治療，但其治療機(jī)制目前尚不完全明確[5]。本研究選取宮頸HPV持續(xù)感染患者作為研究對(duì)象，以探尋膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b這一治療方案對(duì)患者血清指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6月至2022年6月岷縣婦幼保健院收治的50例宮頸HPV持續(xù)感染患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（25例）和觀察組（25例）。其中觀察組患者年齡28～43歲，平均年齡（34.25±3.27）歲；病程10～17個(gè)月，平均病程（14.25±1.43）個(gè)月。對(duì)照組患者年齡27～42歲，平均年齡（34.05±3.36）歲；病程11～18個(gè)月，平均病程（14.35±1.31）個(gè)月。兩組患者一般資料比較（Pgt;0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。岷縣婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對(duì)本研究進(jìn)行詳細(xì)審核并已批準(zhǔn)進(jìn)行。所參與本次臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象均對(duì)本次試驗(yàn)內(nèi)容知曉并同意參與本次研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《2010年美國疾病控制中心人乳頭瘤病毒感染治療指南》[6]中與宮頸HPV持續(xù)感染相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診；②HPV感染為陽性，且確認(rèn)為同一亞型，感染次數(shù)gt;2次，持續(xù)時(shí)間1年以上；③宮頸完整者；④經(jīng)活檢排除宮頸癌者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有生殖道炎癥者；②合并自身免疫性疾病者；③藥物不耐受或過敏者等。

1.2 治療方法 常規(guī)治療為所有患者入院后的統(tǒng)一基礎(chǔ)治療方案：對(duì)患者進(jìn)行生活干預(yù)，包括作息調(diào)整，改正不良生活習(xí)慣，并保證規(guī)律性生活，同時(shí)堅(jiān)持使用避孕套，并避免多個(gè)性伴侶。于基礎(chǔ)治療方案上，對(duì)照組增加重組人干擾素α2b栓[安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20020103，規(guī)格：10萬IU/粒]，于睡前置于陰道后穹隆接近宮頸口處，1粒/次，隔天1次，持續(xù)治療3個(gè)月。在對(duì)照組治療方案上，觀察組進(jìn)一步增加膦甲酸鈉氯化鈉注射液[遠(yuǎn)大生命科學(xué)（武漢）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066684，規(guī)格：250 mL∶膦甲酸鈉3.0 g+氯化鈉2.25 g]，劑量個(gè)體化，推薦40 mL/次，每隔8 h或12 h進(jìn)行1次靜脈滴注，持續(xù)治療2周。并于治療后第1、3個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效，治療后，參考《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]對(duì)臨床療效進(jìn)行比較：宮頸柱狀上皮異位處完全消失，可判定為痊愈；宮頸柱狀上皮異位處面積較治療前縮小（縮小≥50%），可判定為顯效；宮頸柱狀上皮異位處面積較治療前縮小（縮小范圍lt;50%），可判定為有效；經(jīng)治療后宮頸柱狀上皮異位處面積無任何改變，可判定為無效。100%-無效率=總有效率。②HPV病毒載量，于患者治療前及治療后1、3個(gè)月以無菌生理鹽水對(duì)患者宮頸口及宮頸表面進(jìn)行沖洗，并取4 mL灌洗液進(jìn)行離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，時(shí)間為10 min），取上清液以第二代雜交捕獲法對(duì)HPV病毒載量進(jìn)行檢測。③白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-4、干擾素（IFN）-γ水平，在患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集血液約3 mL（靜脈血），靜置待其凝固后，通過離心機(jī)離心（3 000 r/min、15 min為參數(shù)設(shè)置）處理得到血清，檢測血清IL-2、IL-4、IFN-γ水平，檢測方法：酶聯(lián)免疫吸附法。④宮頸炎評(píng)分，以岷縣婦幼保健院婦科自制量表，在患者治療前及治療后3個(gè)月進(jìn)行宮頸炎評(píng)分，包括糜爛面大?。偡?2分）、炎癥程度（總分12分）及陰道清潔程度（總分2分），總分26分，患者得分越高，則宮頸炎越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 20.0軟件統(tǒng)計(jì)。用t檢驗(yàn)分析HPV病毒載量、血清IL-2、IL-4、IFN-γ水平以及宮頸炎評(píng)分等計(jì)量資料，表示形式為（x±s）；用χ²檢驗(yàn)分析臨床療效等計(jì)數(shù)資料，表示形式為[例（%）]。Plt;0.05表示數(shù)據(jù)之間存在顯著性差異，有意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組患者的臨床總有效率與對(duì)照組相比更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者HPV病毒載量比較 與治療前比，治療后兩組患者HPV病毒載量均呈逐漸降低趨勢，且觀察組治療后1、3個(gè)月HPV病毒載量均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清IL-2、IL-4、IFN-γ水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清IL-2、IFN-γ水平升高，且觀察組高于對(duì)照組，IL-4水平降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者宮頸炎評(píng)分比較 與治療前比，治療后兩組患者各項(xiàng)宮頸炎評(píng)分及總分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表4。

3 討論

宮頸HPV感染是一種由于HPV病毒感染所引起的疾病，根據(jù)感染病毒分型不同分為高危型與低危型，但病毒感染并不代表女性一定會(huì)出現(xiàn)疾病，多數(shù)女性感染HPV后8～10個(gè)月病毒便會(huì)自行消失，但也有部分女性會(huì)呈現(xiàn)持續(xù)性感染狀態(tài)，低危型感染持續(xù)容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)尖銳濕疣，而高危型持續(xù)感染則會(huì)增加患者子宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，均會(huì)對(duì)其日常生活及生命安全造成不良影響[5]。常規(guī)治療主要通過生活干預(yù)調(diào)節(jié)患者免疫功能，由先天的免疫反應(yīng)清除體內(nèi)HPV病毒，但由于持續(xù)性感染患者無法產(chǎn)生適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，因此多聯(lián)用藥物治療從而抑制病毒活性。

重組人干擾素α2b能夠與細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而誘導(dǎo)細(xì)胞生產(chǎn)多種抗病毒蛋白，一方面能夠抑制病毒繁殖，另一方面也能夠增強(qiáng)患者免疫功能，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能。膦甲酸鈉的藥物作用機(jī)制主要是通過與病毒的RNA/DNA聚合酶焦磷酸進(jìn)行結(jié)合，從而削弱干擾酶的活性，阻斷病毒合成、復(fù)制，同時(shí)可增強(qiáng)人體內(nèi)多種抗病毒基因活性，從而調(diào)節(jié)人體免疫能力，加強(qiáng)抗病毒效果[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的臨床總有效率與對(duì)照組相比較高；與治療前比，治療后兩組HPV病毒載量均呈逐漸降低趨勢，且觀察組治療后1、3個(gè)月HPV病毒載量均低于對(duì)照組，表明以膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b進(jìn)行治療能夠有效降低宮頸HPV病毒持續(xù)感染患者的HPV病毒載量，進(jìn)一步優(yōu)化治療效果。余慧等[9]研究結(jié)果顯示，重組人干擾素α2b栓聯(lián)合膦甲酸鈉治療能降低患者HPV病毒載量，療效較好，進(jìn)一步佐證了本次研究結(jié)果。

宮頸病變中“Th1/Th2漂移”是近年來臨床研究熱點(diǎn)，即腫瘤細(xì)胞發(fā)展過程中可直接加快Th1向Th2轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致Th1/Th2平衡失調(diào)，使患者免疫功能遭到破壞，誘發(fā)多種疾病。而IL-2及IFN-γ是由Th1分泌，IL-4是由Th2分泌，IL-4水平過高會(huì)降低Th1水平，進(jìn)而導(dǎo)致IL-2及IFN-γ水平下降。膦甲酸鈉可非競爭性地阻斷宮頸HPV病毒DNA多聚酶的磷酸鹽結(jié)合部位，并防止焦磷酸鹽從三膦酸去氧核苷中分離及病毒DNA鏈的延長，無需磷酸化也能夠非競爭性地對(duì)核苷酸底物形成抑制，對(duì)病毒環(huán)境形成破壞，從而改善Th1/Th2平衡。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者血清IL-2、IFN-γ水平升高，且觀察組高于對(duì)照組，IL-4水平與各項(xiàng)宮頸炎評(píng)分及總分降低，且觀察組低于對(duì)照組，表明以膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b進(jìn)行治療能夠有效抑制宮頸HPV病毒持續(xù)感染患者的宮頸炎癥，改善由于Th1/Th2失衡所造成的免疫失調(diào)，與弋文娟等[10]等的研究結(jié)果具有相似之處。

綜上所述，重組人干擾素α2b栓聯(lián)合膦甲酸鈉治療宮頸HPV持續(xù)感染患者能有效降低HPV病毒載量，改善免疫失調(diào)，從而抑制宮頸炎癥，進(jìn)一步優(yōu)化了治療效果，可臨床應(yīng)用。

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