重癥顱腦損傷術(shù)后顱內(nèi)感染患者應(yīng)用靜脈滴注聯(lián)合腦室內(nèi)注射美羅培南的效果觀察

【摘要】目的 探討靜脈滴注聯(lián)合腦室內(nèi)注射美羅培南治療對(duì)重癥顱腦損傷（severe traumatic brain in-jury，STBI）術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后的影響。方法 回顧性分析2021年7月至2022年6月濰坊市坊子區(qū)人民醫(yī)院收治的96例STBI術(shù)后顱內(nèi)感染患者的臨床資料，按治療方案將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組48例。所有患者均采取腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）治療，對(duì)照組行萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上行美羅培南治療，采取靜脈滴注+腦室內(nèi)注射雙途徑給藥方式，比較兩組治療效果。結(jié)果 觀察組患者顱內(nèi)感染治療總有效率高于對(duì)照組（Plt;0.05），腦脊液指標(biāo)改善幅度大于對(duì)照組（Plt;0.05），腦室外引流管留置時(shí)間與感染控制時(shí)間均短于對(duì)照組（均Plt;0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 STBI術(shù)后顱內(nèi)感染患者應(yīng)用靜脈滴注+腦室內(nèi)注射雙途徑美羅培南治療的作用顯著，可提升顱內(nèi)感染的治療效果，改善腦脊液指標(biāo)與感染癥狀，縮短引流管留置時(shí)間，且治療期間未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】重癥顱腦損傷；顱內(nèi)感染；雙途徑給藥；美羅培南

中圖分類號(hào)：R651.1+5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2096-2665.2023.14.00.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.14.007

顱內(nèi)感染是重型顱腦損傷（severe traumatic brain in-jury，STBI）患者手術(shù)治療后常見(jiàn)并發(fā)癥，感染后可見(jiàn)腦膨出、腦積水等癥狀，若不及時(shí)進(jìn)行救治，可危及生命。既往研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷患者術(shù)后顱內(nèi)感染主要與手術(shù)時(shí)間、營(yíng)養(yǎng)狀況、低蛋白血癥等有關(guān)。萬(wàn)古霉素是糖肽類抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌所致嚴(yán)重感染有良好療效，適用于腦膜炎、肺炎、敗血癥等患者。美羅培南是具有廣泛抗菌性的抗生素，在缺少病原學(xué)依據(jù)的情況下給藥，能夠盡快控制顱內(nèi)感染，避免癥狀加重。本研究圍繞美羅培南雙途徑給藥的臨床價(jià)值進(jìn)行分析，重點(diǎn)探討其對(duì)感染癥狀、腦脊液生化指標(biāo)的影響，以及給藥過(guò)程的安全性，以期為STBI患者顱內(nèi)感染的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021年7月至2022年6月濰坊市坊子區(qū)人民醫(yī)院收治的96例重癥顱腦損傷術(shù)后顱內(nèi)感染患者的臨床資料。根據(jù)顱內(nèi)感染治療方案，將其分為觀察組與對(duì)照組，每組48例。觀察組患者中，男性25例，女性23例；年齡24～45歲，平均年齡（31.48±5.73）歲；致傷原因：交通傷24例，高空墜落15例，其他9例。對(duì)照組患者中，男性24例，女性24例；年齡23～42歲，平均年齡（31.26±5.42）歲；致傷原因：交通傷26例，高空墜落14例，其他8例。兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)濰坊市坊子區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合STBI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②符合顱內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③入院后行開(kāi)顱手術(shù)治療；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等功能障礙；②存在免疫功能低下或凝血功能障礙等問(wèn)題；③合并惡性腫瘤等嚴(yán)重疾??；④有本研究所用藥品禁忌證者。

1.2 支持方法 所有患者術(shù)后72 h行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）支持治療，具體方法如下：經(jīng)鼻胃管給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑（華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020588，規(guī)格：500 mL）滴注，按30 kcal/（kg·d）標(biāo)準(zhǔn)控制攝入熱量，通過(guò)輸液泵控制速度，初始泵入速度20～50 mL/h，后續(xù)每隔6～24 h進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)個(gè)體胃腸道反應(yīng)，酌情調(diào)整泵注速度。第1 d泵入劑量為總所需劑量的1/4，后續(xù)每天增加1/4，直至達(dá)到全量標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)照組在營(yíng)養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上給予注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（Eli Lilly Japan K.K， Seishin Laboratories，注冊(cè)證號(hào)BH20030375，規(guī)格：0.5 g）鞘內(nèi)注射，通過(guò)腰穿處緩慢注射20 mg，2次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用注射用美羅培南（海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056330，規(guī)格：0.25 g）治療，采用靜脈滴注+腦室內(nèi)注射雙途徑給藥方式：①1.0 g美羅培南溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，行靜脈滴注；②20 mg美羅培南溶于2 0mL 0.9%氯化鈉注射液，經(jīng)腦室外引流管注入，持續(xù)1 h，結(jié)束后引流管夾閉2 h。根據(jù)患者的感染情況確定用藥頻率，1～2次/d。拔管與停藥標(biāo)準(zhǔn)：①腦膜刺激征消失，相關(guān)體征及臨床指標(biāo)恢復(fù)正常；②復(fù)查腦部CT，提示未合并腦出血。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療14 d后感染治療的有效率。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：感染癥狀消失，腦膜刺激征陰性，生化指標(biāo)恢復(fù)或明顯改善，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性即為顯效；感染癥狀消失或明顯改善，但至少2項(xiàng)生化指標(biāo)未恢復(fù)即為有效；癥狀無(wú)改善或加重即為無(wú)效?？傆行?[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。②比較兩組患者治療前、治療14 d后腦脊液高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、葡萄糖、晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）。檢測(cè)腦脊液標(biāo)本均為腰椎穿刺時(shí)所留，WBC采用顯微鏡計(jì)數(shù)法，葡萄糖采用己糖激酶定量法進(jìn)行檢測(cè)，HMGB-1、RAGE采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，檢測(cè)前對(duì)標(biāo)本（5 mL）進(jìn)行離心處理，3 000 r/min條件下離心5 min。③記錄兩組患者的腦室外引流管留置時(shí)間與感染控制時(shí)間。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、注射部位不適、血小板計(jì)數(shù)減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，用χ²檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（x±s）表示，用t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者顱內(nèi)感染治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腦脊液生化指標(biāo)比較 干預(yù)后，兩組患者HMGB-1、WBC、葡萄糖、RAGE指標(biāo)均有明顯改善，且觀察組HMGB-1、WBC、RAGE均低于對(duì)照組，葡萄糖高于對(duì)照組（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者相關(guān)時(shí)間指標(biāo)比較 觀察組患者腦室外引流管留置時(shí)間與感染控制時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

STBI患者神經(jīng)系統(tǒng)的損傷較嚴(yán)重，經(jīng)急診手術(shù)治療后，有部分患者可并發(fā)顱內(nèi)感染，增加救治難度與死亡風(fēng)險(xiǎn)。王琪等[5]研究發(fā)現(xiàn)，STBI繼發(fā)顱內(nèi)感染患者的預(yù)后主要與持續(xù)昏迷、長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)高熱、合并糖尿病、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣等有關(guān)。加強(qiáng)危險(xiǎn)因素的早期預(yù)防，繼發(fā)感染后盡快采取抗感染治療措施，促進(jìn)高熱等相關(guān)癥狀的緩解，對(duì)患者預(yù)后改善有積極作用。萬(wàn)古霉素糖肽類抗生素，在多種革蘭氏陽(yáng)性菌所致感染疾病中有重要應(yīng)用價(jià)值，臨床證實(shí)，經(jīng)鞘內(nèi)注射方式給藥后，顱內(nèi)感染患者的癥狀及顱內(nèi)壓、蛋白定量等均可得到有效恢復(fù)[6]。但單純給予萬(wàn)古霉素治療也存在明顯局限性，即部分致病菌的敏感度較差，用藥后感染癥狀的控制效果欠佳。EN是改善STBI患者預(yù)后的重要方法，周德仲等[7]研究發(fā)現(xiàn)，STBI患者早期采用EN，有利于抑制相關(guān)炎癥反應(yīng)，改善胃腸耐受情況，并促進(jìn)病情改善。美洛培南為新一代碳青霉烯類抗生素，具有廣譜殺菌作用，對(duì)革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽(yáng)性菌均可達(dá)到其作用靶點(diǎn)，理論上可彌補(bǔ)單純行萬(wàn)古霉素治療的局限性，且有研究[8]對(duì)其在顱內(nèi)感染中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行分析，將美洛培南與萬(wàn)古霉素聯(lián)用，具有一定的可行性。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療方案對(duì)患者的感染癥狀有良好控制效果，且在縮短用藥時(shí)間、留管時(shí)間與改善腦脊液生化指標(biāo)等方面也有獲益。

本研究中，觀察組顱內(nèi)感染治療的總有效率高于對(duì)照組，提示在EN與萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射治療的基礎(chǔ)上，采用雙途徑美洛培南治療，有助于改善顱內(nèi)感染的整體療效。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，觀察組患者腦脊液HMGB-1、WBC、RAGE均低于對(duì)照組，葡萄糖高于對(duì)照組。HMGB-1與RAGE是既往STBI患者術(shù)后顱內(nèi)感染監(jiān)測(cè)的常用指標(biāo)，繼發(fā)顱內(nèi)感染后患者腦脊液的HMGB-1與RAGE表達(dá)水平均升高，且數(shù)值異常變化與顱內(nèi)感染的嚴(yán)重程度之間可能存在關(guān)聯(lián)。經(jīng)聯(lián)合治療后，觀察組患者HMGB-1、RAGE明顯下降，提示美羅培南+萬(wàn)古霉素聯(lián)合用藥方案以及美洛培南的雙途徑給藥方式，對(duì)顱內(nèi)感染的防治有積極作用。在STBI患者抗感染治療期間，用藥時(shí)間及感染癥狀的控制情況是需要密切關(guān)注的問(wèn)題。其中，腦室外引流管留置時(shí)間與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，留置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可增加腦脊液漏出風(fēng)險(xiǎn)，且可能加重感染，術(shù)后密切監(jiān)測(cè)腦室引流情況，根據(jù)患者的實(shí)際情況采取防治方法，避免留置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，是管道管理的目標(biāo)之一；盡快控制患者的感染癥狀，避免長(zhǎng)時(shí)間高熱狀態(tài)，對(duì)改善預(yù)后有積極作用。從預(yù)防并發(fā)癥以及改善預(yù)后角度考慮，在選取繼發(fā)感染患者的抗感染治療方案時(shí)，應(yīng)傾向于有縮短留置時(shí)間、快速控制感染癥狀等優(yōu)勢(shì)的治法。本研究中，觀察組患者感染控制時(shí)間均明顯更短，且腦室外引流管留置時(shí)間也有獲益。因此，臨床實(shí)踐中，對(duì)顱內(nèi)感染癥狀較嚴(yán)重的STBI患者，在排除用藥禁忌證及雙途徑給藥限制條件的情況下，可優(yōu)先選用萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射+雙途徑美洛培南方案。

用藥安全性是聯(lián)合用藥需重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。本研究涉及雙途徑給藥，利用腦室外引流管進(jìn)行腦室內(nèi)注射治療，腦脊液中藥物濃度可快速提升，達(dá)到有效藥物濃度后可發(fā)揮穩(wěn)定的抑菌作用，從而避免血-腦屏障對(duì)給藥后藥物濃度、起效時(shí)間產(chǎn)生的負(fù)面影響；配合靜脈給藥方式，可穩(wěn)定腦脊液中藥物濃度，發(fā)揮持久作用。但實(shí)際用藥過(guò)程中，仍需關(guān)注雙途徑給藥的安全性，以及美羅培南與萬(wàn)古霉素聯(lián)用是否增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，兩組患者均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為注射部位不適或輕度胃腸道反應(yīng)，另對(duì)照組有1例出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，對(duì)比兩組不良反應(yīng)的總體發(fā)生率，無(wú)明顯差異，提示聯(lián)合用藥的安全性良好，與既往研究[9]結(jié)論基本一致。但本研究也存在局限性，所有結(jié)論均基于單中心、小樣本的回顧性分析，結(jié)果可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，且未對(duì)聯(lián)合治療縮短引流管留置時(shí)間、改善腦脊液葡萄糖等指標(biāo)的具體機(jī)制進(jìn)行深入分析，后續(xù)有必要開(kāi)展大樣本前瞻性研究，對(duì)雙途徑給藥以及兩藥聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)、獲益進(jìn)行深入討論。

綜上所述，STBI患者急診術(shù)后早期給予EN，出現(xiàn)顱內(nèi)感染后，及時(shí)完善相關(guān)檢查，排除用藥禁忌后行“萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射+雙途徑美洛培南”治療，可提升顱內(nèi)感染的整體治療效果，改善腦脊液相關(guān)臨床指標(biāo)，縮短引流管留置時(shí)間與感染控制時(shí)間，且用藥過(guò)程的安全性良好。

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