泰拉霉素注射液對人工感染3 種豬細菌性呼吸道疾病的臨床藥效研究常

摘要：為客觀、科學(xué)地評價泰立達（10%泰拉霉素注射液）對人工感染副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌的臨床藥效。本試驗選取40頭35～50 日齡健康三元雜交斷奶仔豬，分別人工感染副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌，當(dāng)各組試驗豬出現(xiàn)各病的臨床特征時，給予泰立達和同類進口藥物治療，并通過臨床觀察表現(xiàn)、死亡率、治愈率和有效率等療效指標(biāo)進行臨床評價。結(jié)果表明，泰立達用藥后18～30 h即可明顯緩解癥狀，體溫恢復(fù)正常，痊愈時間均在給藥后78 h內(nèi)，無一例死亡，全部治愈，結(jié)果與同類進口藥物基本一致，死亡率均顯著低于感染對照組，成活率顯著高于感染對照組；本試驗表明，泰立達可完全快速、有效治療由副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌所引發(fā)的豬呼吸道性疾病，臨床中可有效替代同類進口產(chǎn)品，因此是控制此類疾病的優(yōu)選高效藥物。

關(guān)鍵詞：泰拉霉素；同類進口產(chǎn)品；細菌人工感染；臨床藥效

豬呼吸道疾病綜合征（Porcine respiratory disease complex，PRDC）是由多病因、多病原和環(huán)境條件相互影響和相互作用下進而導(dǎo)致豬只機體產(chǎn)生一系列呼吸道性疾病的綜合征總稱，具有復(fù)雜性、群發(fā)性、易復(fù)發(fā)和難以根除等特點，發(fā)病率和死亡率均較高，還可明顯造成飼料轉(zhuǎn)化率顯著降低，豬群生長發(fā)育緩慢，推遲出欄時間等，嚴(yán)重影響豬場經(jīng)濟效益[1]。PRDC 的主要誘發(fā)因素除病毒、支原體、氣候及管理條件等因素外，細菌性感染也是重要原因之一[2]，臨床上尤其以副豬嗜血桿菌、傳染性胸膜肺炎放線桿菌和巴氏桿菌等3種病原最為常見，盡管均有商品化疫苗可供免疫，但均不足以預(yù)防感染和疫情發(fā)生。當(dāng)前控制3 種疫病最為有效的措施依然是通過青霉素類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物進行防治[3-5]。但由于多年來不規(guī)范濫用藥物，致使其耐藥性逐漸增強，進而導(dǎo)致臨床藥效顯著下降，因而尋求一種更為有效的抗菌藥物在臨床治療中尤為迫切和重要。

泰拉霉素（Tulathromycin）是一種大環(huán)內(nèi)酯類動物專用型抗生素，能夠選擇性的穿透革蘭氏陰性菌病原體，具有高效的殺菌和抑菌作用，給藥后可從注射點位快速釋放并在肺內(nèi)達到抑菌濃度，加之其獨特的藥物代謝動力學(xué)模式提供了超長有效時間，故而單次給藥就可以作用整個療程[6]，因此對導(dǎo)致豬呼吸道疾病的常見細菌性病原體具有良好功效，在國外多被用于治療副豬嗜血桿菌、傳染性胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、波氏桿菌和豬肺炎支原體等引起的豬呼吸道疾病[7]。為了客觀、科學(xué)地評價泰拉霉素注射液對副豬嗜血桿菌、傳染性胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌等3 種常見細菌所致呼吸系統(tǒng)疾病的臨床效果，本研究以人工感染3種細菌的病豬為研究對象，開展受試藥物泰拉霉素注射液的臨床藥效學(xué)研究，綜合評價其臨床療效，為其臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 藥物

10%泰拉霉素注射液（泰立達）由山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司研發(fā)和提供，是國內(nèi)首家獲農(nóng)業(yè)農(nóng)村部評審批準(zhǔn)的泰拉霉素注射液，批準(zhǔn)文號：獸藥字150077169。

1.2 菌株、儀器、試劑

副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌等菌株均由河南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物疫病診斷中心提供，凍干菌種開啟后經(jīng)培養(yǎng)基復(fù)壯，分離純化，根據(jù)計數(shù)結(jié)果決定菌液稀釋倍數(shù)，制備含菌量為1伊1010CFU/mL 的細菌懸液，4 益凍存?zhèn)溆?；用于培養(yǎng)、鑒定3 種細菌的各類常規(guī)試劑和儀器等均由河南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物疫病診斷中心提供。

1.3 實驗動物

35耀50 日齡健康三元雜交斷奶仔豬40 頭，購于義馬市畜牧養(yǎng)殖培育中心，出生后均未接種副豬嗜血桿菌疫苗、豬傳染性胸膜肺炎疫苗及豬肺疫疫苗。試驗前按常規(guī)飼養(yǎng)，自由采食不含任何抗菌藥物的全價配合飼料。人工感染前觀察3 d，重點觀察豬群的呼吸及采食情況，同時從鼻腔黏膜采樣均未分離出副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌，且樣品PCR鑒定為陰性時，方可開展動物試驗。其中副豬嗜血桿菌的PCR鑒定方法參考國標(biāo)《副豬嗜血桿菌PCR方法（NY/T2417—2013）》，擴增的目的片段長度為1090bp；豬胸膜肺炎放線桿菌的PCR方法由本實驗室建立[8]，擴增的目的片段長度為475 bp；豬巴氏桿菌的PCR方法參考國標(biāo)《豬巴氏桿菌診斷技術(shù)（NY/T564—2016）》，擴增的目的片段長度為460bp。

1.4 方法

1）臨床療效試驗。將40 頭試驗豬隨機分組，具體分組情況見表1，其中4頭健康對照組的豬為通用對照。各試驗組分別予以副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌人工感染試驗。當(dāng)試驗豬體溫平均升高超過1耀2 益，并逐步出現(xiàn)精神沉郁、咳嗽、喘氣、犬坐等不同臨床癥狀時給予藥物治療，觀察效果并記錄。

2）療效評價指標(biāo)。淤臨床表現(xiàn)。測定各組試驗豬攻毒前、后的體溫情況，同時觀察精神狀態(tài)、食欲、皮膚變化、糞便、呼吸等臨床表現(xiàn)并記錄；于死亡率。整個試驗期內(nèi)各組若出現(xiàn)副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌的典型癥狀并死亡，剖檢具有特征性病變，并從病料中分離出相應(yīng)細菌進行分子鑒定，即判定為感染死亡，根據(jù)各組死亡數(shù)計算死亡率；盂治愈率。整個試驗期內(nèi)各組用藥后臨床癥狀消失，精神、食欲、體溫等恢復(fù)正常，均判定為治愈，根據(jù)每組治愈數(shù)計算其治愈率；榆有效率。藥物治愈的豬及用藥后感染豬的咳喘、呼吸困難、體溫升高、食欲降低等臨床癥狀與感染對照組相比明顯減輕或消失，均判定有效，根據(jù)每組有效數(shù)計算有效率。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀和剖檢變化

1）副豬嗜血桿菌組。各組豬人工感染2 h后開始出現(xiàn)精神萎頓，體溫升高，厭食，6 h 時部分豬出現(xiàn)體毛零亂、呼吸輕微急促、跛行且不愿走動，臥地或犬坐（圖1-A），此時按表1 要求給藥；感染對照組6 h后除出現(xiàn)上述癥狀，個別豬還出現(xiàn)共濟失調(diào)，24 h左右2頭豬出現(xiàn)死亡（圖1-B），其余2 頭存活至試驗期末。將病死豬剖檢，可見全身廣泛性漿膜炎（圖1-C），尤其以心包膜、胸膜、腹膜、腸漿膜和肝臟最為嚴(yán)重。取鼻拭子、肺、肝和淋巴結(jié)等病料經(jīng)實驗室檢測可分離到副豬嗜血桿菌（圖2-A、圖2-B），且PCR鑒定結(jié)果為陽性（圖2-C）。

2）豬胸膜肺炎放線桿菌組。人工感染后2 h左右體溫升高，6 h左右各組病豬開始出現(xiàn)精神極度沉郁，體溫升高，食欲減退，呼吸急促，呆立或臥地或呈犬坐式（圖3-A），不愿走動，張口呼吸，此時按表1 要求給藥；24 h左右時感染對照組豬則出現(xiàn)張口伸舌，最后口鼻流白色泡沫（圖3-B），至36 h左右全部死亡。對死亡豬剖檢，主要眼觀病變?yōu)榉纬鲅⑺[呈紫紅色（圖3-C），肺間充斥血色膠凍樣液體，胸腔內(nèi)有纖維素性滲出物（圖3-D），心包內(nèi)有多量不透明淡黃色液體。取肺、肝和淋巴結(jié)等病料經(jīng)實驗室檢測可分離到豬胸膜肺炎放線桿菌（圖4-A、圖4-B），且PCR鑒定結(jié)果為陽性（圖4-C）。

3）豬巴氏桿菌組。人工感染后6 h左右體溫升高，12 h左右各組病豬突然發(fā)病，精神不振，氣喘，有短而干的咳嗽，呼吸困難，扎堆并有犬坐姿勢（圖5-A），初期便秘，糞便干燥，后期出現(xiàn)腹瀉，皮膚發(fā)紅（圖5-B），此時按表1要求給藥；感染對照組隨著病程加長，其中3頭于攻毒后36 h左右死亡，1頭存活至試驗期末。對死亡豬剖檢，主要眼觀病變?yōu)榈湫蛿⊙Y癥狀，血液凝固不全，氣管內(nèi)可見泡沫狀黏液（圖5-C），肺明顯腫大，為鮮紅色，切面呈大理石樣（圖5-D），個別嚴(yán)重者胸膜和病肺發(fā)生粘連，胸腔和心包積液。取肺、肝和淋巴結(jié)等病料經(jīng)實驗室檢測可分離到巴氏桿菌（圖6-A、圖6-B），且PCR鑒定結(jié)果為陽性（圖6-C）。

2.2 療效評價

各試驗組在整個試驗期內(nèi)的死亡率、治愈率和有效率結(jié)果分別見表2-4。與感染對照組相比，泰立達和同類進口產(chǎn)品分別針對副豬嗜血桿菌、豬傳染性胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌感染豬進行治療時，用藥后18耀30 h均可明顯緩解癥狀，體溫恢復(fù)正常（圖7），痊愈時間均在給藥后78 h內(nèi)，全部治愈，二者療效結(jié)果基本一致且均顯著，差別僅在豬胸膜肺炎放線桿菌組中泰立達的痊愈時間為給藥后54 h，略快于進口產(chǎn)品給藥后的66 h，但差異不大。試驗結(jié)束時從鼻腔黏膜采樣均未分離出細菌，PCR 分子鑒定均為陰性（圖8）?？梢娞┝⑦_與進口產(chǎn)品均能完全抵抗副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌的攻擊，且能迅速減輕臨床癥狀，具有顯著的治療效果。整個試驗期內(nèi)健康對照組豬只均無任何異常。

3 討論

1）試驗結(jié)果表明，泰立達與同類進口產(chǎn)品均能有效、快速的治愈由副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌引起的豬呼吸道疾病，死亡率均顯著低于感染對照組，成活率顯著高于感染對照組，表明二者均是臨床上治療3種細菌性疫病的高效藥物。

2）自2020 年7 月1 日起，我國飼料行業(yè)正式邁入“飼料無抗”時代，在此背景下，環(huán)境依賴性細菌病如副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌頻發(fā)，死亡率飆升，而使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是目前的主要防控手段之一。近年來已在獸醫(yī)臨床中被批準(zhǔn)使用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有泰萬菌素、泰樂菌素和替米考星等均有良好效果[9，10]，但這些藥物均屬于時間依賴性藥物，需要多日持續(xù)給藥才能達到最佳使用效果，加之一般為混飼或飲水給藥，當(dāng)患豬食欲減退或廢絕時，將會嚴(yán)重影響藥效。由于國內(nèi)非洲豬瘟疫情已呈常態(tài)化，加之該病毒具有高度接觸性的感染特點，為減少接觸豬只次數(shù)，去尋求一種單次給藥即可提供全程療效的注射類藥物迫在眉睫。而泰拉霉素作為一種大環(huán)內(nèi)酯類動物專用型抗生素，因其吸收迅速，生物利用度高，半衰期長，藥效持久，具有高效殺菌和抑菌作用，因此將在后非洲豬瘟?xí)r代具有廣泛應(yīng)用空間。

3）各年齡豬均對副豬嗜血桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和豬巴氏桿菌高度易感，自然感染或人工感染時潛伏期較短，一旦感染很快發(fā)病[11]，因此，針對此類疾病防治時應(yīng)立足于“早”，而尋求速效藥物快速控制疫情則至關(guān)重要。本試驗中，泰立達針對副豬嗜血桿菌病、豬傳染性胸膜肺炎和豬肺疫進行治療時，用藥后18耀30 h即可明顯緩解癥狀，體溫恢復(fù)正常，痊愈時間均在給藥后78 h內(nèi)，全部治愈，效果顯著，可最大限度降低由此類疾病感染引發(fā)的死亡率，達到降本增效的目的，且與同類進口產(chǎn)品相比效果基本一致，但更具有性價比優(yōu)勢，因此是控制此類疾病的優(yōu)選藥物。

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