他汀類藥物降低hs-CRP療效的網(wǎng)狀Meta分析

摘要 目的：采用網(wǎng)狀Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)他汀類藥物降低超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索檢索EMbase、PubMed、the Cochrane Library自建庫(kù)至2021年5月31日且干預(yù)措施為不同他汀類藥物、結(jié)局指標(biāo)涉及hs-CRP水平變化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。再采用Stata 15.1軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果：共納入20項(xiàng)RCTs，涉及病人1 467例，涉及5種他汀類藥物。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：阿托伐他?。跾MD＝－0.89，95%CI（－1.56，－0.23）］、瑞舒伐他?。跾MD＝－1.85，95%CI（－2.67，－1.03）］、辛伐他汀［SMD＝－1.68，95%CI（－2.85，－0.52）］降低hs-CRP的療效強(qiáng)于安慰劑，瑞舒伐他?。跾MD＝－0.95，95%CI（－1.86，－0.05）］降低hs-CRP的療效強(qiáng)于阿托伐他汀，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。累積概率排序曲線下面積（SUCRA）概率排序結(jié)果顯示，不同他汀類藥物降低hs-CRP的療效強(qiáng)弱依次為：瑞舒伐他汀（83.1%）＞辛伐他?。?5.6%）＞匹伐他?。?4.5%）＞阿托伐他?。?2.7%）＞氟伐他汀（28.1%）＞安慰劑（6.0%）。結(jié)論：就降低炎性細(xì)胞因子hs-CRP而言，瑞舒伐他汀療效最強(qiáng)，辛伐他汀次之。由于納入研究的數(shù)量較少、樣本量較小，仍需高質(zhì)量的研究對(duì)本研究結(jié)果加以驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 他汀類藥物；超敏C反應(yīng)蛋白；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；網(wǎng)狀Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.15.034

他汀類藥物由于其顯著的降脂作用可有效減少動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)生和復(fù)發(fā)［1］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，除降脂作用外，他汀類藥物還具有改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗血栓、穩(wěn)定斑塊等多種效應(yīng)［2］。其抗炎效應(yīng)不僅是發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用的重要組成部分，同時(shí)還使其成為許多系統(tǒng)性炎癥疾病的免疫調(diào)節(jié)劑［3-4］。作為區(qū)分低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標(biāo)，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）已成為衡量炎癥的非特異性標(biāo)志物和心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與動(dòng)脈粥樣硬化疾病、心房顫動(dòng)、充血性心力衰竭等疾病的預(yù)后密切相關(guān)［5］。常見的他汀類藥物共7種，其分子結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)、代謝途徑、臨床療效存在差異［6］。因此，了解哪種他汀類藥物在降低hs-CRP方面更具優(yōu)勢(shì)，以最大程度地發(fā)揮其抗炎作用，對(duì)臨床醫(yī)生為病人制訂合理而個(gè)性化的用藥方案是必要的。

由于傳統(tǒng)的Meta分析僅能開展他汀類藥物降低hs-CRP的單一或兩種藥物之間的比較，而網(wǎng)狀Meta分析作為新興的統(tǒng)計(jì)方法可整合多種他汀類藥物間的相互比較進(jìn)行定量化的統(tǒng)計(jì)分析。故本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，對(duì)他汀類藥物的抗炎療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床決策提供合理依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不限語(yǔ)種。研究對(duì)象：研究中使用他汀類藥物的受試者及其對(duì)照措施為另1種他汀類藥物或安慰劑的受試者，對(duì)疾病不作限制。干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施至少為以下7種他汀類藥物中的1種即阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他??；對(duì)照組用藥則為不同于試驗(yàn)組的另1種他汀類藥物或安慰劑。結(jié)局指標(biāo)：炎性細(xì)胞因子hs-CRP對(duì)比于基線的水平變化值（Δhs-CRP）。療程：治療時(shí)間≥7 d。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT研究；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；結(jié)局指標(biāo)不包括hs-CRP的研究或經(jīng)提取、轉(zhuǎn)換無(wú)法獲得最終所需數(shù)據(jù)的研究；療程＜7 d的研究。

1.2 檢索策略

檢索EMbase、PubMed、the Cochrane Library自建庫(kù)至2021年5月31日且干預(yù)措施為不同他汀類藥物、結(jié)局指標(biāo)涉及hs-CRP水平變化的RCTs。英文檢索詞為：hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors，lovastatin，simvastatin，atorvastatin，pravastatin，rosuvastatin calcium，pitavastatin，fluvastatin，high sensitivity C-reactive protein，randomized controlled trial等。運(yùn)用運(yùn)算符“OR”或“AND”對(duì)以上檢索詞進(jìn)行組合。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名研究者在文獻(xiàn)管理軟件EndNote X9中對(duì)檢索收集的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選。首先排除重復(fù)文獻(xiàn)，其次根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)初步閱讀題目與摘要排除部分文獻(xiàn)，再次閱讀全文確定所需文獻(xiàn)，最后進(jìn)行資料提取及交叉核對(duì)。如有必要，聯(lián)系原作者獲取所需信息。如有分歧，與第3名研究者商議達(dá)成共識(shí)。提取資料包括：文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、研究對(duì)象、年齡、療程、例數(shù)、干預(yù)措施、Δhs-CRP。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判，該評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法（受試者、研究者和結(jié)局測(cè)量者）、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)［7］。對(duì)納入研究針對(duì)以上條目進(jìn)行低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)或不明確風(fēng)險(xiǎn)的判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。采用Stata 15.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，繪制網(wǎng)狀圖；當(dāng)閉合環(huán)路存在時(shí)，行不一致性檢驗(yàn)分析；以累積概率排序曲線下面積（SUCRA）值的高低評(píng)價(jià)他汀類藥物抗炎作用的優(yōu)劣性，SUCRA值越高，療效越強(qiáng)；用漏斗圖評(píng)價(jià)是否存在發(fā)表偏倚及小樣本效應(yīng)。由于Δhs-CRP屬于計(jì)量資料，選用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）為合并效應(yīng)量，用效應(yīng)值及95%置信區(qū)間（95%CI）表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選及結(jié)果

經(jīng)檢索共獲得文獻(xiàn)4 358篇，最終納入文獻(xiàn)20篇［8-27］，其中1篇為三臂試驗(yàn)，其余為雙臂試驗(yàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征

本研究共納入20項(xiàng)RCTs研究，涉及受試者1 467例，5種他汀類藥物，結(jié)局指標(biāo)以Δhs-CRP進(jìn)行提取。文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3 網(wǎng)狀證據(jù)圖

以hs-CRP作為結(jié)局指標(biāo)時(shí)，不同他汀類藥物之間網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖2。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果顯示：阿托伐他?。跾MD＝－0.89，95%CI（－1.56，－0.23）］、瑞舒伐他?。跾MD＝－1.85，95%CI（－2.67，－1.03）］、辛伐他?。跾MD＝－1.68，95%CI（－2.85，－0.52）］降低hs-CRP的療效強(qiáng)于安慰劑，瑞舒伐他?。跾MD＝－0.95，95%CI（－1.86，－0.05）］降低hs-CRP的療效強(qiáng)于阿托伐他汀，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見圖3。2.4.2 藥物療效排序

SUCRA概率排序結(jié)果顯示，不同他汀類藥物降低hs-CRP的療效強(qiáng)弱依次為瑞舒伐他汀（83.1%）＞辛伐他?。?5.6%）＞匹伐他汀（64.5%）＞阿托伐他?。?2.7%）＞氟伐他?。?8.1%）＞安慰劑（6.0%）。詳見圖4。

2.4.3 不一致性檢驗(yàn)

不一致性分析結(jié)果顯示，Loop（Pla-Ato-Sim）、Loop（Pla-Ros-Sim）、Loop（Ato-Ros-Sim）、Loop（Pla-Ato-Ros）的不一致性因子IF的95%CI均包含0，說(shuō)明各研究間一致性良好。

2.4.4 發(fā)表偏倚分析

漏斗圖提示納入研究左右對(duì)稱性差，且部分研究偏離較遠(yuǎn)，提示可能存在小樣本、低質(zhì)量研究，可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

3 討 論

一些大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物在心腦血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了一定的抗炎療效。PROVE IT TIMI-22研究證實(shí)，接受他汀類藥物治療且hs-CRP水平降低的急性冠脈綜合征病人，其臨床結(jié)果有所改善，此效應(yīng)與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平是否降低無(wú)關(guān)［28］。JUPITER試驗(yàn)中無(wú)高脂血癥但hs-CRP明顯升高的受試者服用瑞舒伐他汀后，主要心血管事件的發(fā)生率明顯降低［29］。此外，在MIRACL研究中，阿托伐他汀明顯降低了hs-CRP水平，提示他汀類藥物能夠在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而降低急性冠脈綜合征病人的早期腦卒中風(fēng)險(xiǎn)［30］。

Tabrizi等［31］發(fā)表的涉及13項(xiàng)RCT、19 644例參與者的Meta分析結(jié)果顯示，他汀類藥物可使炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6和IL-1水平顯著降低。本研究證實(shí)了他汀類藥物的抗炎療效，與此研究結(jié)果一致。研究顯示，他汀類藥物可能是通過(guò)抑制類異戊二烯介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，尤其是三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合蛋白（如Rho，Rac和Ras）通路，繼而調(diào)節(jié)不同細(xì)胞因子的表達(dá)、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的形成、活性氧（ROS）的產(chǎn)生以及細(xì)胞增殖和肥大來(lái)調(diào)控促炎癥信號(hào)通路［32］。

本研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀在降低hs-CRP方面療效最優(yōu)，辛伐他汀次之。目前，臨床上應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行心腦血管疾病的預(yù)防和治療時(shí)，仍以阿托伐他汀最為常見，鑒于炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的促進(jìn)作用，可以考慮優(yōu)先使用瑞舒伐他汀。系統(tǒng)性炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高［33］，而傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和炎癥均有助于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加，因此，臨床上可選用瑞舒伐他汀進(jìn)行慢性炎癥性疾病的輔助抗感染治療。研究證實(shí)，他汀類藥物的使用與術(shù)后慢性硬膜下血腫大小的改善相關(guān)［34］，考慮他汀類藥物的抗炎作用有助于血腫的吸收，可優(yōu)先選用瑞舒伐他汀作為慢性硬膜下血腫病人手術(shù)治療的補(bǔ)充。MS-STAT研究表明，大劑量辛伐他汀可顯著降低多發(fā)性硬化病人的全腦萎縮發(fā)生率，在殘疾量表評(píng)分方面也有所改善，被認(rèn)為在促進(jìn)髓鞘再生方面具有積極作用［35］。本研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀在抗炎方面的療效優(yōu)于辛伐他汀，這可能為多發(fā)性硬化病人的治療提供更有潛力的選擇，今后可開展相關(guān)研究加以證實(shí)。

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法對(duì)不同他汀類藥物的抗炎療效差異作出比較，為臨床上他汀類藥物抗炎治療的選擇提供了證據(jù)來(lái)源。但仍有不足之處：本課題納入研究的數(shù)量較少、樣本量較小，具有一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)；僅納入5種他汀類藥物，未能找到有關(guān)洛伐他汀及普伐他汀的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；各他汀類藥物的劑量未統(tǒng)一，故不能全面反映他汀類藥物的抗炎療效；未能對(duì)他汀類藥物的安全性和經(jīng)濟(jì)效益做出評(píng)價(jià)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀抗炎療效最優(yōu)，辛伐他汀次之，為他汀類藥物的抗炎效應(yīng)提供了有力證據(jù)，同時(shí)也為臨床應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行抗感染治療時(shí)的選擇提供了參考方案。鑒于本研究的局限性，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)保持謹(jǐn)慎態(tài)度，可開展更多大規(guī)模、多中心、隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)對(duì)本研究加以驗(yàn)證，為臨床用藥提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

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（收稿日期：2021-10-17）

（本文編輯鄒麗）

通訊作者 侯玉立，E-mail：houyuli2008@163.com

引用信息 范芳霞，賈玉娟，侯玉立.他汀類藥物降低hs-CRP療效的網(wǎng)狀Meta分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，202 21（15）：2874-2878.